Made available in DSpace on 2014-06-12T22:57:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4112_1.pdf: 3452351 bytes, checksum: b46bb5109550a7997e5cc3e7b1bfb313 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Faculdade de Amparo à Ciência e Tecnologia do Estado de Pernambuco / A utilização de polímeros condutores, polipirrol e politiofeno, foi investigada na preparação de fases estacionárias quirais aplicadas à cromatografia líquida de alta eficiência. O seletor do tipo Pirkle , R-(-)-N-(3 ,5 -dinitrobenzoil)-α-fenilglicina, já descrito na literatura para resolução de uma grande variedade de compostos, foi utilizado na preparação dos monômeros de pirrol e tiofeno, R-(-)-N-(3 ,5 -dinitrobenzoil)-α-fenilglicinato de 3-(1 - pirrolil)propila e R-(-)-N-(3,5-Dinitrobenzoil)-α-fenilglicinato de 2 -(3 -tienil)etila com rendimentos de 60 e 68%, respectivamente. Através de uma rota heterogênea, o agente sililante N-β-aminoetil-γ-amino-propiltrimetoxissilano foi ligado covalentemente à sílica de forma bidentada e posteriormente modificada com os grupos 1-(3 -iodopropil)pirrol e 2-(3 -iodoetil)tiofeno, que funcionaram como âncora entre a sílica e os respectivos polímeros (polipirrol e politiofeno). As fases estacionárias foram obtidas a partir da copolimerização entre os monômeros preparados e a sílica modificada, em suspensão de cloreto férrico e clorofórmio. Os copolímeros de pirrol e tiofeno obtidos foram caracterizados por análise elementar, análise termogravimétrica, espectroscopia no infravermelho e ressonância magnética nuclear em estado sólido, onde se pode estudar a estrutura do copolímero e da superfície da sílica. A aplicação da fase estacionária quiral sintetizada foi realizada a partir do empacotamento das colunas e ensaios cromatográficos em colaboração com o grupo da Professora Quézia B. Cass do laboratório de Síntese Orgânica e CLAE - Departamento de Química- UFSCar. As colunas cromatográficas sintetizadas não apresentaram atividade na separação enantioseletiva de algumas misturas racêmicas testadas, mesmo na presença de diferentes fases móveis. Nós suspeitamos que esta inatividade quiral é devido à forte interação entre os grupos seletores causada por sua proximidade

A teoria de perturba ca o quiral (ChPT) e aceita, atualmente, como a teoria efetiva da cromodinamica quantica (QCD) para baixas energias. Ela foi colocada na sua versa o moderna com os artigos de Gasser e Leutwyler, na primeira metade da d ecada de 80 e, durante os 25 anos que se seguiram, ocorreu um aumento considera vel da variedade de fenomenos por ela descritos, sempre acompanhando a precisa o cres- cente dos resultados experimentais. Os trabalhos que apresentamos nesta tese de doutorado se inserem neste contexto e envolvem duas partes, ambas relacionadas a` determina c ao de alguns dos parametros que compo em a lagrangiana da ChPT. Por ser uma teoria efetiva, tais constantes s o podem ser fixadas por experimentos, modelos ou por c alculos da QCD na rede. Em um dos trabalhos, discutimos a cons- tante de decaimento do p on, F, e os efeitos decorrentes do acr escimo de intera co es eletromagn eticas a` ChPT. N os argumentamos que as incertezas estimadas para o valor mais aceito de F podem estar subestimadas. Mostramos, tamb em, que na o se pode determinar esta constante na presen ca das intera co es eletromagn eticas, pois a grandeza de onde ela e extra da adquire uma dependencia no calibre utilizado no ca lculo e tem suas propriedades alteradas drasticamente. No outro trabalho, abor- damos os fatores de forma escalares dos m esons pseudoescalares em tres sabores. A partir dos resultados obtidos com a ChPT e do uso de um modelo que trata dos fatores de forma no espa co das posi co es, conseguimos escreve-los em termos ape- nas das constantes presentes na lagrangiana em ordem dominante da ChPT, F e as massas dos m esons pseudoescalares. No s determinamos, tamb em, os respectivos raios quadra ticos m edios e, comparando-os com os calculados com a ChPT, obtive- mos as LECs L4(mu) = -0,26 · 10^-3 e L5(mu) = 0,85 · 10^-3, para mu = 770 MeV. Esses valores sa o compat veis com as principais estimativas vindas da ChPT. / At present, chiral perturbation theory (ChPT) is considered the effective theory of quantum chromodynamics (QCD) at low energies. It was established in its modern version by the papers of Gasser and Leutwyler written in the first half of the 80s. For the last 25 years, there has been considerable increase in the number of phe- nomena described by ChPT, always following the growing precision of experiments. The two works we present in this Ph.D. thesis are related to ChPT and discuss the determination of some of the parameters that appear in the ChPT lagrangian. As ChPT is an effective theory, such constants can only be fixed by experiments, models or calculations in the lattice. In the first presented work, we discuss the pion decay constant, F, and how it is changed by the inclusion of electromagne- tic interactions. We argue that the uncertainty of the most accepted value of F might be underestimated. We also show that we cannot determine this constant in the presence of electromagnetic interactions because the function from which it is extracted acquires a gauge dependence and the functions properties drastically change. In the other work, we deal with pseudoscalar meson scalar form factor in three flavors. We manage to write the form factors only in terms of constants present in ChPT lagrangian at leading order, F and masses of pseudoscalar mesons, using ChPT results and the model that deals with form factors in coordinate space. We also determine the respective square radii and, comparing these to those calculated using ChPT, we have obtained L4(mu) = -0.26 · 10^-3 and L5(mu) = 0.85 · 10^-3, for mu = 770 MeV. These values are compatible with the main estimates evaluated with ChPT.

