Nous avons développé un modèle numérique du traitement des anévrismes de l'aorte abdominale (AAA) en utilisant l'analyse par éléments finis (FEA). L'objectif est de simuler les différentes étapes de la procédure endovasculaire dans la phase préopératoire. Pour cela, dans un premier temps, on a fait des études expérimentales Macro et Nano de rupture, indentation, traction, frottement des outils métalliques et des biomatériaux. Ensuite, on a développé une nouvelle approche de la conception des structures anatomiques très angulées et hétérogènes, et enfin, on a crée une maquette numérique de l'interaction outils métalliques et biomatériaux. Dans ce modèle, nous avons pris en compte la géométrie réelle reconstituée à partir des scans, une caractérisation locale des propriétés mécaniques guide / cathéter, une cartographie des propriétés des matériaux composites en fonction de la qualité pariétale, et une projection de l'environnement de l'artère dans l'outil de simulation. Nos résultats ont été validés grâce à un recalage entre les données cliniques et notre simulation pour un groupe donné de patients, dont les artères sont très tortueuses et calcifiées. Cet outil d'aide à l'acte chirurgical permet de contrôler avec précision la navigation endovasculaire en péropératoire, prédire la faisabilité de la chirurgie avec une fiabilité ainsi que d'optimiser le nombre d'outils métalliques pour chaque patient, en tenant compte du risque de rupture des zones avec fortes tortuosités et hétérogénéités.

