Les HAP sont des polluants ubiquitaires de l'environnement. Certains d'entre eux, comme le benzo[a]pyrène (B[a]P) sont cancérigènes pour l'homme. Il est donc primordial d'évaluer l'exposition des individus au B[a]P. Pour cela, la mesure des adduits de l'ADN est d'un intérêt majeur puisqu'elle permet de quantifier la dose génotoxique. Deux voies métaboliques du B[a]P conduisent à la formation de divers adduits de l'ADN. Afin de définir de nouveaux biomarqueurs d'exposition, nous avons cherché à identifier la nature chimique des adduits majoritairement formés dans des modèles cellulaires de kératinocytes et d'hépatocytes humains exposés au B[a]P. Pour cela, une méthode analytique par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en mode tandem a été mise au point pour permettre le dosage spécifique de sept adduits, avec une limite de détection de l'ordre de 1 adduit/108 nucléosides normaux. Les adduits majoritaires sont les adduits stables du diol-époxyde du B[a]P (BPDE), et les cinétiques de formation et de réparation sont différentes entre les deux types cellulaires. Chez l'homme, la méthode analytique développée ne nous a pas permis de mettre en évidence ces adduits que ce soit dans l'urine de sujets exposés professionnellement aux HAP ou dans l'ADN lymphocytaire de sujets fumeurs. De plus les nucléosides oxydés dans l'urine s'avèrent ne pas être de bons biomarqueurs d'effet des HAP. Les adduits stables du BPDE apparaissent donc comme des biomarqueurs pertinents de l'exposition au B[a]P, mais il est nécessaire d'améliorer la limite de détection de notre méthode pour permettre leur dosage chez l'homme.

Les mitochondries sont des organites essentiels pour la production d'énergie cellulaire grâce à la synthèse d'ATP au cours des étapes de phosphorylations oxydatives (OXPHOS). Les complexes de la chaine respiratoire sont en partie codés par le génome mitochondrial (ADNmt), dont la structure est très sensible aux facteurs exogènes ou endogènes. De nombreuses mutations de l'ADNmt sont associées à des dysfonctionnements de la chaine respiratoire conduisant à des pathologies. La production d'Espèces Oxygénées Réactives (EOR) mitochondriale est la principale source de dommages à l'ADNmt. Une voie de réparation particulière, le système de réparation par excision de bases (BER) est mis en oeuvre dans ce cas. Nous avons, au cours de notre étude, analysé le système BER mitochondrial chez la drosophile. Dans une première approche, nous avons caractérisé de manière globale par une technologie de puces à ADN un ensemble de glycosylases et endonucléases impliquées dans la voie BER mitochondriale et comparé leur variation au cours du vieillissement. Cette étude a été complétée par une analyse transcriptionnelle sur des modèles de drosophiles mutantes pour des enzymes spécifiques de la voie BER, ceci afin de déterminer les éventuelles interactions transcriptionnelles entre les acteurs de cette voie. L'ARNm de Parp présentait de fortes variations dans les différents contextes mutants testés. C'est une molécule essentielle de la réparation BER. Elle a fait l'objet dans un deuxième temps, d'une étude plus approfondie. Dans le modèle des cellules S2, PARP bien que majoritairement nucléaire est également présent dans la mitochondrie. Le comportement différentiel des deux variants ARNm de Parp a pu être mis en évidence lors de stress cellulaires. Les isoformes protéiques de PARP observées dans nos études apparaissent différentes de celles habituellement décrites dans la littérature. Cet aspect a été discuté.

