La radiothérapie interne vectorisée (RIV) repose sur l’administration d’un radiopharmaceutique, qui va se distribuer dans le corps du patient et se fixer plus spécifiquement dans les régions tumorales afin de les détruire. Récemment, le développement de nouveaux radiopharmaceutiques, notamment des émetteurs alpha, rend la discipline particulièrement prometteuse. En effet, leurs propriétés leur confèrent, par rapport aux émetteurs β-, une plus grande cytotoxicité pour les cellules tumorales tout en limitant l’irradiation non désirée aux tissus sains.L’objectif dans le domaine est plus particulièrement de déterminer, pour chaque patient, l’activité à injecter permettant d’obtenir un maximum de dose à la tumeur tout en ne dépassant pas les limites de dose aux organes à risques. Pour les radiopharmaceutiques émetteurs alpha, l’évaluation dosimétrique est un véritable challenge au vu du faible parcours de ces particules.Pour répondre à ce challenge, les études proposées se sont portées sur le ²²³Ra (Xofigo®) qui est le premier radiopharmaceutique émetteur alpha à avoir obtenu en novembre 2013 l’autorisation de mise sur le marché, valide dans toute l’Union Européenne, pour le traitement de patients atteints de métastases osseuses du cancer de la prostate. Ces études se sont articulées sous la forme de trois défis.Le premier défi est d’être en mesure de réaliser des images afin de connaître la répartition de l’activité dans le corps du patient. En effet, le faible parcours des particules alphas ne permettent pas à ceux-ci d’être détectés. Toutefois, le ²²³Ra et ses descendants émettent plusieurs raies gamma. Un protocole optimisé pour l’obtention d’images du ²²³Ra à l’aide d’une gamma-caméra a été mis en place en collaboration avec l’Hôpital Européen Georges Pompidou. De nombreuses expériences ont été réalisées à l’aide de fantômes physiques. Ce protocole d’imagerie a été accepté dans le cadre d’un nouvel essai clinique multicentrique (HEGP, Cochin, IGR, Caen, Bordeaux) de phase I/II dédié au traitement par le ²²³Ra des métastases osseuses du cancer rénal.La distribution spatiale du radiopharmaceutique ainsi connue, il s’agit de prendre en compte son évolution temporelle. Ainsi, pour calculer l’activité cumulée à partir d’images dynamiques, un algorithme a été intégré au logiciel de dosimétrie interne OEDIPE (Outil d’Evaluation de la Dose Interne PErsonnalisée), développé depuis une quinzaine d’années à l’IRSN. Ce dernier permet, à l’aide de calculs Monte Carlo directs, d’effectuer une dosimétrie précise et personnalisée en prenant en compte les données anatomiques et fonctionnelles du patient.Le deuxième défi concerne la détermination de l’énergie absorbée dans les parties radiosensibles de l’os. A l’heure actuelle, les paramètres dosimétriques utilisés ne considèrent pas l’énergie de l’alpha, le site squelettique ou la proportion de moelle rouge. Ainsi, les calculs de dose ont été optimisés en utilisant les modèles de l’os les plus réalistes à l’heure actuelle.Enfin, le troisième défi est de connaître la distribution du ²²³Ra à l’échelle sub-cellulaire pour relier au mieux la dose aux effets biologiques. Ces paramètres étant difficilement caractérisables chez un patient, des études ont été réalisées sur la souris. Des modèles animaux sains et présentant des métastases osseuses dérivant d’un cancer du rein ou de la prostate ont été développés en collaboration avec le CIPA à Orléans. La différence de fixation et de répartition du ²²³Ra entre les tissus sains et les métastases pour les différents modèles a été étudiée, à l’échelle microscopique, à l’aide d’images autoradiographiques réalisées en collaboration avec le CRCNA de Nantes.Finalement ce travail de recherche a permis d’appréhender les divers aspects de la dosimétrie interne appliqués au ²²³Ra. Il offre également des outils pour aller plus loin dans la personnalisation de la dosimétrie des nouveaux radiopharmaceutiques émetteurs alpha, actuellement en plein essor. / Targeted therapy is based on the administration of a radiopharmaceutical, which will bind specifically in tumor regions in order to destroy them. Nowadays, this field is more and more promising thanks to the development of new radiopharmaceuticals, especially alpha emitters. Indeed, their characteristics confer a greater cytotoxicity to tumor cells while minimizing the unwanted radiation to healthy tissues in comparison with β- emitters.The goal here is to determine the administered activity, for each patient, which will ensure a maximum dose deposition in the tumor and a minimum dose deposition to the organs at risk. For alpha emitting radiopharmaceuticals, the dosimetric evaluation is a main challenge because of the particles short range.To meet this challenge, the proposed studies will focus on ²²³Ra (Xofigo®), which is the first alpha emitter that has received marketing authorization from European Commission in November 2013 for the treatment of patients with castration-resistant prostate cancer metastasized to bones. These studies were organized in three different challenges.The first challenge is to perform ²²³Ra imaging in order to determine the activity distribution in patient body. Indeed, the short path of alpha particles prevents their detection. Nevertheless, ²²³Ra and its daughters have several gamma emissions. An optimized ²²³Ra imaging protocol for gamma-camera was implemented in collaboration with the European Hospital George Pompidou. Many experiments