A teoria de perturba ca o quiral (ChPT) e aceita, atualmente, como a teoria efetiva da cromodinamica quantica (QCD) para baixas energias. Ela foi colocada na sua versa o moderna com os artigos de Gasser e Leutwyler, na primeira metade da d ecada de 80 e, durante os 25 anos que se seguiram, ocorreu um aumento considera vel da variedade de fenomenos por ela descritos, sempre acompanhando a precisa o cres- cente dos resultados experimentais. Os trabalhos que apresentamos nesta tese de doutorado se inserem neste contexto e envolvem duas partes, ambas relacionadas a` determina c ao de alguns dos parametros que compo em a lagrangiana da ChPT. Por ser uma teoria efetiva, tais constantes s o podem ser fixadas por experimentos, modelos ou por c alculos da QCD na rede. Em um dos trabalhos, discutimos a cons- tante de decaimento do p on, F, e os efeitos decorrentes do acr escimo de intera co es eletromagn eticas a` ChPT. N os argumentamos que as incertezas estimadas para o valor mais aceito de F podem estar subestimadas. Mostramos, tamb em, que na o se pode determinar esta constante na presen ca das intera co es eletromagn eticas, pois a grandeza de onde ela e extra da adquire uma dependencia no calibre utilizado no ca lculo e tem suas propriedades alteradas drasticamente. No outro trabalho, abor- damos os fatores de forma escalares dos m esons pseudoescalares em tres sabores. A partir dos resultados obtidos com a ChPT e do uso de um modelo que trata dos fatores de forma no espa co das posi co es, conseguimos escreve-los em termos ape- nas das constantes presentes na lagrangiana em ordem dominante da ChPT, F e as massas dos m esons pseudoescalares. No s determinamos, tamb em, os respectivos raios quadra ticos m edios e, comparando-os com os calculados com a ChPT, obtive- mos as LECs L4(mu) = -0,26 · 10^-3 e L5(mu) = 0,85 · 10^-3, para mu = 770 MeV. Esses valores sa o compat veis com as principais estimativas vindas da ChPT. / At present, chiral perturbation theory (ChPT) is considered the effective theory of quantum chromodynamics (QCD) at low energies. It was established in its modern version by the papers of Gasser and Leutwyler written in the first half of the 80s. For the last 25 years, there has been considerable increase in the number of phe- nomena described by ChPT, always following the growing precision of experiments. The two works we present in this Ph.D. thesis are related to ChPT and discuss the determination of some of the parameters that appear in the ChPT lagrangian. As ChPT is an effective theory, such constants can only be fixed by experiments, models or calculations in the lattice. In the first presented work, we discuss the pion decay constant, F, and how it is changed by the inclusion of electromagne- tic interactions. We argue that the uncertainty of the most accepted value of F might be underestimated. We also show that we cannot determine this constant in the presence of electromagnetic interactions because the function from which it is extracted acquires a gauge dependence and the functions properties drastically change. In the other work, we deal with pseudoscalar meson scalar form factor in three flavors. We manage to write the form factors only in terms of constants present in ChPT lagrangian at leading order, F and masses of pseudoscalar mesons, using ChPT results and the model that deals with form factors in coordinate space. We also determine the respective square radii and, comparing these to those calculated using ChPT, we have obtained L4(mu) = -0.26 · 10^-3 and L5(mu) = 0.85 · 10^-3, for mu = 770 MeV. These values are compatible with the main estimates evaluated with ChPT.