Les mémoires non-volatiles de type Flash sont présentes dans un grand nombre de circuits visant des applications électroniques portatives. Leur non-volatilité et flexibilité en font des mémoires extrêmement populaires. Néanmoins, la fiabilité devient une caractéristique à améliorer en raison des besoins en surface grandissants et de leur intégration dans des applications sensibles. Des solutions de tolérance aux fautes peu coûteuses et faciles à intégrer doivent être mises en place. Tout d'abord, cette étude s'est portée sur l'analyse et l'étude de la fiabilité des Flash. Il fut l'occasion d'établir un modèle de fiabilité d'une cellule à grille flottante. Ce modèle a été ajusté suivant les paramètres issus d'une technologie Flash 180nm. Dans un second temps, deux techniques de tolérance aux fautes mêlant codes correcteurs d'erreurs et redondance ont été mises au point. La première technique, nommée correction d'erreurs par analyse de VT, fournit des capacités de correction accrues par l'analyse du niveau de programmation des cellules mémoire. Une étude mathématique puis une architecture de fiabilisation ont été proposées. Dans cette étude, on suppose que des ressources de redondance sont disponibles afin de réparer la mémoire lorsqu'une erreur est détectée. La seconde technique, appelée correction d'erreur hiérarchique, utilise des capacités de correction distribuées dans la mémoire Flash afin de réduire significativement le coût associé à une correction d'erreur avancée. Cette technique a été intégrée dans une architecture de fiabilisation disposant de ressources de redondance. Une étude basée sur les Chaines de Markov à Temps Continu a démontré l'efficacité de cette structure. Ces techniques constituent des solutions alternatives aux schémas standards utilisés dans l'industrie. Elles augmentent significativement le temps moyen à la défaillance du système sans faire exploser la surface requise à l'intégration une structure de tolérance<br />aux fautes.

L’Education Nationale, par le nombre et la diversité des statuts de ses personnels, constitue un laboratoire d’étude intéressant sur les conditions de travail des agents publics, notamment lorsqu’ils sont victimes d’accidents ou de maladies à l’occasion de leur activité professionnelle. Les règles issues du droit du travail et du droit de la fonction publique et l’intervention croisée de multiples acteurs rendent complexe ce type de contentieux. S’ajoutent de nouveaux risques professionnels (souffrance au travail, cancers professionnels), qui sont en phase de reconnaissance juridique et sociale. La prévention des risques professionnels est devenue une préoccupation des pouvoirs publics, ainsi que la santé au travail dans la fonction publique. L’étude de ces risques pourrait entraîner une meilleure reconnaissance des accidents et maladies professionnels, qui souffre actuellement d’un processus administratif complexe mettant à mal les droits des agents publics. Enfin, la réparation des risques professionnels conduit toujours à des inégalités selon les faits à l’origine de l’accident ou de la maladie, le statut de l’agent ou la gravité du dommage. Le dépassement de la règle du forfait de pension met fin à certaines injustices mais demeure d’une portée limitée. Le rapprochement avec le régime général pourrait faire bénéficier les fonctionnaires de la présomption d’imputabilité. La mise en place d’un Fonds d’indemnisation bénéficiant à tous les agents publics et ayant pour vocation la réparation de tous les risques professionnels pourrait permettre à la victime d’un tel risque d’obtenir un complément d’indemnisation, permettant une réparation intégrale du préjudice. / The Department of Education, by the number and the variety of the statutes of itsstaffs, constitutes a laboratory of study interesting on the conditions of employment of thecivil servants, notably when they are victims of accidents or diseases on the occasion of theirprofessional activity. Rules stemming from the Labour Law and from the law of the publicservice and the crossed intervention of multiple actors make complex this type of dispute.New occupational hazards (suffering in the work, professional cancers) add, which are inphase of legal and social recognition.The prevention of the occupational hazards became a preoccupation of authorities, aswell as the health in the work in the public service. The study of this risks could pull a betterrecognition of the professional accidents and the diseases, which suffers at present from acomplex administrative process worsening the principle of legal security. Finally, the repair ofthe occupational hazards always leads to disparities according to the facts of the origin of theaccident or of the disease, the status of the agent or the gravity of the damage. The overtakingof the rule of the fixed price of pension terminates certain injustices but house of the limitedreach.The link with the general regime could make the civil servants of the assumptionbenefit of imputability. The implementation of a Fund of compensation benefiting to all thecivil servants and having for vocation the repair of all the professional risks could allow thevictim of this risk to obtain a complement to compensation, allowing a complete repair of thedamage.