were performed on physical phantoms. This protocol was then accepted in a new multicenter phase I/II clinical trial for the treatment of renal cell carcinoma with bone metastases.After the determination of the spatial distribution of the radiopharmaceutical, the temporal evolution must be taken into account. In order to calculate the cumulated activity from dynamic imaging, a biokinetic module has been implemented to the OEDIPE software (French acronym for “tool for personalized internal dose assessment”). This software developed by IRSN for the last fifteen years can perform precise and personalized Monte Carlo dosimetry from patient-specific anatomic and functional data.The second challenge involves the determination of the absorbed energy in the radiosensitive parts of the bone. Nowadays, the dosimetric parameters do not take the alpha particle energy, the bone site or the bone marrow proportion into account. Thus, dose calculations were optimized using the most recent and realistic bone models.Lastly, the third challenge is to characterize the distribution of ²²³Ra at the microscopic level in order to better assess the relationship between dose and biological effects. As theses parameters cannot be properly characterized on human, studies were performed on mice. Healthy mice and metastasis models, from a renal or prostate cancer, were developed in collaboration with the CIPA in Orléans. Differences of uptake between healthy tissues and metastases were studied in each model, at the microscopic scale using autoradiography methods performed in collaboration with the CRCNA at Nantes.Finally, this research work has helped to gain more insight into the various aspects of the ²²³Ra dosimetry. This work also offers tools to go further in dosimetry personalization for new alpha emitting radiopharmaceuticals, currently on the rise.

La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) représente aujourd’hui un obstacle majeur pour le développement de nouveaux traitements des pathologies cérébrales puisqu’elle empêche le passage de la majorité des agents thérapeutiques vers le cerveau. Afin de contourner cet obstacle, une technique proposée dans les années 2000 a montré son potentiel pour perméabiliser la BHE de façon non-invasive, locale et transitoire grâce à l’utilisation conjointe de microbulles circulantes et d’ultrasons focalisés, permettant une augmentation significative de la quantité de molécules délivrée aux tissus cérébraux. Ce protocole peut néanmoins présenter des risques (œdèmes, micro-hémorragies) qu’il est possible de maîtriser grâce à un bon contrôle du faisceau acoustique. A ce titre, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) représente un outil de choix permettant à la fois de planifier la procédure, puis de la suivre et enfin d’étudier ses effets grâce à l’utilisation d’agents de contraste et de séquences d’imagerie quantitative (relaxométrie T1 / T2). Durant cette thèse, nous avons développé de nouveaux outils permettant l’étude de la perméabilisation de la BHE chez le rongeur. Dans un premier temps, nous avons développé et validé un système motorisé compatible IRM, permettant de déplacer le transducteur ultrasonore à l’intérieur d’un scanner préclinique à 7T, avec un rétro-contrôle en temps réel du faisceau ultrasonore sur la base des images IRM de la force de radiation acoustique (MR-ARFI). Nous avons montré que ce dispositif permettait de réaliser l’ensemble du protocole de perméabilisation de BHE guidé par IRM en choisissant la structure anatomique à traiter de façon reproductible. Nous avons également montré qu’il pouvait être utilisé pour délivrer des molécules sur des régions étendues du cerveau selon des trajectoires arbitrairement programmées. Dans une seconde partie de cette thèse, nous avons réalisé plusieurs études en vue d’étudier l’innocuité de la technique. Nous avons mis en évidence l’influence de certains paramètres acoustiques sur l’efficacité du protocole (pression acoustique, temps de cycle), puis nous avons réalisé une étude histologique des dommages engendrés par une perméabilisation chez des animaux sains pour plusieurs pressions acoustiques, entre 0 et 14 jours post-ultrasons. Enfin, dans une troisième partie, nous avons étudié la diffusion de différents agents de contraste paramagnétiques dans les tissus cérébraux suivant une perméabilisation focale de la BHE. Nous avons montré que cette technique permettait d’obtenir des mesures précises de la tortuosité des tissus cérébraux de façon non-invasive et que cette tortuosité n’était pas modifiée par les ultrasons, contrairement à ce qui est observé suite à une injection intracérébrale. / By preventing most of the molecules from penetrating the brain in sufficient quantitiy, the Blood Brain Barrier represents a major obstacle for the development of new therapeutic drugs for brain diseases. A new technique introduced in the early 2000’s combining focused ultrasound and circulating microbubbles has however shown promising results, allowing to induce a local and transient permeabilization of the BBB in a non-invasive manner, thus significantly improving the amount of drugs delivered to the Central Nervous System (CNS). However, this protocol may present some risks (oedema, small hemorrages) which can be avoided by a good control of the acoustic beam properties. To do so, Magnetic Resonance Imaging (MRI) represents a very useful tool since it allows planning, monitoring and