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Made available in DSpace on 2014-06-12T23:01:42Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo919_1.pdf: 3494156 bytes, checksum: ace1f23b9006bdb0f01e667490e9fa6a (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O objetivo deste trabalho foi o de investigar a validade de cálculos ab initio ou obtidos pelo modelo Sparkle para compostos de coordenação considerados como espécies isoladas, embora possuam contra-íons e/ou outras moléculas em sua célula unitária. Para isto, estudamos o complexo hexaaquamagnésio, [Mg(H2O)6]+2, presente em 45 compostos diferentes. Com a finalidade de avaliar o quanto os contra-íons e/ou outras moléculas influenciam estes complexos, optamos por exprimir suas geometrias em coordenadas polares, colocando a origem no próprio íon magnésio. Mostramos através de testes estatísticos que os contra-íons e/ou outras moléculas que, no seu conjunto, produzem perturbações na geometria do complexo de forma pseudo-aleatória. Entretanto, os desvios médios absolutos das distâncias na geometria do complexo provocados pelos contra-íons e/ou outra moléculas (0.01Å), ficaram uma ordem de grandeza abaixo do erro médio normalmente observado para o modelo Sparkle/AM1 dos lantanídeos (0.2Å). Este resultado (0.01Å) dá validade ao cálculo de complexos metálicos como espécies isoladas sem a inclusão explícita de contra-íons e/ou outras moléculas, ou até mesmo da rede cristalina, tanto pelo modelo Sparkle, quanto por cálculos ab-initio. Este resultado mostra ainda que o modelo Sparkle pode ser melhorado para obter geometrias pelo menos uma ordem de grandeza mais exatas do que as conseguidas atualmente antes de a inclusão de contra-íons ou moléculas ter que ser feita de forma explícita. O resultado mostra ainda que cálculos ab initio de complexos isolados, por melhores que sejam, não poderão apresentar erros médios absolutos para as distâncias inferiores a 0.01Å, quando comparados a estruturas cristalográficas, sem a inclusão explícita de contra-íons e/ou moléculas, ou até mesmo do efeito do cristal como um todo. Ainda calculamos para o conjunto de estruturas cristalográficas dos complexos estudados, os desvios médios para as coordenadas latitudinal e longitudinal obtendo, respectivamente, os valores de 2.08º e 2.34º. Assim sendo, tendo em vista que há espaço para melhorar a exatidão do modelo Sparkle, apresentamos duas novas ferramentas para o processo de parametrização. A primeira é uma nova função resposta, que chamamos planetário, que avalia as variáveis radiais, latitudinais e longitudinais de um poliedro de coordenação, de forma ajustada e equilibrada a partir dos desvios padrões encontrados a partir dos parâmetros das distribuições que mostramos que podem ser seguidas pelos dados: para a variável radial, a distribuição gama; para a variável latitudinal, a distribuição beta; e para a variável longitudinal, a distribuição de von Mises. A segunda ferramenta é um novo critério para estabelecer o ponto inicial a ser utilizado na parametrização, baseado na observação direta do gráfico da energia de repulsão caroço-caroço em função das distâncias Metal- L, onde L é um átomo coordenante. Também utilizamos a nova função resposta para avaliar a exatidão da geometria predita por cálculos ab initio para o mesmo complexo e por vários modelos. Assim sendo, otimizamos a geometria do hexaaquamagnésio isolado utilizando os métodos HF, B3LYP e MP2(Full) combinados às bases STO-3G, 3-21G, 6-31G, 6-31G*, 6- 31+G e 6-31++G. A função resposta se mostrou de fato equilibrada para avaliar as geometrias do hexaaquamagnésio obtidas a partir destes modelos, sendo que a parcela radial mostrou ser a que mais variou e a mais difícil de ser predita. Destes modelos ab initio, o que apresentou o melhor resultado foi o MP2/3-21G. O novo critério de escolha do ponto inicial de parametrização, também mostrouse eficiente. De fato, o ponto de partida assim escolhido para os parâmetros do modelo Sparkle no RM1 para complexos do íon magnésio, sem qualquer otimização, já levou a erros médios absolutos para as ligações deste íon com átomos coordenantes oxigênio e nitrogênio (que estão presentes em mais de 80% dos complexos de magnésio do banco de dados CSD) menores que os apresentados pelo método PM3 e aproximadamente equivalentes aos apresentados pelo AM1 e PM6. Isto indica que, com a otimização subseqüente, pode-se esperar um significante aumento na exatidão do modelo Sparkle para o magnésio no âmbito do RM1. Este critério de escolha do ponto inicial de parametrização, revelou-se, assim, ser bastante eficaz