La réponse tissulaire des patients soumis à une radiothérapie, malgré des protocoles de traitement identiques, est variable avec des extrêmes importants. Une des questions posées à la radiobiologie est d'expliquer ces variations (approche a posteriori) et si possible de les prévoir (approche a priori). La réponse d'un organisme et de tissus complexes à la radiothérapie est la résultante de nombreux déterminants. Certains appartiennent à la dynamique et à l'homéostasie tissulaire (inflammation, cytokines, etc.) d'autre à la sensibilité et à la réponse cellulaire (sensibilité intrinsèque, réparation de l'ADN, régulation de la mort cellulaire, etc.). Concernant les déterminants cellulaires, l'Equipe d'Accueil a proposé de classer les humains en 3 groupes de radiosensibilités différentes, le premier considéré comme normal est de loin le plus important (près de 75% des individus), le groupe II de radiosensibilité intermédiaire représente la majeure partie des individus pour lesquels une réponse anormale est constatée après radiothérapie. Le groupe III rassemble des pathologies particulièrement rares associées à une hyper-radiosensibilité marquée, voire très marquée. Les patients du groupe II présentent donc une réponse thérapeutique inattendue et / ou des effets secondaires précoces ou tardifs sévères à des doses d'irradiation dont on attend une tolérance normale. Les patients du groupe II peuvent aussi être caractérisés par une forte prédisposition au cancer et aux tumeurs radio induites. Il existe une variabilité intrinsèque liée à des facteurs endogènes tels que la qualité de réparation de l'ADN, ou la production spontanée de micronoyaux ; et des facteurs exogènes. A cet égard, certaines médications sont susceptibles de modifier la réponse cellulaire à la radiothérapie, telles que les statines, les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires. Approche a posteriori : par une étude clinique unicentrique de 65 patients atteints de cancers de la prostate et traités par le même radiothérapeute dans les mêmes conditions, la fréquence et la gravité des effets secondaires rectaux par rapport à la prise ou non de statines ont été étudiées : un effet radioprotecteur des statines vis-à-vis de la rectite radique a été mis en évidence in vivo sur des arguments statistiques pertinents. Approche a priori : par l'étude de la réponse cellulaire et moléculaire aux radiations de fibroblastes humains (notamment issus de tissus intestinaux sains). Ont été étudiés : la réparation et la signalisation des cassures double-brin de l'ADN par l'analyse des foci nucléaires H2AX et pATM ; le transit radioinduit de la protéine ATM du cytoplasme vers le noyau a été observé pour la première fois sur des fibroblastes humains rectaux. Les statines semblent accélérer ce transit, produisant un effet modérateur de la sévérité des rectites. L’étude des différents produits antioxydants et stimulateurs de la réparation de l’ADN a permis de montrer que les statines ont effet non équivoqué sur la réparation cellulaire après irradiation. Ces résultats ouvrent des perspectives pour des études plus approfondies de l'usage de médications facilement accessibles capables de moduler la gravité des effets secondaires de la radiothérapie. / The tissue response of patients undergoing radiotherapy, despite identical treatment protocols, could have important variations. One of the questions asked to the radiobiology is to explain these variations (a posteriori approach) and if possible to predict it (a priori approach). The response of an organism and complex tissues to radiotherapy is the result of many determinants. Some belong to the tissue dynamics and homeostasis (inflammation, cytokines, etc.) and others to the sensitivity and cellular response (intrinsic sensitivity, DNA repair, regulation of cell death, etc.). About cellular determinants, our research team proposed to classify humans into three groups of different radiosensitivity levels, the first considered as normal is by far the largest (almost 75% of individuals), group II of intermediate radiosensitivity represents the majority of individuals having an abnormal response to radiotherapy. Group III gathers extremely rare conditions associated with marked or very marked hyper-radiosensitivity which are usually life threatening. Therefore patients in group II show either unexpected therapeutic response or severe radiation early or late side effects after doses for which