following the permeabilization effects by using MRI contrast agents and quantitative imaging sequences (T1/T2 relaxometry). During this PhD, we worked on developing new tools for the study of ultrasound induced BBB permeabilization in rodents. The first part of this work consisted in developing a MR compatible motorized device, allowing the displacment of the ultrasound transducer within a 7T preclinic MRI scanner, with a realtime feedback on the acoustic beam position thanks to MR Acoustic Radiation Force Imaging (MR-ARFI). We have shown that this system allowed performing a full BBB permeabilization protocol under MR-guidance, with an accurate and reproducible choice of the targeted anatomical structure. This system was also used to deliver drugs along arbitrary trajectories over extended regions of the brain. Another part of the work was dedicated to study and improve the safety of the procedure. The influence of different acoustic parameters (acoustic pressure, duty cycle) on the permeabilization efficacy was studied, as well as histologic investigations of short and mid-term effects of BBB permeabilization for different acoustic pressures on healthy rats. Finally, we investigated the diffusion process of contrast agents within the brain tissues following BBB permeabilization. We have shown that this technique allowed accurate measurements of brain tissues tortuosity in a non-invasive way, and found that the tortuosity was not modified by the ultrasound application.

Techniques for fast, 3D, quantitative microscopy are of great interest in many fields. In this context, in-line digital holography has significant potential due to its relatively simple setup (lensless imaging), its three-dimensional character and its temporal resolution. The goal of this thesis is to improve existing hologram reconstruction techniques by employing an "inverse problems" approach. For applications of objects with parametric shapes, a greedy algorithm has been previously proposed which solves the (inherently ill-posed) inversion problem of reconstruction by maximizing the likelihood between a model of holographic patterns and the measured data. The first contribution of this thesis is to reduce the computational costs of this algorithm using a multi-resolution approach (FAST algorithm). For the second contribution, a "matching pursuit" type of pattern recognition approach is proposed for hologram reconstruction of volumes containing parametric objects, or non-parametric objects of a few shape classes. This method finds the closest set of diffraction patterns to the measured data using a diffraction pattern dictionary. The size of the dictionary is reduced by employing a truncated singular value decomposition to obtain a low cost algorithm. The third contribution of this thesis was carried out in collaboration with the laboratory of fluid mechanics and acoustics of Lyon (LMFA). The greedy algorithm is used in a real application: the reconstruction and tracking of free-falling, evaporating, ether droplets. In all the proposed methods, special attention has been paid to improvement of the accuracy of reconstruction as well as to reducing the computational costs and the number of parameters to be tuned by the user (so that the proposed algorithms are used with little or no supervision). A Matlab® toolbox (accessible on-line) has been developed as part of this thesis

L’imagerie préclinique se pratique majoritairement sur des modèles animaux murins principalement des souris (61%), elle représente une étape indispensable en recherche préclinique car elle suit les deux premières recommandations de la règle des 3R (réduction, raffinement et remplacement). Pour donner une signification biologique aux mesures extraites des images acquises in vivo chez la souris, il est nécessaire d’évaluer les performances des instruments utilisés mais également des procédures expérimentales en jeu. La qualification des appareils nécessite l’usage de fantômes spécifiques, et l’évaluation des méthodes impose de tester les procédures sur des individus non pathologiques, avant le passage aux expérimentations proprement dites. L’objectif de ce travail a été de développer des outils et des méthodes permettant de qualifier les instruments d’imagerie et certaines procédures in vivo. La nécessité de quantification, à partir d’images réalisées chez le petit animal, nous amène à considérer les instruments d’imagerie préclinique comme des outils métrologiques ; ce qui amène à intégrer le principe d’incertitude de mesure dans l’expression des résultats. / Preclinical imaging is mostly performed on mouse animal models (61%). It is a necessary step in preclinical research, in compliance the first two recommendations of the 3Rs rules (reduction, refinement and replacement). In order to give a biological significance to measurements extracted from in vivo-acquired mouse images, it is necessary to evaluate instruments performances but also experimental procedures involved. The qualification of apparatuses requires the use of specific phantoms while the evaluation of methods requires procedures tests on non-pathological animals before experimentations. The scope of this work was to develop tools and methods to qualify imaging instruments and in vivo procedures. The need for quantification in small animal imaging, leads us to consider preclinical imaging instruments as metrological tools; which means integrating measurement uncertainty into.