O presente trabalho teve como foco principal, a preparação one pot de compostos orgânicos alquílicos e vinílicos contendo o grupamento butiltelurenila em sua estrutura, e o estudo do comportamento desses em variados tipos de reações. Uma delas foi a reação de troca Te/Li. Assim, teluretos foram utilizados como equivalentes sintéticos de vários reagentes organometálicos. Os teluretos foram submetidos à reação de troca Te/Li, e os respectivos compostos organolítio gerados, transformados em reagentes organometálicos de zinco, cobre e cério através de reações de transmetalação. Esses reagentes gerados in situ foram submetidos à reação com variados eletrófilos. Os reagentes organometálicos de zinco e cobre gerados foram submetidos à reação de acilação frente a cloreto de ácidos, resultando em 1,4-hidroxicetonas. Um exemplo dessas hidroxicetonas foi obtido em sua forma enantiopura utilizando um telureto quiral, e esse utilizado na síntese formal e enantiosseletiva da (-)-Pirenoforina. Diferentes estequiometrias de cupratos e outros reagentes organometálicos oriundos de um telureto também foram preparados, e esses testados em reações de substituição de tosilatos e abertura de epóxidos. Os substratos gerados dessas reações foram empregados na síntese das moléculas bioativas Endo-Brevicomina e Frontalina. Apresentaremos também, o resultado obtido na reação direta entre uma espécie di-litiada quiral na presença de benzonitrila. A hidroxicetona assim produzida é um análogo do Ipomeanol, um composto com atividade contra câncer de pulmão. Será apresentado também, o comportamento de entidades di-aniônicas contendo grupamentos silila em reações catalisadas por CeCl3, em que a captura desses com eletrófilos como aldeídos, forneceram 1,4-enedióis em bons rendimentos químicos e alta diastereosseletividade. Será apresentado também o estudo do comportamento de teluretos com hibridização sp2 em reações pericíclicas. A reação pericíclica estudada compreende compostos contendo telúrio (II) e (IV) em reações de Diels-Alder. / One of the main purposes of this work was to develop a new direct methodology to prepare functionalized organic tellurides, to be submitted to a series of different reactions, as for example the Te/Li exchange reaction, aimed to afford synthetic equivalents of several organometallic reagents. Zinc, copper and cerium organometallic compounds were generated via a transmetalation reaction of the lithium species, and were reacted with several electrophiles. As a result, 1,4-hydroxyketones could be successfully prepared. According to this methodology, an enantioenriched 1,4-hydroxyketone could be obtained, using a chiral telluride as starting material. This chiral nonracemic intermediate was employed in an enantioselective formal synthesis of (-)-Pyrenophorin. Cuprates and other organometallic reagents, prepared from a specific telluride and using the above described methodology, were the choosen nucleophiles for performing some aliphatic substitution reactions and, in particular, for the ring opening of epoxides. The resulting products were employed as building blocks for the synthesis of the bioactive cyclic compounds Endo-Brevicomin and Frontalin. The direct reaction of the chiral dilithiated specie with benzonitrile afforded a 1,4-hydroxyketone as an analogue of Ipomeanol, a bioactive compound for cancer therapy. Bis-anionic sililated species, prepared from a telluride, were submitted to reaction with a series of aldehydes. Such reactions, in which CeCl3 was employed as catalyst, showed to be highly diastereoselectives, affording (E)-1,4-enediols in good yields. The pericyclic reaction of insaturated tellurides was also investigated. It is worth mentioning that the same Diels-Alder reaction could be performed either with tellurium II or tellurium IV species.

A necessidade de metodologias adequadas para análise de fármacos e seus metabólitos em matrizes biológicas complexas levaram a um crescente interesse no desenvolvimento de novas técnicas de preparação de amostras, particularmente as técnicas de microextração, por serem altamente seletivas e requererem o consumo mínimo de solventes orgânicos. Aliado a esses avanços, o emprego de modernas e eficientes tecnologias analíticas, como a eletroforese capilar (CE) e a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas (LC-MS-MS), tem resultado em um considerável avanço em qualidade nas metodologias analíticas disponíveis para bioanálises. Dentro desse cenário, destaca-se a utilização dessas técnicas para o desenvolvimento de metodologias enantiosseletivas, permitindo quantificar os enantiômeros de fármacos administrados como racematos. Sendo assim, propusemos o desenvolvimento e a validação de metodologias enantiosseletivas para a análise dos enantiômeros da mirtazapina (MRT) e de seus principais metabólitos em plasma e urina, utilizando a CE e a LC-MS-MS. Para a preparação das amostras foram empregadas a microextração em fase sólida (SPME) e a microextração em fase líquida (LPME). No primeiro método desenvolvido, a LPME foi utilizada para extrair os analitos das amostras de plasma (1 mL), previamente diluídas, alcalinizadas com 3,0 mL de uma solução tampão fosfato 0,5 mol L-1 (pH 8) e adicionadas de 15% (m/v) de cloreto de sódio. Éter n-hexílico e uma solução de ácido acético 0,01 moL L-1 foram utilizados como solvente extrator e fase aceptora, respectivamente. As análises cromatográficas foram feitas em uma coluna Chiralpak AD-RH, empregando acetonitrila:metanol:etanol (98:1:1, v/v/v) mais 0,2% de dietilamina como fase móvel, na vazão de 1 mL min-1. A detecção dos analitos foi conduzida por LC-MS-MS usando um analisador triplo-quadrupolo e ionização por eletrospray