normal tolerance is expected. Patients in group II can also be characterized by a strong predisposition to cancer and radiation-induced tumors. There is an inherent variability related to endogenous factors, such as the quality of DNA repair, or the spontaneous production of micronuclei; and exogenous factors. In this regard, certain medications may alter the cellular response to radiation therapy, such as statins, antiplatelet agents or anticoagulants. A posteriori approach: a single-center clinical study of 68 patients with prostate cancer treated by the same radiation oncologist in the same conditions, the frequency and severity of rectal side effects are compared to the use or not of statins : a radioprotective effect of statins toward radiation proctitis cannot be excluded. A priori approach: by studying the cellular and molecular radiation response in human fibroblasts (especially from healthy bowel tissue). Were studied: signaling and repair of DNA double-strand breaks by analysis of nuclear foci of MRE11; H2AX and pATM; radiation induced ATM protein transit from the cytoplasm to the nucleus was observed for the first time in rectal tissue fibroblasts. Statins appear to speed up this transit, making possible a radioprotective effect. These results open perspectives for further studies for the use of medications readily available that can modulate the severity of side effects of radiotherapy.

Le diabète de type 2 est une pathologie complexe et multifactorielle caractérisée par une hyperglycémie chronique et une résistance à l’insuline. Actuellement, le diabète de type 2 est une préoccupation majeure et mondiale de santé publique. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier l’impact de l’hyperglycémie (aiguë, récurrente et chronique) sur des modèles complémentaires in vivo (poisson zèbre et souris) à un niveau périphérique et central. L’hyperglycémie aiguë et/ou chronique chez le poisson zèbre a altéré l’expression génique des cytokines pro-inflammatoires du cerveau, a modulé l’expression des gènes impliqués dans l’établissement de la barrière hémato-encéphalique, a diminué la prolifération des progéniteurs neuronaux de la plupart des niches neurogéniques et a impacté les mécanismes de réparation du télencéphale. L’hyperglycémie récurrente a induit un prédiabète caractéristique chez la souris avec des altérations périphériques et centrales que la glycine a atténuées en partie. L’ensemble des résultats indique que l’hyperglycémie contribue aux dysfonctionnements observés dans le diabète au niveau de l’inflammation, du stress oxydatif, de la barrière hémato-encéphalique, de la plasticité neuronale et des processus neurogéniques, ainsi que des fonctions cognitives, et souligne le potentiel antidiabétique intéressant de la glycine. En complément de ces résultats de recherche, une mission d’enseignement orientée santé a été menée auprès d’étudiants universitaires. Cette approche holistique de la pathologie diabétique pourrait contribuer, à terme, à l’élaboration de programmes de prévention adaptés, de dépistages précoces et de thérapies efficaces. / Type 2 diabetes is a complex and multifactorial disease characterized by chronic hyperglycemia and insulin resistance. Type 2 diabetes is currently a major and worldwide public health issue. The main objectives of this thesis were to investigate the peripheral and central impact of hyperglycemia (acute, recurrent and chronic) in vivo on complementary models (zebrafish and mouse). In zebrafish, acute and/or chronic hyperglycemia modulated cerebral expression of pro-inflammaty cytokines, as well as expression of genes involved in blood-brain barrier establishment. It also reduced neural progenitor proliferation in main neurogenic niches and impaired brain repair mechanisms. In the mouse, recurrent hyperglycemia induced a characterized prediabetes with central and peripheral alterations partially alleviated by glycine. All results suggest that, hyperglycemia contributes to related diabetes dysfunctions, through inflammation and oxydative stress, on blood-brain barrier integrity, neural plasticity including neurogenesis, and cognitive functions, and highlights the antidiabetic potential of glycine. In addition, a health-oriented teaching mission has been undertaken on university students. This holistic approach on diabetic disease could help in establishing effective prevention programs, early screenings and efficient therapies.