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) au 2-[18]-Fluoro-2-désoxy-D-glucose (FDG) est une méthode d’imagerie fonctionnelle particulièrement utilisée en oncologie afin de quantifier le métabolisme glucidique des lésions tumorales. En routine clinique, l’analyse quantitative de ces images est réalisée à l’aide de la valeur de fixation normalisée, notée SUV. Des approches de quantification plus élaborées existent dans la littérature, mais elles requièrent généralement de multiples prélèvements sanguins et/ou l’acquisition d’un examen TEP d’au moins 50 minutes. De ce fait, elles sont difficilement applicables en routine clinique. Notre travail a porté sur le développement d’une approche non-invasive, nommée ParaPET, basée sur les travaux initiaux de [Barbolosi et al.2016], permettant la détermination d’une cartographie de biomarqueurs dynamiques et requérant une unique acquisition TEP de durée limitée. Notre approche intègre plusieurs améliorations, parmi lesquelles l’élaboration d’un nouveau modèle d’estimation de la concentration moyenne de FDG et de l’erreur de mesure associée, basé sur un protocole de reconstructions TEP multiples utilisant un rééchantillonnage temporel des données, la détermination de la concentration d’activité sanguine de FDG à l’aide des images TEP de l’aorte, et la caractérisation des lésions tumorales à l’échelle du voxel. Notre approche a été évaluée sur une base de données de 31 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que nous avons construite au préalable. Notre analyse a porté sur la détermination du biomarqueur Ki , représentant le débit net entrant de FDG. Nos résultats ne montrent pas de différence significative dans l’estimation de Ki entre notre approche et la méthode de référence, l’analyse graphique de Patlak [Patlak et al. 1983]. Nous avons également montré l’existence d’une forte corrélation (R2 ¸ 0,87) entre les images de Ki et de SUV. Cependant, ces images ne sont pas identiques, et peuvent apporter des informations supplémentaires, par exemple pour les régions nécrotiques. Enfin, nous avons étudié la variation relative de Ki (¢(K¤ i )) et de SUVmax (¢(SUVmax )) entre les examens pré- et per-thérapeutiques. Nous avons constaté une corrélation médiocre entre ¢(K¤ i ) et ¢(SUVmax ) (R2 = 0,60) sur l’ensemble de la plage de variation, mais une corrélation plus importante à partir des valeurs de ¢(SUVmax ) ¸ 40 %. Il conviendrait d’approfondir la signification et l’intérêt médical associé aux faibles variations de SUV et de Ki . Au final, l’approche ParaPET permet une détermination simplifiée des paramètres cinétiques de la fixation du FDG, qui enrichiront les caractéristiques tumorales pouvant présenter un intérêt pour la radiomique. / Positron Emission Tomography (PET) with 2-[18]-Fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) is a functional imaging technique especially used in oncology to quantify glucose metabolism of tumour lesions. In clinical routine, quantitative analysis of these images is carried out using the standardized uptake value (SUV). More sophisticated quantification approaches have been proposed in the literature, but they requiremultiple blood samples and/or at least a 50 minutes PET acquisition. As a result, they are difficult to implement in clinical routine. Our work focused on the development of a non-invasive approach, named ParaPET, based on the initial work of [Barbolosi et al. 2016], allowing the determination of 3D maps of dynamic biomarkers and only requiring a PET scan of a limited duration. Our approach includes several improvements, including the development of a new model for the estimation of the FDG activity concentration and the associated measurement error, based on amultiple PET reconstruction protocol using temporal data resampling, the determination of the blood FDG activity concentration using PET aorta images, and the characterisation of tumour lesions at a voxel level. Our approach was evaluated on a database of 31 patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated by chemo-radiation therapy, that we previously constructed. Our analysis focused on thedetermination of the biomarker Ki , the net influx of FDG in the lesion. Our results show no significant difference in the Ki estimate between our approach and the reference method, the Patlak graphical analysis [Patlak et al. 1983]. We also have shown the existence of a strong correlation between Ki and SUV images (R2 ¸ 0,87).However, these images are not identical, and may provide additional information, for example for necrotic regions. Finally, we studied the relative variation of Ki (¢(K¤ i )) and SUVmax (¢(SUVmax )) between pre- et per-therapeutic PET scans. We have found a poor correlation between ¢(K¤i ) et ¢(SUVmax ) (R2 = 0,60) over the entire range of variation, but a higher correlation from ¢(SUVmax ) values ¸ 40 %. The meaning and the medical interest associated with small variations of SUV and Ki should be further investigated. To conclude, our ParaPET approach allows a simplified determination of kinetic parameters of FDG uptake, which will enhance the tumour characteristics that may be of interest for radiomics.