positivo. Nessas condições, foram obtidas recuperações de 18,3 a 45,5%, resposta linear na faixa de concentração de 1,25-125 ng mL-1 e limite de quantificação (LQ) de 1,25 ng mL-1 para todos os enantiômeros avaliados. Posteriormente, a CE e a LPME foram utilizadas para a análise da MRT e seus principais metabólitos em urina. Antes da extração, amostras de urina (1 mL) foram submetidas a hidrólise enzimática a 37 ºC por 16 horas. Então, a enzima foi precipitada com ácido tricloroacético, o pH foi ajustado para 8 com uma solução tampão fosfato 0,5 mol L-1 (pH 11) e 10% de NaCl também foi adicionado. Em seguida as amostras foram submetidas a extração de forma similar aquela realizada para as amostras de plasma. As análises eletroforéticas foram obtidas em uma solução tampão fosfato 50 mmol L-1 (pH 2,5) contendo 0,55% (m/v) de carboximetil-b-ciclodextrina (CM-b-CD). O método foi linear na faixa de concentração de 62,5-2500 ng mL-1 para cada enantiômero da MRT e 8-hidroximirtazapina (8-OHM) e 62,5-1250 ng mL-1 para cada enantiômero da desmetilmirtazapina (DMR). O LQ foi 62,5 ng mL-1 para todos os enantiômeros. A SPME também foi utilizada no desenvolvimento de um método para a determinação simultânea do fármaco e seus metabólitos em urina usando CE e LC-MS-MS. Os analitos de interesse foram transferidos da solução aquosa hidrolisada para uma fibra de polidimetilsiloxano-divinilbenzeno (PMDS-DVB) e então foram desorvidos em metanol. As recuperações médias foram de 12 % para os enantiômeros da MRT, 3,8 % para a DMR e 0,72 % para a 8-OHM. O método foi linear na faixa de concentração de 62,5-2500 ng mL-1 com adequado LQ (62,5 ng mL-1) para todos os enantiômeros. A precisão e exatidão foram menores que 15% para todos os métodos desenvolvidos. Além disso, os métodos foram adequadamente aplicados em estudos preliminares de determinação dos enantiômeros da MRT, 8-OHM e DMR em amostras de plasma e urina obtidos após a administração oral de uma dose única de rac-MRT a voluntários sadios. / The need for appropriate methodology for the analysis of drugs and their metabolites in complex biological matrices led to a growing interest in developing new techniques for sample preparation, particularly microextraction techniques because they are highly selective and require a minimum consumption of organic solvents. Allied to these developments, the employment of modern and efficient analytical technologies, such as capillary electrophoresis (CE) and high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS-MS), has resulted in a considerable improvement in quality in the analytical methodologies available for bioanalysis. In this context, it is worth to mention the use of such techniques to develop enantioselective methodologies, allowing the quantification of the enantiomers of drugs administered as racemates. Therefore, we proposed the development and validation of enantioselective methodologies for the analysis of the enantiomers of mirtazapine (MRT) and of its main metabolites in plasma and urine, using the CE and LC-MS-MS. Solid phase microextraction (SPME) and liquid phase microextraction (LPME) were used for sample preparation. In the first method, LPME was used to extract the analytes from plasma samples (1 ml), previously diluted, alkalinized with 3.0 mL 0.5 mol L-1 pH 8 phosphate buffer solution and supplemented with 15% (w/v) sodium chloride. N-hexyl ether and 0.01 mol L-1 acetic acid solution were used as solvent extractor and acceptor phase, respectively. The analyses were carried out on a CHIRALPAK AD-RH column and acetonitrile: methanol: ethanol (98:1:1, v / v / v) plus 0.2% of diethylamine was used as mobile phase, at a flow rate of 1 mL min-1. The detection was performed by LC-MS-MS equipped with a triple-quadrupole analyzer and ionization by eletrospray positive. Under these conditions, recoveries were from 18.3 to 45.5%; linear response over the 1,25-125 ng ml-1 concentration range and limit of quantification (LOQ) of 1.25 ng ml-1 for all enantiomers evaluated were obtained. CE and LPME were also used for the analysis of MRT and its main metabolites in urine. Before the extraction, urine samples (1 mL) were submitted to enzymatic hydrolysis at 37 ºC for 16 hours, the enzyme was precipitated with trichloroacetic acid, the pH was adjusted to 8 with 0.5 mol L-1 phosphate buffer solution (pH 11) and 10% (w/v) sodium chloride was further added. Then, the LPME extraction was performed according to the procedure previously developed. The electrophoretic analyses were carried out in 50 mmol L-1 phosphate buffer solution (pH 2.5) containing 0.55% (w/v) carboxymethyl-b-cyclodextrin (CM-b-CD). The method was linear over the concentration range of 62.5-2500 ng mL-1 for each MRT and 8-OHM enantiomer and 62.5-1250 ng mL-1 for each DMR enantiomer. The quantification limit (LOQ) was 62.5 ng mL-1 for all the enantiomers. A SPME method was also developed for the simultaneous enantioselective determination of MRT and its metabolites in urine using CE and LC-MS-MS. The target analytes were transferred from the hydrolyzed aqueous solution to the polydimetylsiloxane-divinylbenzene (PMDS-DVB) fiber coating and then desorbed in methanol. The means recoveries were 12 % for the enantiomers of MRT, 3.8 % for DMR and 0.72 % for 8-OHM. The method was linear over the concentration range of 62.5-2500 ng mL-1 with suitable LOQ (62.5 ng mL-1) for all the enantiomers. The precision and accuracy were lower than 15% for all developed methods. Moreover, the methods were successfully employed for the determination of MRT, 8-OHM and DMR enantiomers in plasma and urine samples obtained after oral administration of a single dose of rac-MRT to healthy volunteers.