L’ADN, support de l’information génétique, est constamment altéré par des agents physiques ou chimiques d’origines endogènes (métabolisme) et exogènes (UV, radiations ionisantes, produits chimiques) dont les effets sont génotoxiques. Ces modifications structurales délétères de l’ADN sont éliminées par de nombreux mécanismes de réparation. Parmi eux, le système de réparation par excision de bases (BER) est initié par les ADN glycosylases qui reconnaissent et éliminent les bases endommagées. Dans certaines stratégies anti-cancéreuses, l’utilisation de la chimiothérapie et la radiothérapie ont pour but la destruction des cellules cancéreuses en altérant leur ADN. Dans ce contexte, les ADN glycosylases réparent l’ADN des cellules traitées et induisent une résistance non désirée au traitement, faisant de ces enzymes des cibles thérapeutiques intéressantes. Le but de ces travaux est d’approfondir la compréhension des mécanismes de réparation des ADN glycosylases de la superfamille structurale Fpg/Nei grâce à la modélisation moléculaire et de pouvoir identifier et concevoir des inhibiteurs de ces enzymes. Les simulations de dynamique moléculaire (DM) nous ont permis d’étudier la « Lesion Capping Loop » (LCL) et de l’associer à la stabilisation de la base endommagée positionnée dans le site actif. Nous avons également étudié les chemins de sortie possibles de la base après coupure par l’enzyme et l’implication de la boucle LCL dans ce phénomène grâce à des simulations de DM ciblée (TMD-1). De plus, les simulations de DM couplées à un protocole d’amarrage moléculaire « aveugle » nous ont permis d’identifier 2 sites de fixations possibles majoritaires pour des petites molécules potentiellement inhibitrices. Un de ces sites correspondant au site actif de hNEIL1 a fait l’objet d’un criblage virtuel d’une partie de la base de molécules Ambinter. Ceci nous a permis d’identifier des molécules potentiellement inhibitrices dont les effets seront prochainement testés in vitro dans l’équipe sur la protéine humaine hNeil1. / The DNA, genetic information support, is frequently damaged by physical or chemical agents from endogenous (cell metabolism) and exogenous (UV, ionizing radiations, chemicals) factors whose effects are genotoxic. These deleterious DNA structural alterations are removed by many DNA repair mechanisms. Among them, the base excision repair (BER) is initiated by DNA glycosylases which recognize and remove damaged bases. In some anti-cancer strategies, the use of chemo- and radiotherapy is aimed to cancerous cells destruction by altering their DNA. In that specific context, DNA glycosylases repair the DNA of treated cells and induce unwanted resistance to treatments, making these enzymes interesting therapeutic targets. The purpose of this work is to deepen the repair mechanism knowledge of Fpg/Nei structural superfamily of DNA glycosylases using molecular modeling and designing inhibitors of these enzymes. Molecular dynamic simulations allowed us to study the « Lesion Capping Loop » (LCL) and to associate its role to substrate stabilization in the enzyme active site. We also studied some possible excision’s product release pathways and LCL implication in this phenomena by targeted molecular dynamic simulations (TMD-1). Furthermore, molecular dynamic simulations coupled to a blind molecular docking protocol allowed us to identify 2 possible main binding sites of potential inhibitiors. One of these binding sites corresponding to the hNEIL1 active site has been the object of a virtual screening of the Greenpharma database. This allowed us to identify potential inhibitors whom effects will be soon tested in vitro on the humain protein hNEIL1.