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De plus en plus utilisée en routine clinique, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est très fréquemment associée à d'autres modalités d'imagerie médicale dans le cadre d'études multicentriques. Elle est également utilisée à des fins de quantification et sa technologie se complexifie, notamment avec l'utilisation croissante d'antennes en réseau phasé. Ces raisons contribuent à amplifier le besoin d'assurance qualité car il importe de surveiller les performances des appareils cliniques afin de se prémunir d'erreurs de diagnostic que leurs dérives peuvent entrainer. Des travaux, très tôt engagés sur le contrôle qualité (CQ) en IRM, ont posé les bases pour la conception d'objets-test et des mesures physiques nécessaires au suivi. Ces travaux ont aussi permis de dégager deux approches pour les procédures de CQ en IRM, à savoir des approches mono-objet et multi-objet. Les travaux menés poursuivent le premier objectif de développer une méthodologie de suivi périodique des appareils d'IRM qui soit pratique, peu chronophage, statistiquement robuste et compatible avec différents appareils. L'approche mono-objet issue des travaux de l'American College of Radiology a été choisie pour élaborer la procédure. Les travaux ont porté sur les principaux aspects du processus de réalisation des tests. La procédure hebdomadaire résultante, d'une durée de réalisation inférieure à 10 min, a été testée avec succès sur 6 sites disposant d'appareils de différentes gammes. Le deuxième objectif porte sur le contrôle spécifique des antennes en réseau phasé. Ceux-ci sont essentiellement caractérisés par deux paramètres qui ont été identifiés comme déterminants pour la reconstruction et la qualité des images. Il s'agit des profils de sensibilité des antennes et des corrélations en termes de bruit d'acquisition. Deux métriques ont été élaborées pour surveiller ces deux paramètres. Une technique alternative a également été développée pour calculer les covariances de bruit. Enfin, cette thèse propose quelques pistes pour mettre les outils de CQ au service d'applications cliniques ciblées. Les travaux engagés en ce sens ouvrent des perspectives intéressantes pour l'utilisation de techniques de CQ dans le cadre d'applications cliniques ciblées / Magnetic Resonance Imaging (MRI) is increasingly being used in clinical routine and is frequently associated with different imaging modalities in multisite studies. Besides, MRI is becoming more complex with a growing use of phased-array coils. Hence there is a rising eagerness for quality assurance and quality control (QC). Indeed, monitoring MR systems is required in order to prevent from diagnostic errors which may be induced by drifts in the instrumentation. The ever first studies about MRI QC issue established the basis for designing test-objects and metrics which are required for monitoring the scanners. These works also resulted in two approaches for performing the testings : the first one is multi-object oriented and the second one is single-object oriented. The research conducted for this thesis are motivated by two objectives : the first one holds about designing a methodology for performing periodic monitoring of MR scanners. The procedure is required to be practical, shortly-timed, statistically robust, and system-independent. It was designed following the single-object approach promoted by the American College of Radiology. In order to fit the procedure with its specifications, all of its aspects were assessed. The resulting 10-minute weekly QC procedure was successfully tested on several MR facilities. The second goal of these works is about specifically assessing the performance of phased-array coils. Using these coils, two parameters were considered as being essential for image quality considerations, namely the sensitivity profiles and the noise covariance matrix. For monitoring these parameters, two metrics were designed in a way that they could be integrated within the weekly QC procedure. Besides, an alternative method was proposed for computing noise covariance matrices. As a matter of prospects, these doctoral works sought clinical applications which may take advantage of the techniques and methodology elaborated for QC purposes. There are interesting insights about using QC techniques in support of targeted clinical MR applications