O termo sigma do núcleon, $sigma_N$, pode ser extraído dos dados experimentais e permite testar teorias e modelos que buscam descrever os efeitos da quebra explícita de simetria quiral sobre o núcleon. A teoria de perturbação quiral é considerada atualmente a teoria efetiva da cromodinâmica quântica, sendo destinada a descrever o regime de baixas energias das interações fortes. Neste contexto, a expansão do termo sigma do núcleon em função da massa do píon depende das chamadas constantes de baixa energia, que devem ser extraídas da experiência. Neste trabalho apresentamos um modelo em que se elimina este tipo de dependência e fornece valores para $sigma_N$ e o termo sigma da delta, $sigma_Delta$, a partir de parâmetros conhecidos. No caso deste último, este procedimento é particularmente importante, porque não é possível extrair $sigma_Delta$ a partir da experiência, apesar desta grandeza ser fundamental para a obtenção de amplitudes na teoria de perturbação quiral, quando a delta aparece como grau de liberdade explícito. Variando as constantes de acoplamento entre os bárions e o píon, obtivemos resultados nos intervalos 43~MeV~$leq sigma_N leq$~49~MeV e 28~MeV~$leq sigma^R_Delta leq$~32~MeV, compatíveis com resultados de outros grupos. Pela possibilidade da delta decair, o seu termo sigma possui uma parte imaginária, a qual usamos para testar a consistência dos nossos resultados. Analisamos também a contagem de potências e o limite quiral, que mostraram o acordo entre a nossa expansão e a tirada da teoria de perturbação quiral. / The nucleon sigma term, $sigma_N$, may be extracted from experimental data and allows theories and models aimed at describing chiral symmetry breaking effects to be tested. At present, chiral perturbation theory is considered the effective theory of quantum chromodynamics at low energies. With this theory, one can obtain an expansion of $sigma_N$ in terms of the pion mass, involving low energy constants, which must be obtained from experiment. In this work we present a model that yields values for both $sigma_N$ and the delta sigma term, $sigma_Delta$, as functions of known parameters only. In the case of $sigma_Delta$, this procedure is particularly relevant, because $sigma_Delta$ is an important quantity in the evaluation of theoretical amplitudes and it is impossible to take it from experimental data. Several choices for pion-baryon coupling constants were used and our results lie in the intervals 43~MeV~$leq sigma_N leq$~49~MeV e 28~MeV~$leq sigma^R_Delta leq$~32~MeV, which are compatible with values produced by other groups. As the delta can decay, its sigma term has an imaginary part that we used to test the consistency of our calculations. The power counting in the chiral limit of our results is consistent with chiral perturbation theory.

La present tesi doctoral es basa en la síntesi de nous agents de solvatació quiral (CSA) que siguin més eficaços i/o més versàtils que els existents al mercat actual. Per aconseguir aquest objectiu s'han introduït una sèrie de modificacions en les estructures dels CSA més comunament usats, com són l'alcohol de Pirkle i la 1-(1-naftil)etilamina, i s'ha avaluat l'efecte que aquests canvis confereixen a les noves molècules pel que fa a la seva capacitat d'acció com a agents de solvatació quiral. Així doncs en aquest treball:- S'han sintetitzat les amines, 1-adamantil-9-(9,10-dihidroantril)metilamina i la 1-(1-pirenil)etilamina però en cap cas s'ha pogut avaluar la seva capacitat com a agents de solvatació quiral degut a la dificultat per resoldre els seus enantiòmers.- S'han estudiat diverses rutes sintètiques per a l'obtenció del 2,2,2-trifluoro-1-(9-tripticil)etanol. Cap de les vies assajades ha donat lloc a l'alcohol desitjat amb rendiments acceptables. En la síntesi del 2,2,2-trifluoro-1-(9-tripticil)etanol via cicloaddició [4+2] el baix rendiment observat s'atribueix a l'electronegativitat del grup trifluorometil. Mentre que en el cas de l'obtenció de l'alcohol en estudi per reacció del 9-tripticil liti amb anhídrid trifluoroacètic i/o trifluoroacetat d'etil, aquesta no ha tingut lloc degut als impediments estèrics que apareixen en aproximar-se l'anió tripticil als diferents electròfils.- S'ha sintetitzat, amb molt bon rendiment, l'a,a'-bis(trifluorometil)-10,10'-(9,9'-biantril)dimetanol i s'han resolt els seus dos diastereoisòmers. S'ha demostrat l'eficàcia d'aquests compost com a CSA davant de diversos soluts quirals, superant en alguns casos i igualant en d'altres la capacitat solvatant de l'alcohol de Pirkle. S'ha determinat l'estequiometria dels complexos de solvatació formats entre l'lcohol en estudi i diferents soluts observant-se una certa tendència a la complexació 1:1. S'ha realitzat també estudi sobre la seva constant d'associació (K) a temperatura ambient i a baixa temperatura, d'on s'ha pogut concloure que la K augmenta en disminuir la temperatura.- S'ha aconseguit disposar d'un mètode de síntesi que ens permet obtenir el pirè perdeuterat en quantitats importants i a un cost relativament baix.- S'ha sintetitzat el macrocicle ciclobis[sulfit del (R,R)-a,a'-bis(trifluorometil)-9,10-antracendimetil]. Dades experimentals i càlculs teòrics han coincidit en afirmar que la cavitat que presenta aquest compost és massa petita com per permetre la inclusió de molècules orgàniques.