L'efficacité de la technique NSM dans la réparation et renforcement des structures est fortement dépendante de la performance d’adhérence entre les joncs de carbone et le béton. De nombreuses études récentes ont été réalisées pour quantifier d’adhérence sur des éprouvettes saines en raison de la complexité de ce problème. Par contre, le comportement des éléments réparés peut être affecté, d’une part, selon les conditions de pré-chargement, et d’autre part, selon l’endommagement spécifique, qui pourraient être rencontrés dans les structures existantes. En effet, un endommagement dans le béton ou dans les armatures peut modifier le comportement global des éléments réparés en réduisant la capacité portante.Tout d’abord, des essais à grande échelle en flexion ont été réalisés pour étudier le comportement des poutres en béton armé. D’une part, différents types d’endommagements ont été considérés tels que la corrosion des aciers et les charges excessives. D’autre part, différentes conditions de pré-chargement incluant les maintiens du chargement à l’heure de la mise en oeuvre de la réparation ont été étudiées. Le comportement de la poutre témoin renforcée se distingue par son côté fragile qui s’accompagne d’une ruine soudaine par pull-out du jonc de carbone de la résine suivie d’éclatement de morceaux de béton dans la zone de béton d’enrobage et d’un écrasement du béton comprimé. Par contre, la ruine de la poutre corrodée et réparée intervient par séparation (délamination) du béton d’enrobage dans la zone tendue au niveau à l’insertion du jonc de carbone, qui a commencé entre deux fissures de flexion dans la zone centrale et s’est propagé vers l’appui. Ensuite, afin de comprendre l’origine du mode de ruine de la poutre corrodée et réparée, et d'étudier le comportement global, la rigidité, la ductilité, le mode de ruine, et la capacité portante, des essais expérimentaux ont été réalisés en faisant varier les paramètres relatifs aux conséquences de la corrosion (perte généralisée de la section d’acier tendu, éclatement du béton d’enrobage, détérioration de l’adhérence acier-béton). Cependant, la ruine par la séparation du béton d’enrobage entre deux fissures adjacentes observé sur la poutre corrodée et réparée n’a jamais été obtenue. Pour nos simulations : La ruine a eu lieu par Pull-out du jonc de carbone. Dans tous les cas, la capacité portante mesurée des poutres endommagées puis réparées était supérieure à celle de la poutre témoin (non-renforcée)Finalement, puisque les structures nécessitant de la réparation par application de matériaux composites ne sont pas de récentes, et par conséquent, qui ont déjà subi un certain nombre d’endommagements dus aux contraintes mécaniques (surcharge maintenue à long-terme, charge accidentelle à court-terme), une partie expérimentale s’est intéressée à l'utilisation des joncs de carbone pour la réparation des éléments endommagés par une charge excessive, puis réparés sous ou sans charge maintenue. Un endommagement est capable de réduire légèrement la capacité portante des poutres réparées (moins de 8% par rapport à la poutre témoin renforcée). La réparation des poutres sous charge maintenue a une influence non-significative en diminuant la capacité portante entre 5% et 6% par rapport aux poutres endommagées réparées sans charge maintenue. La ruine des poutres pré-chargées puis réparées a été par l’arrachement du jonc de carbone de la résine « Pull-out » à cause des fissures longitudinales développées dans la résine qui conduit à la perte d'adhérence entre le jonc de carbone et le matériau de scellement en réduisant légèrement leur capacité portante. Par contre, les poutres endommagées par chargement excessif puis réparées ont montré un mode de ruine différent (par écrasement du béton comprimé) mais avec une réduction significative leur capacité portante / The effectiveness of the NSM technique for repairing or strengthening the RC structures is highly dependent on the bond strength behavior between CFRP rods and concrete. Many recent studies have been conducted to evaluate bond strength on undamaged concrete specimens because of the complexity of this problem. On the contrary, the behavior of repaired specimens may be affected, first, by pre-loading conditions, and the other, depending on specific damage that could be encountered in the existing structures. Indeed, damage in concrete or in reinforcement can change the global behavior of repaired elements by reducing the bearing capacity.First, large-scale bending tests were carried out to study the behavior of reinforced concrete beams. On the one hand, various types of damage were considered such as