L’introduction en clinique de la bimodalité combinant la tomographie d’émission de positons (TEP) et la tomodensitométrie (TDM) a été un succès dans les années 2000. La multimodalité dans le contexte de l’imagerie médicale a souvent pour but de combiner une information physiologique à une information anatomique. Deux approches existent : la première étant d’acquérir séparément les modalités et de les combiner ultérieurement par fusion d’images sur ordinateur, la seconde s’affranchit des problèmes possibles du recalage en opérant une acquisition dans le même statif des deux modalités. Cependant, il existe des limites à l’imagerie TEP/TDM. L’idée de combiner l’imagerie par résonance (IRM) magnétique à la TEP offre des avantages par rapport à la TDM. Notamment, l’IRM offre un excellent contraste des tissus et offre l’accès à de l’information multidimensionnelle, fonctionnelle et morphologique grâce à la modularité offerte par l’acquisition IRM. Cette information pourrait permettre de mieux comprendre les processus physiopathologiques des maladies. De plus, l’IRM n’est pas ionisante, au contraire de l’imagerie TDM. L’introduction au début des années 2010 des premiers appareils d’acquisition simultanée TEP/IRM offre de nombreuses possibilités, mais il reste des défis à résoudre avant d’assister à la même diffusion en clinique que l’imagerie TEP/TDM de ces appareils. Notamment, l’atténuation photonique, qui doit être corrigée afin de permettre le caractère quantitatif de l’imagerie, est un problème. Dans ce travail, nous abordons cette question en proposant des solutions pour les différentes régions du corps. Une attention particulière est portée à la région pelvienne. L’état de l’art des méthodes disponibles expose un faible nombre de solutions pour cette région, pourtant riche en tissus osseux atténuants et zone d’occurrence du second cancer le plus commun chez l’homme : le cancer de la prostate. Nous évaluons l’impact de la solution proposée sur la correction des photons diffusés, toujours dans un objectif d’obtenir une imagerie quantitative. Les différentes méthodologies de correction et d’évaluation font intervenir des simulations numériques Monte Carlo. / The clinical introduction of the bimodality combining the positron emission tomography (PET) and the computed tomography (CT) has been a major success in the 2000s. Multimodality, in the context of medical imaging, often has the aim of associating a physiological information and an anatomical information. Two approaches exist : either the two modalities are acquired separately and then fused through computerized image fusion, or we discard the issues related to image registration by acquiring in the same system the two modalities. However, there remain limits to PET/CT imaging. The idea to combinemagnetic resonance imaging (MRI) to PET offers solutions and advantages compared to the use of TDM.MRI offers an excellent tissue contrast and offers an access to multidimensional functional and morphological information thanks to the modularity offered by MRI. This information could improve the understanding of the physiopathological processes involved in diseases. Moreover, MRI is non-ionizing modality, on the contrary to CT. The introduction in the early 2010s of the first simultaneous PET/MRI systems offers a lot of possibilities, but there remains challenged to solve before observing the same spread as the PET/CT in imaging facilities. In particular, the photon attenuation, which must be corrected to provide a quantitative imaging, remains an issue. In this work, we address this issue by proposing solutions for the different regions of the body. A special attention is drawn to the pelvic region. Indeed, the state of the art of available methods exposes a small number of solutions for this area ; even so it is rich in attenuation osseous tissues et area of occurrence of the second most common cancer in men : prostate cancer. We assess the impact of the proposed solution on the scattered photons correction, still in the aim of obtaining a quantitative imaging modality. The different methodologiesof correction and evaluation use Monte Carlo numerical simulations.