Submitted by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-04-20T21:41:56Z No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Alessandra Lyra Valença.pdf: 3196379 bytes, checksum: 511503dd0cf7590dc983524e6204807a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-20T21:41:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTAÇÃO Alessandra Lyra Valença.pdf: 3196379 bytes, checksum: 511503dd0cf7590dc983524e6204807a (MD5) Previous issue date: 2016-12-20 / CNPQ / A ferrita de cobalto com estrutura espinélio cúbica tem atraído atenção por parte de pesquisadores de diversas áreas devido a incríveis propriedades magnéticas, como sua grande estabilidade física e química, elevada coercividade, moderada magnetização de saturação e o fato de ser, das ferritas, considerada magneticamente dura. Modelos de cluster foram desenvolvidos, a fim de analisar as propriedade magnéticas da ferrita de cobalto. Para isso realizamos cálculos DFT usando dois funcionais de densidade (UB3LYP e UB3PW91). Inicialmente encontramos os estados sexteto de menor energia segundo o spin dos clusters CoFe2O4, CoFe2O12, CoFe4O20, CoFe2O4(Ref1) e quinteto para o cluster Co4FeO20. O estado de spin sexteto se mostrou mais estável nos modelos representativos da estrutura espinélio normal, em acordo com a literatura, já o modelo com estrutura espinélio inversa apresentou o estado de spin quinteto como estado de menor energia. Ao observar a distribuição da densidade de spin para todos os clusters calculados foi possível obter resultados em acordo com os dados experimentais, nos quais os spins dos átomos metálicos ocupantes dos sítios tetra- e octaédricos nos clusters distribuem-se antiparalelamente. Adicionalmente realizamos a separação, em cada eixo cartesiano nos clusters, da densidade de spin por orbital. Nossos resultados demonstram que a ferrita de cobalto não é isotrópica, estando em acordo com dados experimentais que demonstram considerável anisotropia magnetocristalina na estrutura. Os modelos moleculares propostos permitiram uma boa abordagem de propriedades da ferrita de cobalto, em particular relativamente ao seu magnetismo. / Cobalt ferrite with a cubic spinel structure has attracted attention from researchers in many areas due to the incredible magnetic properties, such as its great physical and chemical stability, high coercivity, moderate saturation magnetization and the fact that it is considered magnetically hard. Cluster models were developed in order to analyze the magnetic properties of cobalt ferrite. For this, we perform DFT calculations using two density functionalities (UB3LYP and UB3PW91). Initially, we find the lower energy sextet states according to the spin of the CoFe2O4, CoFe2O12, CoFe4O20, CoFe2O4 (Ref1) and quintet clusters for the Co4FeO20 (inverse) cluster. The spin-sextet state was shown to be more stable in the representative models of the spinelion-normal structure, according to the literature, whereas the spinel structure showed the spin-quintet state as the lowest energy state. By observing the spin density distribution for all the calculated clusters it was possible to obtain results according to the experimental data, in which the spins of the metal atoms occupying the tetra-and octahedral sites in the clusters are distributed antiparallelly In addition, we perform the separation, in each cartesian axis in the clusters, of spin density by orbital. Our results demonstrate that cobalt ferrite isn’t isotropic and is in agreement with experimental data demonstrating considerable magnetocrystalline anisotropy in the structure. The proposed molecular models allowed a good approach to the properties of cobalt ferrite, in particular with respect to its magnetism.