the steel corrosion and excessive loads. On the one hand, different pre-loading conditions including sustaining loads at the time of implementation repair were studied. The behavior of the beam strengthened control is distinguished by its fragile side which is accompanied by sudden failure due to pull-out of the CFRP NSM rod, followed by splitting of concrete pieces in the concrete cover and a crushing of concrete in compressive zone. On the other hand, the failure mode of corroded repaired beam occurred by concrete cover delamination in the tension zone at the level of insertion of CFRP NSM rod that started between two bending cracks in the central area and has spread to the support. Then, in order to understand the origin of the failure mode, global behavior, stiffness, ductility, and bearing capacity of repaired corroded beam, an experimental tests were performed by varying the parameters relating to the consequences of corrosion (such as generalized loss of bottom steel section, concrete cover delamination failure and bond strength failure between concrete and reinforcing steel). However, the failure occurred by the concrete cover delamination between two adjacent bending cracks was never obtained on the repaired corroded beam. For our simulations: The failure was due to pull-out of CFRP rod. In all cases, the bearing capacity measured for repaired damaged beams was greater than that of control beam (non-repaired).Finally, since the structures requiring repair by applying composite materials are not recent, and consequently, number of damages occurred due to mechanical stress (long-term sustained overloading, short term accidental load), an experimental part was interested in the use of CFRP NSM rods to repair of beams damaged by excessive load, and then repaired under or without sustained load. A damage can slightly reduce the bearing capacity of the repaired beams (less than 8% compared to the strengthened control beam). The repair of beams under sustained load has a non-significant effect by reducing the bearing capacity between 5% and 6% compared to the damaged beams repaired without sustained load. The damages of the pre-loaded RC beams repaired with NSM failed by the tearing of the carbon rod "pull-out" due to the longitudinal cracks developed in the epoxy resin volume, which leads to loss of adhesion between the CFRP rod and the sealing material by slightly reducing their bearing capacity. While, the RC beams damaged by overloading which were repaired showed a different mode of failure (crushing of concrete in compression) with also a significant reduction in their ultimate bearing capacity values

Les mitochondries sont des organites essentiels pour la production d'énergie cellulaire grâce à la synthèse d'ATP au cours des étapes de phosphorylations oxydatives (OXPHOS). Les complexes de la chaine respiratoire sont en partie codés par le génome mitochondrial (ADNmt), dont la structure est très sensible aux facteurs exogènes ou endogènes. De nombreuses mutations de l'ADNmt sont associées à des dysfonctionnements de la chaine respiratoire conduisant à des pathologies. La production d’Espèces Oxygénées Réactives (EOR) mitochondriale est la principale source de dommages à l’ADNmt. Une voie de réparation particulière, le système de réparation par excision de bases (BER) est mis en oeuvre dans ce cas. Nous avons, au cours de notre étude, analysé le système BER mitochondrial chez la drosophile. Dans une première approche, nous avons caractérisé de manière globale par une technologie de puces à ADN un ensemble de glycosylases et endonucléases impliquées dans la voie BER mitochondriale et comparé leur variation au cours du vieillissement. Cette étude a été complétée par une analyse transcriptionnelle sur des modèles de drosophiles mutantes pour des enzymes spécifiques de la voie BER, ceci afin de déterminer les éventuelles interactions transcriptionnelles entre les acteurs de cette voie. L’ARNm de Parp présentait de fortes variations dans les différents contextes mutants testés. C’est une molécule essentielle de la réparation BER. Elle a fait l’objet dans un deuxième temps, d’une étude plus approfondie. Dans le modèle des cellules S2, PARP bien que majoritairement nucléaire est également présent dans la mitochondrie. Le comportement différentiel des deux variants ARNm de Parp a pu être mis en évidence lors de stress cellulaires. Les isoformes protéiques de PARP observées dans nos études apparaissent différentes de celles habituellement décrites dans la littérature. Cet aspect a été discuté. / Mitochondria are key organelles mainly devoted to energy production through ATP