Les mélanomes malins (MM) constituent le deuxième type de cancer le plus fréquent chez les jeunes adultes canadiens (entre 20 et 44 ans) ainsi qu’un des rares cancers dont l’incidence augmente annuellement. À moins que les MM ne soient excisés à temps par chirurgie, les chances de survie des patients sont pratiquement nulles puisque ce type de tumeur est très réfractaire aux traitements conventionnels. Il est bien connu que l’exposition aux rayons ultraviolets (UV), induisant des photoproduits génotoxiques, est une déterminante majeure dans l’acquisition de MM. À cet effet, la réparation par excision de nucléotides (NER) est la ligne de défense principale contre le développement des mélanomes puisqu’elle est la voie de réparation prépondérante en ce qui a trait aux dits photoproduits. Malgré cela, la contribution potentielle de défauts de la NER au développement des MM dans la population normale n’est toujours pas bien établie. Notre laboratoire a précédemment développé une méthode basée sur la cytométrie de flux qui permet de mesurer la NER en fonction du cycle cellulaire. Cette méthode a déjà mise en évidence qu’une déficience de l’activité de la protéine ATR peut mener à une déficience de la NER exclusive à la phase S dans des fibroblastes humains. Pareillement, nous avons démontré que plusieurs lignées cellulaires cancéreuses modèles comportent une déficience en NER en phase S, suggérant qu’une telle déficience puisse caractériser certains types de cancers. Nous avons voulu savoir si une déficience en NER en phase S pouvait être associée à une proportion significative de mélanomes et si le tout pouvait être attribuable à une diminution de l’activité d’ATR. Nos objectifs ont donc été de : (i) mesurer l’efficacité de la NER en fonction du cycle cellulaire dans les MM en comparaison avec les mélanocytes primaires, (ii) vérifier si le niveau d’activité d’ATR corrèle avec l’efficacité de la NER en phase S dans les lignées de MM et (iii) voir si un gène fréquemment muté dans les mélanomes (tels PTEN et BRAF) pouvait coopérer avec ATR pour réguler la NER en phase S dans les mélanomes. Nous avons démontré que 13 lignées de MM sur 16 ont une capacité grandement diminuée à réparer les photoproduits induits par UV spécifiquement en phase S. De plus, cette déficience corrèle fortement avec une réduction de l’activation d’ATR et, dans plusieurs lignées de MM, avec une phosphorylation d’Akt plus importante. L’utilisation d’ARN interférent ou d’un inhibiteur du suppresseur de tumeurs PTEN, a permis, en plus d’augmenter la phosphorylation d’Akt, de réduire la réparation des photoproduits et l’activation d’ATR dans les cellules en phase S. En addition, (i) l’expression ectopique de la protéine PTEN sauvage dans des lignées déficientes en PTEN (mais pas d’une protéine PTEN sans activité phosphatase) ou (ii) l’inhibition pharmacologique d’Akt a permis d’augmenter la réparation en phase S ainsi que l’activation d’ATR. En somme, cette étude démontre qu’une signalisation d’ATR dépendante de PTEN/Akt amenant à une réparation déficiente des photoproduits génomiques causés par les UV en phase S peut être déterminante dans le développement des mélanomes induits par UV. / Malignant melanoma (MM) is the second most frequent neoplasia among young Canadian adults (aged 20-44); moreover the incidence of this disease continues to rise annually at an alarming rate. Unless primary melanoma is diagnosed early and promptly resected the patient prognosis is dismal since this deadly tumour type metastasizes extremely aggressively and is highly refractory to conventional treatment protocols. It is well established that exposure to UV light, and subsequent induction of genotoxic DNA photoproducts, is a primary determinant in the initiation of MM. Furthermore nucleotide excision repair (NER) clearly represents a critical frontline defence against MM because it is the only human pathway designed to remove the aforementioned DNA photoproducts. Despite this, the potential contribution of NER defects to sporadic MM development in the general population has remained unclear. Our laboratory previously developed a novel flow cytometry-based assay to evaluate the efficiency of NER as a function of cell cycle. This method was employed to demonstrate that functional ATR kinase is strictly required for NER during S phase in primary human fibroblasts. Intriguingly we also reported that many model tumour cell lines are deficient in NER uniquely in S phase populations, raising the possibility that such a defect might be characteristic of certain types of cancers. We therefore hypothesized that a significant proportion of human MM cell lines may exhibit reduced NER capacity specifically during S phase, and that this in turn might be attributeable to reduced ATR signaling. To test this hypothesis, three major specific aims were proposed: (i) To measure the efficiency of NER as a function of cell cycle among a panel of human MM cell lines and in primary melanocytes; (ii) To investigate whether any correlation exists between NER status and ATR activity during S phase in human MM cell lines; (iii) To investigate whether frequently mutated genes in melanoma (eg., PTEN, BRAF) might cooperate with ATR to regulate S phase-specific NER in MM cell lines. We were able to demonstrate that, in fact, 13/16 MM cell lines display remarkably diminished capacity to remove UV-induced DNA photoproducts specifically during S phase. Furthermore this defect correlates strongly with reduced activation of ATR kinase and, for a majority of MM, higher Akt phosphorylation levels. RNAi-mediated knockdown of the PTEN tumour suppressor, while stimulating Akt phosphorylation as expected, also engenders reductions in both photoproducts repair and ATR activation in S phase cells. In addition, (i) ectopic expression in PTEN-null strains of wild type PTEN but not of PTEN variants deficient in phosphatase activity, or (ii) pharmacological inhibition of Akt, significantly rescue S phase-specific repair as well as ATR activation. Our data indicate that reduced PTEN/Akt-dependent ATR signaling leading to defective repair of UV DNA photoproducts uniquely during S phase may represent an heretofore unrecognized major determinant in sunlight-induced melanoma development.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Ces travaux portent sur la réparation et le renforcement de structures béton armé par matériaux composite. Dans ce domaine, la solution de type carbone-époxy appliqué sur les faces extérieures des structures occupe une place prépondérante, mais reste perfectible. L'objectif principal de cette thèse est de proposer des solutions alternatives à ces matériaux, tels que les composites de type textile-mortier (Textile Reinforced Concrete, " TRC ") et d'en juger la faisabilité, les performances et le comportement. Une approche expérimentale et analytique, aux échelles micro, méso et macroscopiques, est menée en s'appuyant notamment sur la technique de mesure de champs de déplacements par corrélation d'images. À l'égard de l'étude du matériau, une procédure d'essai de caractérisation en traction directe des TRC a été conçue et validée. La conduite de 98 essais par cette procédure, a permis de mieux appréhender le comportement de ces composites, notamment l'articulation entre les mécanismes locaux et leur traduction à l'échelle macroscopique. Les principaux leviers permettant l'optimisation des TRC ont ainsi été déterminés. À l'échelle structurelle, l'étude de 11 poutres réparées vis-à-vis de l'effort tranchant, par collage de plats préfabriqués ou moulage à même la poutre, a été conduite. Il en ressort que les solutions TRC se comparent favorablement à celles de type carbone-époxy. Aussi, le comportement local a été finement évalué, notamment, l'évolution des efforts repris par le renfort TRC ainsi que la validité du modèle analytique du treillis. Un comportement de type multifissurant ou pull-out du TRC sensible à son procédé de mise en oeuvre a également été mis en avant