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:14:26Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo7055_1.pdf: 5518731 bytes, checksum: 50052aaee856ae708bc6a30d6547766d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Submetendo pedaços de silício dopado do tipo p, (111), (100), 350 ± 50 μm em espessura, resistividade entre 0,02 e 1 Ω.cm, a descargas elétricas de 23VAC e 100 A, obtivemos bolas luminosas com diâmetros entre 1 e 4 cm e tempo de vida variando entre 5 e 8 segundos, que apresentaram muitas características similares ao relâmpago globular (moverse sobre uma longa e errática trilha, algumas vezes com variações de velocidade, subdividir-se em bolas menores, superfície vibrante, faíscas, aparência de tufo de algodão, rolar ao longo do solo, saltar de objetos sólidos, girar, queimar objetos sob contato, cor branco-alaranjado, forma esférica sem contornos definidos). No modelo proposto, as bolas luminosas apresentam um núcleo de silício metálico envolto por uma atmosfera de átomos de silício, onde a fonte de energia das bolas provém da entalpia de oxidação destes átomos. As bolas luminosas deixam uma trilha de um pó branco, identificado como SiO2 por meio de espectroscopia de infravermelho. A energia emitida durante a formação deste pó foi estimada pelo uso da entalpia de formação (ΔH) do SiO2, na fase gás, através de cálculos ab initio utilizando a teoria coupled-cluster (CC) juntamente com o conjunto de funções de bases triplo-zeta, denotado por CCSD(T) ccpVTZ, resultando numa densidade de energia (DE) igual a 3,9 MJ m-3 para as bolas luminosas. Este valor é comparado com a energia do corpo negro emitido pelas bolas luminosas e com a DE estimada por diversos autores a partir de danos causados pelo fenômeno natural

Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) são substâncias que são usadas no combate ao vírus HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). Quando essas moléculas se ligam a RT elas promovem uma mudança conformacional nessa enzima tornando o sítio ativo catalítico inativo. Embora os NNRTI representem um importante componente da quimioterapia anti-HIV, sua utilidade clínica está ameaçada pela emergência de vírus que apresentam mutações que os tornam resistentes aos NNRTI. Por exemplo, com a mutação Y181C a RT se torna resistente ao inibidor 9 Cl-TIBO, pertencente a classe dos NNRTI. A perda de interações do tipo ??? stacking é apontada como uma das razões para o surgimento de resistência da enzima RT frente aos NNRTI. Embora estas interações exerçam um papel relevante na ação de um inibidor, não existem estudos que buscam analisá-las baseada na mecânica quântica. Em virtude desse fato, o objetivo desse trabalho é empregar as potencialidades do uso das técnicas que analisam a função de onda, como orbitais naturais de ligação (NBO), análise populacional natural (NPA) e a densidade eletrônica, através do método AIM (átomos em moléculas), para obter uma compreensão aprofundada das interações estabilizadoras ou desestabilizadoras entre um NNRTI e os aminoácidos do sítio alostérico em contato com o inibidor. Foi escolhida para esse estudo inibidores da classe TIBO, pois essa classe de moléculas têm sido objeto de estudo em nosso laboratório, onde já foi feita a sua análise conformacional e um estudo QSAR-3D. Além disso, essas substâncias encontram-se complexadas com a enzima HIV-1 RT selvagem e também com essa enzima mutante (Y181C). Uma terceira estrutura cristalina usada no estudo foi a do inibidor 9 Cl-TIBO. Com isso as propostas desse trabalho foram: i) elucidar quais os tipos de interações não covalentes que ocorrem entre o inibidor TIBO e os aminoácidos do seu sítio ativo; ii) quais as possíveis causas da perda de atividade com a mutação Y181C; iii) tentar apontar qual a razão da maior atividade do inibidor 8 Cl-TIBO frente ao 9 Cl-TIBO. Para cumprir esses objetivos foi realizada a análise geométrica, da função de onda, utilizando os métodos NBO, NPA e da densidade eletrônica empregando o método AIM, assim como, a análise da energia de interação de inibidores da família TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235. A análise geométrica