synthesis. Such a function is permitted by oxidative phosphorylation (OXPHOS) within mitochondria inner membrane. Key components of the OXPHOS processes are encoded by mitochondrial DNA (mtDNA) that is particularly sensitive to exogenous or endogenous insults. As a result, mtDNA mutations are often correlated with OXPHOS dysfunction leading to diseases. ROS production in mitochondria is the main source of mtDNA damage. Such DNA damages are mainly taken over by BER systems within mitochondria. In this study, we focused on this peculiar mitochondrial DNA repair system in Drosophila. In a first step, we analysed in a comprehensive manner through microarray, most glycosylases and endonucleases involved in mitochondrial BER and compared their evolution during aging. Using mutant flies for specific BER enzymes, we started to decipher some of the transcriptional interactions between key BER actors. In a second step, Parp molecule was further studied due its changes in all mutant contexts and for its importance in several cellular processes. We described its nuclear but also its mitochondrial location in S2 cells. Interestingly, two Parp mRNA variants were observed showing distinct regulations following stress induction. However, PARP protein isoforms observed in this study were different compared to what was described in literature. This discrepancy is discussed.

Dans le cadre professionnel, les maladies professionnelles telles que les troubles musculo-squelettiques et les maladies psychiques constituent la première cause d'entrée dans le régime d'invalidité en France. Leur singularisme se situe dans leur étiologie complexe qui échappe au système d'indemnisation. Ces maladies dont le travail est une cause mais ne peut être avec certitude la cause ne sont quasiment pas prises en charge.Leur réparation se fonde encore principalement sur une loi compromissoire entre patronat et salariés centenaire, sur laquelle se sont empilés des mécanismes réparatoires législatifs et jurisprudentiels, et leur prévention nécessiterait un bouleversement dans le rapport au travail. Dans la fonction publique, cette mauvaise prise en charge n'est pas sans créer des disparités entre agents, selon leur régime statutaire ou la reconnaissance effective de la maladie au service.Le système de réparation actuel qui laisse à la charge de la sécurité sociale des maladies pourtant liées au travail ne peut perdurer. Cependant de nouvelles modalités d'indemnisation ne sont possibles que si le coût est supportable. Or l'inexistence de chiffres permettant d'estimer le nombre de maladies reconnues ou sous-déclarées et de ce fait la part des maladies multifactorielles, rend l'estimation de ce coût impossible.La base de données (année 2008) qui a été constituée dans ce travail permet d'évaluer le nombre d'agents touchés par une maladie multifactorielle et laisse à penser que seule une réparation partielle assortie d'une prévention incitative est susceptible de prendre en charge de manière acceptable et pérenne les maladies multifactorielles dans la fonction publique. / In the working environment, multifactorial disorders such as musculoskeletal and mental disorders are the main cause of officially recognized disability in France. Their particularity lies in their complex etiology, which makes claims for compensation difficult. They can be caused in part by working conditions, but other factors are involved, with no single clearly identifiable cause. Their compensation mechanisms are mainly based on hundred-year-old employment arbitration law, to which other legislative and jurisprudential compensation mechanisms have been added. These disorders can only be prevented by a complex shift in attitudes to work and in the perception of proper working conditions. For civil servants, the current system causes disparities between agents, due to differences in their legal status and recognition of the disorder in each department.Under the current system of compensation, the cost of these work-related disorders is covered by social security, which is untenable, but any new form of compensation must be cost-efficient. However, as there are no figures available to estimate the number of recognised occupational disorders and hence the proportion of multifactorial diseases, it is not possible to estimate their cost. From the data collected in this study for the year 2008 it is possible to calculate the number of agents affected by multifactorial diseases. The results indicate that the only long-term and appropriate way to deal with this problem in the civil service is through partial compensation combined with incentives to prevent these disorders.