Biological research and Clinical Diagnostics heavily rely on Optical Microscopy for analyzing properties of cells. The experimental protocol for con-ducting a microscopy based diagnostic test consists of several manual steps, like sample extraction, slide preparation and inspection. Recent advances in optical microscopy have predominantly focused on resolution enhancement. Whereas, the aspect of automating the manual steps and enhancing imaging throughput were relatively less explored. Cost-e ective automation of clinical microscopy would potentially enable the creation of diagnostic devices with a wide range of medical and biological applications. Further, automation plays an important role in enabling diagnostic testing in resource-limited settings. This thesis presents a novel optofluidics based approach for automation of clinical diagnostic microscopy. A system-level integrated optofluidic architecture, which enables the automation of overall diagnostic work- ow has been proposed. Based on the proposed architecture, three different prototypes, which can enable point-of-care (POC) imaging cytometry have been developed. The characterization of these prototypes has been performed. Following which, the applicability of the platform for usage in diagnostic testing has been validated. The prototypes were used to demonstrate applications like Cell Viability Assay, Red Blood Cell Counting, Diagnosis of Malaria and Spherocytosis. An important performance metric of the device is the throughput (number of cells imaged per second). A novel microfluidic channel design, capable of enabling imaging throughputs of about 2000 cells per second has been incorporated into the instrument. Further, material properties of the sample handling component (microfluidic device) determine several functional aspects of the instrument. Ultrafast-laser inscription (ULI) based glass microfluidic devices have been identi ed and tested as viable alternatives to Polydimethylsiloxane (PDMS) based microfluidic chips. Cellular imaging with POC platforms has thus far been limited to acquisition of 2D morphology. To potentially enable 3D cellular imaging with POC platforms, a novel slanted channel microfluidic chip design has been proposed. The proposed design has been experimentally validated by performing 3D imaging of fluorescent microspheres and cells. It is envisaged that the proposed innovation would aid to the current e orts towards implementing good quality health-care in rural scenarios. The thesis is organized in the following manner : The overall thesis can be divided into two parts. The first part (chapters 2, 3) of the thesis deals with the optical aspects of the proposed Optofluidic instrument (development, characterization and validations demonstrating its use in poc diagnostic applications). The second part (chapters 4,5,6) of the thesis details the microfluidic sample handling aspects implemented with the help of custom fabricated microfludic devices, the integration of the prototype, func-tional framework of the device. Chapter 2 introduces the proposed optofluidic architecture for implementing the POC tool. Further, it details the first implementation of the proposed platform, based on the philosophy of adapting ubiquitously available electronic imaging devices to perform cellular diagnostic testing. The characterization of the developed prototypes is also detailed. Chapter 3 details the development of a stand-alone prototype based on the proposed architecture using inexpensive o -the-shelf, low frame-rate image sensors. The characterization of the developed prototype and its performance evaluation for application in malaria diagnostic testing are also presented. The chapter concludes with a comparative evaluation of the developed prototypes, so far. Chapter 4 presents a novel microfludic channel design, which enables the enhancement of imaging throughput, even while employing an inexpensive low frame-rate imaging modules. The design takes advantage of radial arrangement of microfludic channels for enhancing the achievable imaging throughput. The fabrication of the device and characterization of achievable throughputs is presented. The stand-alone optofluidic imaging system was then integrated into a single functional unit, with the proposed microfluidic channel design, a viscoelastic effect based micro uidic mixer and a suction-based microfluidic pumping mechanism. Chapter 5 brings into picture the aspect of the material used to fabricate the sample handling unit, the robustness of which determines certain functional aspects of the device. An investigative study on the applicability of glass microfluidic devices, fabricated using ultra-fast laser inscription in the context of the microfluidics based imaging flow cytometry is presented. As detailed in the introduction, imaging in poc platforms, has thus far been limited to acquisition of 2D images. The design and implementation of a novel slanted channel microfluidic chip, which can potentially enable 3D imaging with simplistic optical imaging systems (such as the one reported in the earlier chapters of this thesis) is detailed. A example application of the proposed microfludic chip architecture for imaging 3D fluorescence imaging of cells in flow is presented. Chapter 6 introduces a diagnostic assessment framework for the use of the developed of m in an actual clinical diagnostic scenario. The chapter presents the use of computational signatures (extracted from cell images) to be employed for cell recognition, as part of the proposed framework. The experimental results obtained while employing the framework to identify cells from three different leukemia cell lines have been presented in this chapter. Chapter 7 summarizes the contributions reported in this thesis. Potential future scope of the work is also detailed.