dos monômeros TIBO revelou que os dois inibidores (8 e 9 Cl-TIBO) apresentam conformações diferentes. Pelos métodos NBO e AIM foi verificada a existência de interações do tipo C-H???S e C-H???Cl na 8 Cl-TIBO. Apenas a primeira interação foi observada no inibidor 9 Cl-TIBO, o que dá a esta molécula uma maior liberdade conformacional. Além disso, a sobreposição da estrutura dos dímeros TIBO/Y188 revelou que a distância entre o inibidor 8 Cl-TIBO e o aminoácido Y188 (M) é a mais curta. A análise NBO e AIM das interações intermoleculares dos dímeros TIBO/Y181 (C181) e TIBO/Y188 demonstraram que as interações dos inibidores com os aminoácidos são estabilizadas por interações hidrofóbicas do tipo van der Waals, além de ligações de hidrogênio fracas do tipo C-H???N e C-H???O. Os dímeros 8 Cl-TIBO/H235 apresentam apenas uma ligação de hidrogênio fraca do tipo C-H???O. A interação dos dímeros TIBO/K101 é estabilizada, de acordo com as análises NBO e AIM, por duas ligações de hidrogênio do tipo N-H???O e N-H???S. A primeira interação tem sido descrita em vários trabalhos, mas é a primeira vez que segunda é reportada. A análise NPA e a soma das energias eletrônicas de estabilização, ??E(2), ambas obtidas pelo método NBO, juntamente com o valor da densidade no BCP (ponto crítico de ligação), oriunda do método AIM, indicam que a mutação Y181C afeta a interação do inibidor não somente com o aminoácido na posição em que ela ocorre, mas também com os aminoácidos K101, Y188 e H235. O valor de ??E(2) para a interação do inibidor TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235 indicam que o inibidor 8 Cl-TIBO apresenta uma interação mais efetiva com esses aminoácidos do que a 9 Cl-TIBO. Esse resultado é bastante interessante é mostra que ??E(2) pode ser utilizado como um parâmetro qualitativo para analisar as diferenças de atividade biológica observadas para diferentes ligantes que atuam sobre um mesmo sítio ativo. / Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI) são substâncias que são usadas no combate ao vírus HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). Quando essas moléculas se ligam a RT elas promovem uma mudança conformacional nessa enzima tornando o sítio ativo catalítico inativo. Embora os NNRTI representem um importante componente da quimioterapia anti-HIV, sua utilidade clínica está ameaçada pela emergência de vírus que apresentam mutações que os tornam resistentes aos NNRTI. Por exemplo, com a mutação Y181C a RT se torna resistente ao inibidor 9 Cl-TIBO, pertencente a classe dos NNRTI. A perda de interações do tipo pi-stacking é apontada como uma das razões para o surgimento de resistência da enzima RT frente aos NNRTI. Embora estas interações exerçam um papel relevante na ação de um inibidor, não existem estudos que buscam analisá-las baseada na mecânica quântica. Em virtude desse fato, o objetivo desse trabalho é empregar as potencialidades do uso das técnicas que analisam a função de onda, como orbitais naturais de ligação (NBO), análise populacional natural (NPA) e a densidade eletrônica, através do método AIM (átomos em moléculas), para obter uma compreensão aprofundada das interações estabilizadoras ou desestabilizadoras entre um NNRTI e os aminoácidos do sítio alostérico em contato com o inibidor. Foi escolhida para esse estudo inibidores da classe TIBO, pois essa classe de moléculas têm sido objeto de estudo em nosso laboratório, onde já foi feita a sua análise conformacional e um estudo QSAR-3D. Além disso, essas substâncias encontram-se complexadas com a enzima HIV-1 RT selvagem e também com essa enzima mutante (Y181C). Uma terceira estrutura cristalina usada no estudo foi a do inibidor 9 Cl-TIBO. Com isso as propostas desse trabalho foram: i) elucidar quais os tipos de interações não covalentes que ocorrem entre o inibidor TIBO e os aminoácidos do seu sítio ativo; ii) quais as possíveis causas da perda de atividade com a mutação Y181C; iii) tentar apontar qual a razão da maior atividade do inibidor 8 Cl-TIBO frente ao 9 Cl-TIBO. Para cumprir esses objetivos foi realizada a análise geométrica, da função de onda, utilizando os métodos NBO, NPA e da densidade eletrônica