Engagée en Afghanistan depuis plus de dix ans, l'intervention internationale a fondé son argumentaire sur la reconstruction d'institutions à modèle démocratique, selon des concepts généralisés en Occident depuis le 18ème siècle et parmi eux le principe d'égalité. Ce modèle avait présidé aux évolutions socio-politiques voulues par les Emirs tout au long du 20ème siècle, mais abouti au chaos dans trois décennies d'un conflit en cours depuis les années 1970 avec des adversaires toujours renouvelés. Tribalisme et modernité - en tant qu'idéologie, dans leurs manifestations en Afghanistan, mettent en oeuvre la prévalence d'un mode social d'opposition, dont la domination sur une société provoque la parcellisation ou la destruction et répond aux revendications d'égalité par l'honneur des groupes. Leur conséquence est le traditionalisme prégnant dans les communautés, contraintes par le sentiment d'insécurité à l'uniformisation dans l'égale insignifiance de l'individu. Cependant, l'hospitalité et la recherche de réparation sont des normes sociales visant au dépassement du sentiment d'insécurité ; elles sont la réponse afghane à la recherche d'égale dignité au bénéfice de tous. Pour peu que les conditions de sécurité en permettent la primauté comme mode social dominant, l'honneur d'être humain est le composant fondamental d'une société ouverte et évolutive. L'emphase sécuritaire et dogmatique des programmes internationaux tend néanmoins à conforter les réflexes tribalo-traditionalistes, dans un engrenage de violence qui recherche un équilibre des groupes plutôt que l'expression d'initiatives créatives et originales - comme la mise en place de systèmes de solidarité universels qui libèreraient les individus de leurs allégeances aux groupes. Seuls de tels maximins pourraient dépasser les blocages inégalitaires inscrits dans la position géo-stratégique du pays sur une faille du système-monde.

La Méthode des Éléments Finis (MEF) est probablement la technique la plus utilisée pour la modélisation du comportement mécanique des solides. Elle s'appuie pour cela sur une discrétisations du domaine modélisé en éléments géométrique simples. Cette partition porte le nom de maillage. La solution<br />numérique calculée par la MEF dépend directement du maillage utilisé. <br /><br />Dans le domaine médical, les solides modélisés sont de géométrie complexe. De ce fait, nous privilégions une génération de maillage par recalage élastique. Cette méthode permet d'adapter un maillage prédéfini (atlas) aux données du patient afin de représenter le domaine à modéliser. Le recalage élastique applique un déplacement aux sommets de l'atlas sans en changer sa topologie. Les méthodes de recalage élastique ne prennent cependant pas en considération les éléments, par conséquent il est possible de produire des éléments invalides et de mauvaise qualité. Cette thèse présente une méthode de réparation des éléments après application d'un recalage élastique.<br /><br />Les méthodes de recalage élastique peuvent être limitées lorsque, pour une région spécifique du domaine modélisé, une discrétisation plus fine est requise alors qu'elle ne figure pas dans le maillage atlas. Par exemple dans le domaine de la neurochirurgie, un maillage d'une densité plus importante peut être nécessaire dans la région de la voie d'abord, entre la craniotomie et la tumeur car dans cette région d'intérêt une précision accrue de la simulation est requise. Nous proposons dans cette thèse une méthode de génération de maillage comportant un raffinement local. Cette méthode est appliquée à la neurochirurgie.

Ce travail de thèse s'intéresse au comportement mécanique des merlons pare-blocs à technologie cellulaire. Ces ouvrages de génie civil sont construits en surélévation et placés sur la trajectoire potentielle des blocs rocheux, en amont des zones à protéger. Le caractère cellulaire est offert par l'utilisation de gabions (géocellule) alliant une enveloppe grillagée et un matériau de remplissage granulaire de type pierres concassées, mélange de sable et de déchiquetas de pneus ou encore ballast. L'absence de méthodes de dimensionnement relatives à ce type de structure a conduit à la création du projet de recherche ANR REMPARe alliant expérimentations et modélisations numériques multi-échelles. Dans le cadre de ce projet et dans la continuité des précédents travaux, deux dispositifs expérimentaux ont été développés, l'un permettant d'étudier le comportement d'une structure à échelle réduite constituée d'un assemblage de cellules, l'autre permettant d'étudier le comportement de merlons à échelle réelle. Il apparait que le comportement des structures est conditionné par les matériaux mis en œuvre et par les conditions aux limites. L'efficacité des structures est évaluée à travers leur capacité à dissiper l'énergie d'impact en concentrant les dégradations au parement et en réduisant les déformations et les contraintes transmises à la partie arrière. Les résultats des expérimentations fournissent une base données pour le calage et la validation de modèles numérique développés en parallèle. Le retour d'expérience permet d'élaborer des prescriptions pour la construction, le suivi et la maintenance de ces ouvrages.