- S'ha obtingut el precursor d'un nou macrocicle, el qual aportarà la mida necessària a la cavitat, per la posterior inclusió de molècules quirals en el seu interior.The present work is based on the synthesis of new chiral solvating agents which are more efficient and versatile than the ones in the current market. In order to reach this objective a number of modifications have been introduced in the structure of the common CSA, such as Pirkle's alcohol, and 1-(1-naphtyl)ethyilamine, and then been evaluated the effect of these changes in the behaviour of these new compounds as chiral solvating agents. From this work several facts and conclusions can be stated. The amines, 1-adamanthyl-9-(9,10-dihydroanthryil)methylamine and the 1-(1-pyrenyl)ethylamine, have been synthesized but their capacity as chiral solvating agents could not be evaluated due to the difficulty of resolving their enantiomers.Several synthetic methods to obtain 2,2,2-trifluoro-1-(9-tripticyl)ethanol have been studied. However, none of the routes has developed the expected alcohol efficiently. The synthesis of 2,2,2-trifluoro-1-(9-tripticyl)ethanol via cycloaddition [4+2] gives low yieds due to electronegativity of the group trifluoromethyl. On the other hand, the process of obtaining the studied alcohol to reaction of 9 tripticyl litium with trifluoroacteic anhydride and/or ethyl trifluoroacetate, did not work due to the steric effects found in the approach of the litium compound to the electrophil molecules The compound a,a'-bis(trifluorometihy)-10,10'-(9,9'-biantrhyl)dimethanol has been synthesized with a very good yield and have been separeted efficiently their diastereomers. The good behaviour of this product as a chiral solvating agent behind several enantiomeric molecules has been demostrated. This alcohol has showed a large capacity to induce chirality in racemic mixtures, which is the same, or sometimes even better than the assiciation capacity of Pirkle's alcohol. The stoichiometry of the association complexes has been determined concluding that the ratio is usually 1:1. A study of the equilibrium constant (K) has been carried out and has been demonstrated that K increases when temperature decreases.A synthetic method has been developed to obtain perdeuterio pyrene in quantity and low cost. A macrocycle ciclobis[(R,R)-a,a'-bis(trifluoromethyl)-9,10-anthracendimethyl sulphite]has been synthesized. Experimental results and theoretical calculations coincide to confirm that the cavity created in this molecule is too little to permit the inclusion of any organic compound.A precursor of a new macrocycle has been obtained, which will provide the appropiate size to the cavity in order to be able to include chiral molecules.

A necessidade de metodologias adequadas para análise de fármacos e seus metabólitos em matrizes biológicas complexas levaram a um crescente interesse no desenvolvimento de novas técnicas de preparação de amostras, particularmente as técnicas de microextração, por serem altamente seletivas e requererem o consumo mínimo de solventes orgânicos. Aliado a esses avanços, o emprego de modernas e eficientes tecnologias analíticas, como a eletroforese capilar (CE) e a cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas (LC-MS-MS), tem resultado em um considerável avanço em qualidade nas metodologias analíticas disponíveis para bioanálises. Dentro desse cenário, destaca-se a utilização dessas técnicas para o desenvolvimento de metodologias enantiosseletivas, permitindo quantificar os enantiômeros de fármacos administrados como racematos. Sendo assim, propusemos o desenvolvimento e a validação de metodologias enantiosseletivas para a análise dos enantiômeros da mirtazapina (MRT) e de seus principais metabólitos em plasma e urina, utilizando a CE e a LC-MS-MS. Para a preparação das amostras foram empregadas a microextração em fase sólida (SPME) e a microextração em fase líquida (LPME). No primeiro método desenvolvido, a LPME foi utilizada para extrair os analitos das amostras de plasma (1 mL), previamente diluídas, alcalinizadas com 3,0 mL de uma solução tampão fosfato 0,5 mol L-1 (pH 8) e adicionadas de 15% (m/v) de cloreto de sódio. Éter n-hexílico e uma solução de ácido acético 0,01 moL L-1 foram utilizados como solvente extrator e fase aceptora, respectivamente. As análises cromatográficas foram feitas em uma coluna Chiralpak AD-RH, empregando acetonitrila:metanol:etanol (98:1:1, v/v/v) mais 0,2% de dietilamina como fase móvel, na vazão de 1 mL min-1. A detecção dos analitos foi conduzida por LC-MS-MS usando um analisador triplo-quadrupolo e ionização por eletrospray positivo. Nessas condições, foram obtidas recuperações de 18,3 a 45,5%, resposta linear na faixa de concentração de 1,25-125 ng mL-1 e limite de quantificação (LQ) de 1,25 ng mL-1 para todos os enantiômeros avaliados. Posteriormente, a CE e a LPME foram utilizadas para a análise da MRT e seus principais metabólitos em urina. Antes da extração, amostras de urina (1 mL) foram submetidas a hidrólise enzimática a 37 ºC por 16 horas. Então, a enzima foi precipitada com ácido tricloroacético, o