empregando o método AIM, assim como, a análise da energia de interação de inibidores da família TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235. A análise geométrica dos monômeros TIBO revelou que os dois inibidores (8 e 9 Cl-TIBO) apresentam conformações diferentes. Pelos métodos NBO e AIM foi verificada a existência de interações do tipo C-H???S e C-H???Cl na 8 Cl-TIBO. Apenas a primeira interação foi observada no inibidor 9 Cl-TIBO, o que dá a esta molécula uma maior liberdade conformacional. Além disso, a sobreposição da estrutura dos dímeros TIBO/Y188 revelou que a distância entre o inibidor 8 Cl-TIBO e o aminoácido Y188 (M) é a mais curta. A análise NBO e AIM das interações intermoleculares dos dímeros TIBO/Y181 (C181) e TIBO/Y188 demonstraram que as interações dos inibidores com os aminoácidos são estabilizadas por interações hidrofóbicas do tipo van der Waals, além de ligações de hidrogênio fracas do tipo C-H???N e C-H???O. Os dímeros 8 Cl-TIBO/H235 apresentam apenas uma ligação de hidrogênio fraca do tipo C-H???O. A interação dos dímeros TIBO/K101 é estabilizada, de acordo com as análises NBO e AIM, por duas ligações de hidrogênio do tipo N-H???O e N-H???S. A primeira interação tem sido descrita em vários trabalhos, mas é a primeira vez que segunda é reportada. A análise NPA e a soma das energias eletrônicas de estabilização, ambas obtidas pelo método NBO, juntamente com o valor da densidade no BCP (ponto crítico de ligação), oriunda do método AIM, indicam que a mutação Y181C afeta a interação do inibidor não somente com o aminoácido na posição em que ela ocorre, mas também com os aminoácidos K101, Y188 e H235. O valor das energias eletrônicas de estabilização para a interação do inibidor TIBO com os aminoácidos Y181 (C181), K101, Y188 e H235 indicam que o inibidor 8 Cl-TIBO apresenta uma interação mais efetiva com esses aminoácidos do que a 9 Cl-TIBO. Esse resultado é bastante interessante é mostra que energias eletrônicas de estabilização pode ser utilizado como um parâmetro qualitativo para analisar as diferenças de atividade biológica observadas para diferentes ligantes que atuam sobre um mesmo sítio ativo

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En la química del Mo i W destaca la formació d’un gran nombre de poliàcids, coneguts amb el nom de polioxometalats. Els polioxometalats (POMs) són clústers de metalls (normalment Mo, W, V) i oxigen. L’objectiu inicial d’aquesta tesi fou l’estudi teòric del procés de formació del polianió més senzill [W6O19]2–. També es van voler identificar les espècies més estables presents en solució. L’èxit obtingut en la primera etapa va fer que ens plantegéssim nous reptes, d’aquesta manera vam voler estudiar la formació d’altres polianions com ara [Mo6O19]2– i els heteropolianions [XM12O40]q– (X=P, As, M=W, Mo). La comprensió dels mecanismes de formació d’aquestes estructures hauria estat impossible sense la informació obtinguda dels experiments mitjançant ESI-MS (Espectrometria de Masses amb Ionització per Electroesprai). En aquesta tesi també s’han estudiat altres propietats rellevants dels POMs com ara els seus isòmers i la predicció de senyals de RMN (Ressonància Magnètica Nuclear). / Inorganic metal oxygen clusters, or polyoxometalates (POMs) for short, form a vast class of inorganic compounds that is unequaled in terms of their molecular and electronic structural versatility, reactivity, and relevance. POMs are formed by transition metals in high oxidation states (e.g. WVI, MoVI) surrounded by oxo-ligands. In the present thesis we have studied the formation mechanisms of POMs, initially we have analized the case of the well known Lindqvist anion [M6O19]2– when M= W, Mo. Afterwards, we have considered the effect of the heteroatom in the formation mechanism analyzing the case of the Keggin anion, [XM12O40]n– when M=W, Mo and X=P, As. We have used electrospray-ionization mass spectrometry (ESI-MS) in order to obtain experimental information of molecular oxide clusters in solution. We have also studied the rotational isomerism in the Dawson anion [X2M18O62]n– and finally we present our improvements in the study 183W NMR chemical shifts.