Notre génome, véritable mode d'emploi de chaque cellule et organisme, est constamment menacé par de multiples agents endogènes ou exogènes qui endommagent la biomolécule d'ADN. Ces lésions résultantes, de nature diverse, sont notamment impliquées dans les processus de vieillissement cellulaire, de cancérogénèse et de mort cellulaire. Afin de contrer ces effets néfastes, les organismes ont développé différents systèmes de réparation de l'ADN capables de prendre en charge spécifiquement chaque type de dommages. Parmi ces voies métaboliques, la réparation par excision de base (BER) répare chaque jour des dizaines de milliers de dommages, incluant les bases alkylées, oxydées ou désaminées, les sites abasiques ou encore certaines cassures de brin. Dans le présent travail, nous exposons la mise au point d'un nouveau biocapteur pour la détection des activités enzymatiques du BER. L'outil se caractérise par un set de sondes nucléiques autocomplémentaires, fluorescentes ou pro-fluorescentes, immobilisées sur microbilles paramagnétiques. Chaque sonde est modifiée par l'introduction sélective d'une lésion, substrat d'une activité enzymatique ciblée (ADN N-glycosylase, AP-endonucléase). L'activité d'excision/incision de la lésion, conduit à la coupure de la sonde et à la déshybridation de la structure. L'analyse et la quantification du clivage spécifique est réalisée en fluorescence, soit à partir du surnageant par spectrofluorimétrie, soit des billes par cytométrie en flux. Ce dispositif permet la détection multiplexée des activités enzymatiques de protéines purifiées ou au sein d'extraits nucléaires. Egalement, des applications dans le criblage d'inhibiteurs de la réparation de l'ADN sont envisageables dans le cadre de recherches pré-cliniques. L'adaptation de ces tests in vitro à la détection de la réparation de l'ADN in cellulo a fait l'objet de développements préliminaires.

Les HAP sont des polluants ubiquitaires de l'environnement. Certains d'entre eux, comme le benzo[a]pyrène (B[a]P) sont cancérigènes pour l'homme. Il est donc primordial d'évaluer l'exposition des individus au B[a]P. Pour cela, la mesure des adduits de l'ADN est d'un intérêt majeur puisqu'elle permet de quantifier la dose génotoxique. Deux voies métaboliques du B[a]P conduisent à la formation de divers adduits de l'ADN. Afin de définir de nouveaux biomarqueurs d'exposition, nous avons cherché à identifier la nature chimique des adduits majoritairement formés dans des modèles cellulaires de kératinocytes et d'hépatocytes humains exposés au B[a]P. Pour cela, une méthode analytique par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en mode tandem a été mise au point pour permettre le dosage spécifique de sept adduits, avec une limite de détection de l'ordre de 1 adduit/108 nucléosides normaux. Les adduits majoritaires sont les adduits stables du diol-époxyde du B[a]P (BPDE), et les cinétiques de formation et de réparation sont différentes entre les deux types cellulaires. Chez l'homme, la méthode analytique développée ne nous a pas permis de mettre en évidence ces adduits que ce soit dans l'urine de sujets exposés professionnellement aux HAP ou dans l'ADN lymphocytaire de sujets fumeurs. De plus les nucléosides oxydés dans l'urine s'avèrent ne pas être de bons biomarqueurs d'effet des HAP. Les adduits stables du BPDE apparaissent donc comme des biomarqueurs pertinents de l'exposition au B[a]P, mais il est nécessaire d'améliorer la limite de détection de notre méthode pour permettre leur dosage chez l'homme.

Les mitochondries sont des organites essentiels pour la production d'énergie cellulaire grâce à la synthèse d'ATP au cours des étapes de phosphorylations oxydatives (OXPHOS). Les complexes de la chaine respiratoire sont en partie codés par le génome mitochondrial (ADNmt), dont la structure est très sensible aux facteurs exogènes ou endogènes. De nombreuses mutations de l'ADNmt sont associées à des dysfonctionnements de la chaine respiratoire conduisant à des pathologies. La production d'Espèces Oxygénées Réactives (EOR) mitochondriale est la principale source de dommages à l'ADNmt. Une voie de réparation particulière, le système de réparation par excision de bases (BER) est mis en oeuvre dans ce cas. Nous avons, au cours de notre étude, analysé le système BER mitochondrial chez la drosophile. Dans une première approche, nous avons caractérisé de manière globale par une technologie de puces à ADN un ensemble de glycosylases et endonucléases impliquées dans la voie BER mitochondriale et comparé leur variation au cours du vieillissement. Cette étude a été complétée par une analyse transcriptionnelle sur des modèles de drosophiles mutantes pour des enzymes spécifiques de la voie BER, ceci afin de déterminer les éventuelles interactions transcriptionnelles entre les acteurs de cette voie. L'ARNm de Parp présentait de fortes variations dans les différents contextes mutants testés. C'est une molécule essentielle de la réparation BER. Elle a fait l'objet dans un deuxième temps, d'une étude plus approfondie. Dans le modèle des cellules S2, PARP bien que majoritairement nucléaire est également présent dans la mitochondrie. Le comportement différentiel des deux variants ARNm de Parp a pu être mis en évidence lors de stress cellulaires. Les isoformes protéiques de PARP observées dans nos études apparaissent différentes de celles habituellement décrites dans la littérature. Cet aspect a été discuté.