pH foi ajustado para 8 com uma solução tampão fosfato 0,5 mol L-1 (pH 11) e 10% de NaCl também foi adicionado. Em seguida as amostras foram submetidas a extração de forma similar aquela realizada para as amostras de plasma. As análises eletroforéticas foram obtidas em uma solução tampão fosfato 50 mmol L-1 (pH 2,5) contendo 0,55% (m/v) de carboximetil-b-ciclodextrina (CM-b-CD). O método foi linear na faixa de concentração de 62,5-2500 ng mL-1 para cada enantiômero da MRT e 8-hidroximirtazapina (8-OHM) e 62,5-1250 ng mL-1 para cada enantiômero da desmetilmirtazapina (DMR). O LQ foi 62,5 ng mL-1 para todos os enantiômeros. A SPME também foi utilizada no desenvolvimento de um método para a determinação simultânea do fármaco e seus metabólitos em urina usando CE e LC-MS-MS. Os analitos de interesse foram transferidos da solução aquosa hidrolisada para uma fibra de polidimetilsiloxano-divinilbenzeno (PMDS-DVB) e então foram desorvidos em metanol. As recuperações médias foram de 12 % para os enantiômeros da MRT, 3,8 % para a DMR e 0,72 % para a 8-OHM. O método foi linear na faixa de concentração de 62,5-2500 ng mL-1 com adequado LQ (62,5 ng mL-1) para todos os enantiômeros. A precisão e exatidão foram menores que 15% para todos os métodos desenvolvidos. Além disso, os métodos foram adequadamente aplicados em estudos preliminares de determinação dos enantiômeros da MRT, 8-OHM e DMR em amostras de plasma e urina obtidos após a administração oral de uma dose única de rac-MRT a voluntários sadios. / The need for appropriate methodology for the analysis of drugs and their metabolites in complex biological matrices led to a growing interest in developing new techniques for sample preparation, particularly microextraction techniques because they are highly selective and require a minimum consumption of organic solvents. Allied to these developments, the employment of modern and efficient analytical technologies, such as capillary electrophoresis (CE) and high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS-MS), has resulted in a considerable improvement in quality in the analytical methodologies available for bioanalysis. In this context, it is worth to mention the use of such techniques to develop enantioselective methodologies, allowing the quantification of the enantiomers of drugs administered as racemates. Therefore, we proposed the development and validation of enantioselective methodologies for the analysis of the enantiomers of mirtazapine (MRT) and of its main metabolites in plasma and urine, using the CE and LC-MS-MS. Solid phase microextraction (SPME) and liquid phase microextraction (LPME) were used for sample preparation. In the first method, LPME was used to extract the analytes from plasma samples (1 ml), previously diluted, alkalinized with 3.0 mL 0.5 mol L-1 pH 8 phosphate buffer solution and supplemented with 15% (w/v) sodium chloride. N-hexyl ether and 0.01 mol L-1 acetic acid solution were used as solvent extractor and acceptor phase, respectively. The analyses were carried out on a CHIRALPAK AD-RH column and acetonitrile: methanol: ethanol (98:1:1, v / v / v) plus 0.2% of diethylamine was used as mobile phase, at a flow rate of 1 mL min-1. The detection was performed by LC-MS-MS equipped with a triple-quadrupole analyzer and ionization by eletrospray positive. Under these conditions, recoveries were from 18.3 to 45.5%; linear response over the 1,25-125 ng ml-1 concentration range and limit of quantification (LOQ) of 1.25 ng ml-1 for all enantiomers evaluated were obtained. CE and LPME were also used for the analysis of MRT and its main metabolites in urine. Before the extraction, urine samples (1 mL) were submitted to enzymatic hydrolysis at 37 ºC for 16 hours, the enzyme was precipitated with trichloroacetic acid, the pH was adjusted to 8 with 0.5 mol L-1 phosphate buffer solution (pH 11) and 10% (w/v) sodium chloride was further added. Then, the LPME extraction was performed according to the procedure previously developed. The electrophoretic analyses were carried out in 50 mmol L-1 phosphate buffer solution (pH 2.5) containing 0.55% (w/v) carboxymethyl-b-cyclodextrin (CM-b-CD). The method was linear over the concentration range of 62.5-2500 ng mL-1 for each MRT and 8-OHM enantiomer and 62.5-1250 ng mL-1 for each DMR enantiomer. The quantification limit (LOQ) was 62.5 ng mL-1 for all the enantiomers. A SPME method was also developed for the simultaneous enantioselective determination of MRT and its metabolites in urine using CE and LC-MS-MS. The target analytes were transferred from the hydrolyzed aqueous solution to the polydimetylsiloxane-divinylbenzene (PMDS-DVB) fiber coating and then desorbed in methanol. The means recoveries were 12 % for the enantiomers of MRT, 3.8 % for DMR and 0.72 % for 8-OHM. The method was linear over the concentration range of 62.5-2500 ng mL-1 with suitable LOQ (62.5 ng mL-1) for all the enantiomers. The precision and accuracy were lower than 15% for all developed methods. Moreover, the methods were successfully employed for the determination of MRT, 8-OHM and DMR enantiomers in plasma and urine samples obtained after oral administration of a single dose of rac-MRT to healthy volunteers.