La Química Algebraica es un modelo abstracto para la bioquímica. Una Química Algebraica se compone de una red de reacciones moleculares, prescindiendo de una dinámica que permita estudiar su evolución, pues el modelo se enfoca en como las moléculas pueden ser producidas o consumidas por las reacciones. Se ha probado que en una Química Algebraica, un tipo especial de subredes llamadas organizaciones, son las únicas subredes que pueden tener estabilidad dinámica. Este hecho permite simplificar la comprensión de la dinámica de los sistemas bioquímicos, dado que permite explicar la evolución del sistema como movimientos entre organizaciones en el espacio de fase. De aquí que el cómputo del conjunto de organizaciones de una Química Algebraica es una tarea central en la teoría. Al momento no han hay suficientemente buenos algoritmos para computar organizaciones, ni hay una comprensión de la estructura que subyace en la definición de organización (tal vez es esto es la razón de lo anterior). Esta tesis es un intento por formalizar el trabajo algorítmico en Químicas Algebraicas. Dicha formalización busca una fertilización cruzada entre modelos de Ciencias de la computación y Químicas Algebraicas. Es posible enmarcar las Químicas Algebraicas en algunos conocidos formalismos de la Ciencia de la computación como Sistemas de Adición de Vectores y Redes de Petri. Se investiga la equivalencia entre los formalismos mencionados y las Químicas Algebraicas. Luego algunos conocidos problemas de los Sistemas de Adición de Vectores y Redes de Petri tales como alcance (reachability), vida (liveness), etc., son estudiados desde la perspectiva de las Químicas Algebraicas, enfocando el análisis a la relación de dichos problemas con el problema de computar organizaciones. De las ideas que surgen del anterior análisis, se hace posible el desarrollo de varios resultados sobre el cómputo de organizaciones, así como sobre la estructura del conjunto total de organizaciones de una Química Algebraica. Un teorema para descomponer una organización, en subsistemas más simples, y sus implicaciones son derivados como los resultados más importantes de esta tesis. Los resultados de este trabajo hacen posible además el desarrollo de nuevos y más eficientes algoritmos para el cómputo de organizaciones y permite separar diferentes clases de Químicas Algebraicas en términos de la dificultad de computar su conjunto de organizaciones.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2015. / Submitted by Tania Milca Carvalho Malheiros (tania@bce.unb.br) on 2016-02-29T14:15:25Z No. of bitstreams: 1 2015_AlbertodeAndradeReisMota_Parcial.pdf: 3821023 bytes, checksum: 7cf8fd8a63f3e2b755cda9edea64aeb4 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2016-02-29T15:23:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_AlbertodeAndradeReisMota_Parcial.pdf: 3821023 bytes, checksum: 7cf8fd8a63f3e2b755cda9edea64aeb4 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-02-29T15:23:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_AlbertodeAndradeReisMota_Parcial.pdf: 3821023 bytes, checksum: 7cf8fd8a63f3e2b755cda9edea64aeb4 (MD5) / Neste trabalho foram desenvolvidos novos compostos derivados do núcleo 2,1,3-benzotiadiazolas para aplicação em ensaios biológicos. No design destas moléculas, buscou-se a obtenção de fluoróforos que apresentassem uma alta performance em imageamento celular. Para tal foi utilizada a Química Computacional, sendo previstas as propriedades eletrônicas das moléculas. Foram obtidos cinco novos derivados de BTD com estruturas inéditas. A primeira formada pela ligação de dois núcleos BTD, a BTDNHBTD, demostrou ser extremamente estável mesmo no estado excitado sendo estabilizado pelo processo de ICT. Esta foi utilizada como sonda no experimento de imageamento celular, mostrando uma alta permeabilidade a membrana celular e uma e uma seletividade ao citosol. A segunda molécula foi desenvolvida para mimetizar o design molecular de um ácido graxo, sendo assim uma sonda lipofílica fluorescente constituída pela BTD e o ácido