L'imagerie cone-beam computed tomography (CBCT) est une méthodologie de contrôle non destructif permettant l'obtention d'images volumiques d'un objet. Le système d'acquisition se compose d'un tube à rayons X et d'un détecteur plan numérique. La recherche développée dans ce manuscrit se déroule dans le contexte industriel. L'objet est placé sur une platine de rotation et une séquence d'images 2D est acquise. Un algorithme de reconstruction procure des données volumiques de l'atténuation de l'objet. Ces informations permettent de réaliser une étude métrologique et de valider ou non la conformité de la pièce imagée. La qualité de l'image 3D est dégradée par différents artefacts inhérents à la plateforme d'acquisition. L'objectif de cette thèse est de mettre au point une méthode de correction adaptée à une plateforme de micro-tomographie par rayons X d'objets manufacturés poly-matériaux. Le premier chapitre décrit les bases de la physique et de l'algorithmie propres à la technique d'imagerie CBCT par rayons X ainsi que les différents artefacts nuisant à la qualité de l'image finale. Le travail présenté ici se concentre sur deux types d'artefacts en particulier: les rayonnements secondaires issus de l'objet et du détecteur et le durcissement de faisceau. Le second chapitre présente un état de l'art des méthodes visant à corriger le rayonnement secondaire. Afin de quantifier le rayonnement secondaire, un outil de simulation basé sur des techniques de Monte Carlo hybride est développé. Il permet de caractériser le système d'acquisition installé au laboratoire de façon réaliste. Le troisième chapitre détaille la mise en place et la validation de cet outil. Les calculs Monte Carlo étant particulièrement prohibitifs en terme de temps de calcul, des techniques d'optimisation et d'accélération sont décrites. Le comportement du détecteur est étudié avec attention et il s'avère qu'une représentation 2D suffit pour modéliser le rayonnement secondaire. Le modèle de simulation permet une reproduction fidèle des projections acquises avec le système réel. Enfin, le dernier chapitre présente la méthodologie de correction que nous proposons. Une première reconstruction bruitée de l'objet imagé est segmentée afin d'obtenir un modèle voxélisé en densités et en matériaux. L'environnement de simulation fournit alors les projections associées à ce volume. Le volume est corrigé de façon itérative. Des résultats de correction d'images tomographiques expérimentales sont présentés dans le cas d'un objet mono-matériaux et d'un objet poly-matériaux. Notre routine de correction réduit les artefacts de cupping et améliore la description du volume reconstruit. / Cone-beam computed tomography (CBCT) is a standard nondestructive imaging technique related to the acquisition of three-dimensional data. This methodology interests a wide range of applications. An industrial CBCT system comprises an X-ray source and a flat-panel detector. Radiographic images are acquired during a rotation of the object of interest. A reconstruction algorithm leads to a volumic representation of the object and a post-processing routine assesses its validity. Accurate quantitative reconstruction is needed to perform an efficient diagsnotic. However, it is challenged by the presence of different artefacts coming from the acquisition itself. This thesis aims at analyzing and correcting those artefacts in a context of industrial micro-tomography. After an introduction to the physical and algorithmic background of CBCT, the artefacts are presented. Our study adresses two major artefacts: beam hardening and scatter radiations coming from the object and the detector. The second chapter reports on the state of the art in secondary radiation correction. A simulation model of the CBCT imaging chain is developed in a Monte Carlo environment. This model is designed to be realistic in order to get an accurate insight on the processes contributing to the final image formation. The third chapter focuses on the built and validation of the simulation tool. Monte Carlo methods are exact but prohibitively slow. Consequently, acceleration and optimization techniques are used to speed-up the calculations without loss of accuracy. A layer model of the flat-panel detector gives some insight on its secondary radiation behavior. More specifically, we demonstrate that a 2D description of the detector would be sufficient to compute its contribution. Our projection tool fits well with the real system. Finally, the last chapter describes our iterative correction method. The noisy initial reconstruction is segmented into different materials and densities and fed to the simulation framework. Beam hardening and secondary radiations are corrected via the volume reconstructed from the difference between acquired and simulated projections. This correction method is shown to be effective on both mono-material and poly-material objects.