O termo sigma do núcleon, $sigma_N$, pode ser extraído dos dados experimentais e permite testar teorias e modelos que buscam descrever os efeitos da quebra explícita de simetria quiral sobre o núcleon. A teoria de perturbação quiral é considerada atualmente a teoria efetiva da cromodinâmica quântica, sendo destinada a descrever o regime de baixas energias das interações fortes. Neste contexto, a expansão do termo sigma do núcleon em função da massa do píon depende das chamadas constantes de baixa energia, que devem ser extraídas da experiência. Neste trabalho apresentamos um modelo em que se elimina este tipo de dependência e fornece valores para $sigma_N$ e o termo sigma da delta, $sigma_Delta$, a partir de parâmetros conhecidos. No caso deste último, este procedimento é particularmente importante, porque não é possível extrair $sigma_Delta$ a partir da experiência, apesar desta grandeza ser fundamental para a obtenção de amplitudes na teoria de perturbação quiral, quando a delta aparece como grau de liberdade explícito. Variando as constantes de acoplamento entre os bárions e o píon, obtivemos resultados nos intervalos 43~MeV~$leq sigma_N leq$~49~MeV e 28~MeV~$leq sigma^R_Delta leq$~32~MeV, compatíveis com resultados de outros grupos. Pela possibilidade da delta decair, o seu termo sigma possui uma parte imaginária, a qual usamos para testar a consistência dos nossos resultados. Analisamos também a contagem de potências e o limite quiral, que mostraram o acordo entre a nossa expansão e a tirada da teoria de perturbação quiral. / The nucleon sigma term, $sigma_N$, may be extracted from experimental data and allows theories and models aimed at describing chiral symmetry breaking effects to be tested. At present, chiral perturbation theory is considered the effective theory of quantum chromodynamics at low energies. With this theory, one can obtain an expansion of $sigma_N$ in terms of the pion mass, involving low energy constants, which must be obtained from experiment. In this work we present a model that yields values for both $sigma_N$ and the delta sigma term, $sigma_Delta$, as functions of known parameters only. In the case of $sigma_Delta$, this procedure is particularly relevant, because $sigma_Delta$ is an important quantity in the evaluation of theoretical amplitudes and it is impossible to take it from experimental data. Several choices for pion-baryon coupling constants were used and our results lie in the intervals 43~MeV~$leq sigma_N leq$~49~MeV e 28~MeV~$leq sigma^R_Delta leq$~32~MeV, which are compatible with values produced by other groups. As the delta can decay, its sigma term has an imaginary part that we used to test the consistency of our calculations. The power counting in the chiral limit of our results is consistent with chiral perturbation theory.

O presente trabalho teve como foco principal, a preparação one pot de compostos orgânicos alquílicos e vinílicos contendo o grupamento butiltelurenila em sua estrutura, e o estudo do comportamento desses em variados tipos de reações. Uma delas foi a reação de troca Te/Li. Assim, teluretos foram utilizados como equivalentes sintéticos de vários reagentes organometálicos. Os teluretos foram submetidos à reação de troca Te/Li, e os respectivos compostos organolítio gerados, transformados em reagentes organometálicos de zinco, cobre e cério através de reações de transmetalação. Esses reagentes gerados in situ foram submetidos à reação com variados eletrófilos. Os reagentes organometálicos de zinco e cobre gerados foram submetidos à reação de acilação frente a cloreto de ácidos, resultando em 1,4-hidroxicetonas. Um exemplo dessas hidroxicetonas foi obtido em sua forma enantiopura utilizando um telureto quiral, e esse utilizado na síntese formal e enantiosseletiva da (-)-Pirenoforina. Diferentes estequiometrias de cupratos e outros reagentes organometálicos oriundos de um telureto também foram preparados, e esses testados em reações de substituição de tosilatos e abertura de epóxidos. Os substratos gerados dessas reações foram empregados na síntese das moléculas bioativas Endo-Brevicomina e Frontalina. Apresentaremos também, o resultado obtido na reação direta entre uma espécie di-litiada quiral na presença de benzonitrila. A hidroxicetona assim produzida é um análogo do Ipomeanol, um composto com atividade contra câncer de pulmão. Será apresentado também, o comportamento de entidades di-aniônicas contendo grupamentos silila em reações catalisadas por CeCl3, em que a captura desses com eletrófilos como aldeídos, forneceram 1,4-enedióis em bons rendimentos químicos e alta diastereosseletividade. Será apresentado também o estudo do comportamento de teluretos com hibridização sp2 em reações pericíclicas. A reação pericíclica estudada compreende compostos contendo telúrio (II) e (IV) em reações de Diels-Alder. / One of the main purposes of this work was to develop a new direct methodology to prepare functionalized organic tellurides, to be submitted to a series of different reactions, as for example the Te/Li exchange reaction, aimed to afford synthetic equivalents of several organometallic reagents. Zinc, copper and cerium organometallic compounds were generated via a transmetalation reaction of the lithium species, and were reacted with several electrophiles. As a result, 1,4-hydroxyketones could be successfully prepared. According to this methodology, an enantioenriched 1,4-hydroxyketone could be obtained, using a chiral telluride as starting material. This chiral nonracemic intermediate was employed in an enantioselective formal synthesis of (-)-Pyrenophorin. Cuprates and other organometallic reagents, prepared from a specific telluride and using the above described methodology, were the choosen nucleophiles for performing some aliphatic substitution reactions and, in particular, for the ring opening of epoxides. The resulting products were employed as building blocks for the synthesis of the bioactive cyclic compounds Endo-Brevicomin and Frontalin. The direct reaction of the chiral dilithiated specie with benzonitrile afforded a 1,4-hydroxyketone as an analogue of Ipomeanol, a bioactive compound for cancer therapy. Bis-anionic sililated species, prepared from a telluride, were submitted to reaction with a series of aldehydes. Such reactions, in which CeCl3 was employed as catalyst, showed to be highly diastereoselectives, affording (E)-1,4-enediols in good yields. The pericyclic reaction of insaturated tellurides was also investigated. It is worth mentioning that the same Diels-Alder reaction could be performed either with tellurium II or tellurium IV species.