oleico, a BTD-AO. Sua aplicação viabilizou estudos mecanísticos de internalização e dinâmica celular em diferentes temperaturas (4 °C e 37 °C). O terceiro composto foi outra sonda fluorescente lipofílica, porém derivada de um ácido graxo essencial, o 3-DHA. Os meios de captação deste composto pela célula são conhecidos mas ainda bastante debatidos. A nossa sonda chamada BTD-DHA trouxe assim, importantes informações sobre a captação e distribuição deste ácido graxo em células e em experimentos in vivo. O quarto composto foi a primeira sonda híbrida fluorescente derivada de uma BTD a ser sintetizada. Esta foi formada por uma combinação do núcleo cumarina ligado a uma BTD, chamada BTD-LIP. As propriedades fotofísicas deste composto nunca foram antes vistas, com deslocamentos de Stokes extremamente altos e uma forte emissão na faixa do vermelho em experimentos de bioimageamento. A última sonda sintetizada foi uma sonda específica de BTD-Ferroceno para imageamento das espécies reativas de oxigênio (ROS) em células viva. Este composto se baseou no forte efeito de quenching de fluorescência causada pelo ferroceno, que é decomposto na presença destas espécies em meio celular. A BTD-ROS como é chamada foi altamente sensível às ROS. Um tutorial para estudos fotofísicos de moléculas através da teoria de cálculos DFT é incluído no final desta tese. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Abstract New fluorescent small-molecule 2,1,3-benzothiadiazole (BTD) derivatives were designed for applications in biological assays. These molecules were design of to obtain new fluorophores compounds with high performance in cell imaging. Computational chemistry was used to provide the electronic properties of these new compounds. There were obtained five new BTD derivatives with new structures. The first was formed by the linking of two BTD nucleus, BTDNHBTD, which shows a high stability even in the excited state, with is stabilized by ICT. This compound was utilized in bioimaging experiments, shows high plasmatic membrane permeability and is selective to the cytosol. The second molecule developed was analogous of a fatty acid, resulting in a lipophilic fluorescent probe BTD derivative, created by fusion of a BTD core and a fatty-acid derivative, BTD-AO. The mechanistic studies of cellular internalization dynamics at 4° and 37 °C was carried out which this compound. The third compound was another lipophilic fluorescent compound, however a derivative of an essential fatty acid, -3 DHA. The uptake pathways of this fatty-acid by the cell is known, but polemic. The new synthesized probe, named BTD-DHA, brought important information about cellular and in vivo distribution of this fatty acid. The fourth compound was a first hybrid fluorescent molecule BTD derivative with biological application. It was formed by a combination of a coumarin core linked with a BTD, named BTD-LIP. The photophysical properties of this compound has not yet been determined, with extremely large Stokes shift, and a bright red fluorescent emission in bioimaging experiments. The last probe developed was a specific ferrocene-BTD for fluorescence imaging of reactive oxygen species (ROS) in live cells. The strategy of this new BTD derivative was based on the strong quenching effect of ferroceno, which is decomposed in the presence species present inside the cells. BTD-ROS, as it is called, like the others, is cell membrane permeable and highly sensitive to low concentration of ROS. A tutorial for molecules photophysical studies by DFT theoretical calculations is included at the end of the thesis.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2013. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2014-01-10T10:55:15Z No. of bitstreams: 1 2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-02-17T13:52:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-02-17T13:52:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_DanielAugustoBarradeOliveira.pdf: 2428120 bytes, checksum: c456b5418b233575e486a336a32f5cb7 (MD5) / As proteínas quinases são importantes por atuar em processos biológicos conhecidos, como a transdução de sinais. Esses processos estão intimamente relacionados com o desenvolvimento de neoplasias malignas. Desse modo, o conhecimento da atuação de drogas, relacionadas com essas proteínas, é relavante para o tratamento de alguns tipos de câncer. Neste trabalho, procurou-se estudar inibidores da proteína quinase de adesão focal (FAK), a fim de correlacionar propriedades teóricas, obtidas pela química computacional, com atividades biológicas calculadas a partir do IC50, para auxiliar no entendimento entre essas drogas e a FAK. Para realizar os cálculos foram usadas diversas aproximações de modelagem molecular, dentre as quais, mecânica molecular, métodos ab initio, e métodos híbridos. Para a aproximação de mecânica quântica foram usados os métodos Hartree-Fock, teoria do funcional de densidade, e semi-empíricos PM3, PM6 e MNDO, para descrever a interação entre o sítio catalítico da FAK e os inibidores. O programa O programa auto-docking Vina foi usado para o ancoramento rígido. As atividades de inibidores da classe 7-h-pirrolo-pirimidina foram comparadas com dados provenientes da mecânica quântica, cujo resultado mostrou a importância dos orbitais de fronteira próximos ao aminoácido Cys502. Quanto mais estendidos esses orbitais, maior poderá ser atividade de inibição da FAK. São ainda observadas interações moleculares com os aminoácidos Arg424 e Lys454. Os inibidores dasatinib, sulfonamida e tiazole também foram estudados com métodos de química quântica. Esses inibidores mostram tendências químicas semelhantes com aqueles da classe pirrolo pirimidina, no que se refere às interações com os aminoácidos da tríade catalítica, enfatizando a necessidade dessas interações na construção de novos inibidores. Além disso, a partir da análise de componentes principais, foi mostrada uma correlação entre atividades e propriedades eletrônicas. A soma de todos esses estudos leva a novas fronteiras para o entendimento da interação de fármacos inibidores da proteína quinase e, consequentemente, a compreensão da inibição da metástase, que são uma das maiores causas de morte no mundo moderno. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The kinases proteins play important role acting in known biological process, as the signal transduction. These processes are strongly related to the development of malignant neoplasms. Therefore, the knowledge of the drug action related to the kinase protein is relevant for the cancer treatment. In this work, it was studied inhibitors of focal adhesion kinase (FAK) protein in order to correlate theoretical properties with biological activity via IC50, to understand the interaction between these drugs with FAK. In order to perform the calculations it was employed several approaches of molecular modeling, as molecular mechanics, ab initio and hybrid methods. For the quantum mechanical approach we have used Hartree-Fock, density functional theory and semi-empirical PM3, PM6, MNDO methods to describe the interaction between the catalytic site of FAK binding and the selected inhibitors. Auto Docking Vina program was employed to perform the rigid docking. The inhibitor activities of 7-h-pirrole-pirimidines were compared to the results of quantum mechanical approaches, and these results shows the important relation to the frontier orbitals close to the Cys502 aminoacid. The largest contribution of these orbitals is closely related to the FAK inhibition. The molecular interaction with Arg454 and Lys454 aminoacids were also showed. Dasatinib, sulfonamide and thiazole inhibitors also presents these main interactions, emphasizing the relevance of catalytic site interaction of FAK with new inhibitors. Furthermore, from the principal component analysis, it was shown a correlation between activity and electronic properties. The present study leads to new frontiers for the understanding the interaction between focal adhesion kinase and the inhibitors, which is related to the metastase, one o the main reason of death in the world.