Les épidémies de méningite sévissent depuis plusieurs décades dans la Ceinture Africaine de la méningite. En 2010, une vaccination de masse avec le vaccin conjugué MenAfriVac® a été entreprise dans la région afin d’éliminer les épidémies dues au méningocoque (Nm) A, principal sérogroupe en cause. L’objectif de cette thèse est de décrire l’épidémiologie des méningites au Niger avant et après l’introduction du vaccin MenAfriVac®; contribuer à une meilleure compréhension des dynamiques des épidémies en comparant les caractéristiques des foyers épidémiques selon le sérogroupe responsable; évaluer l’efficacité et l’efficience des stratégies de surveillance et de réponse vaccinale. Pour cela, nous avons utilisé pour la première fois des donnéesagrégées au niveau géographique de l’aire de santé concernant des cas suspects et des cas confirmés au laboratoire de 2002 à 2015. Nous avonsconsidéré la situation historique d’avant l’introduction du MenAfriVac®, la situation simulant l’élimination du NmA et la situation réelle de réémergence du NmC. La première partie de cette thèse a montré un changement de l’épidémiologie des méningites au Niger, avec l’élimination du NmA à partir de 2011 et la réémergence explosive du NmC en 2015. Les groupes d’âge et les aires du pays les plus affectés depuis 2002 sont également connus. Le pic épidémique était plus précocement détecté au niveau de l’aire de santé. Les incidences annuelles les plus élevées étaient retrouvées dans le sud-est du pays. Nous avons aussi trouvé que les épidémies à NmX présentaient un pic plus élevé que celles à NmA au niveau de l’aire de santé,pendant que le pic du NmW paraissait plus faible. Le sérogroupe C présentait une dynamique épidémique similaire à celle du NmA. Les incidences annuelles montraient des différences moins prononcées, probablement dues auxlongues durées des épidémies à NmA. En simulant l’élimination du NmA, l’efficacité de la réponse était plus importante pour une surveillance au niveau de l’aire de santé et une vaccination du district, alors que l’efficience était optimisée avec la vaccination au niveau de l’aire de santé. Pendant l’épidémie à NmC de 2015, l’efficacité et l’efficience étaient plus élevées pour la stratégie de surveillance au niveau de l’aire de santé et la vaccination du district que pour les autres stratégies. Les stratégies de prévention et de riposte aux épidémies de méningites nécessitent d’être adaptées selon les caractéristiques des sérogroupes de méningocoque prédominant. La surveillance de niveau subdistrict devrait être plus appropriée à la réponse aux épidémies suite à l’élimination des méningites de sérogroupe A et pour l’épidémie à NmC de 2015. / Meningitis epidemics strike since several decades in the African Meningitis Belt. In 2010, a mass vaccination with the conjugate vaccine MenAfriVac® was conducted in the region in order to eliminate epidemics due to meningococcal (Nm) A, the main serogroup in cause. The objective of this thesis is to describe the epidemiology of meningitis in Niger before and after MenAfriVac® introduction; to contribute to a better understanding of epidemics’ dynamics by comparing the characteristics of localized epidemics by serogroup responsible; to evaluate the effectiveness and the efficiency of surveillance and response strategies.For this, we used for the first time data aggregated at the geographical level of health area concerning suspected cases and laboratory confirmed cases from 2002 to 2015.We considered the historical situation of before MenAfriVac® introduction, the situation simulating NmA elimination and the real situation of NmC re-emergence. The first part of this thesis showed a change of meningitis epidemiologyin Niger, with the elimination of NmA from 2011 and the explosive re-emergence of NmC in 2015.The age groups and the country’s area the most affected since 2002 were also known. The epidemic peak was more early detected at the health area level. The highest annual incidences were found in the south eastern part of the country, bordering Nigeria. We also found that epidemics due to NmX tended to have higher peak force at health center level than those due to serogroup A, while the peak force of NmW appeared to be lower. The serogroup C appeared to have epidemic dynamic similar to NmA. Annual incidences showed less pronounced differences, possibly due to the trend for longer duration of NmA epidemics.Whensimulating NmA elimination, effectiveness of the response was highest for health area level surveillance and district level vaccination, while efficiency was optimized with health area level vaccination. For 2015 NmC epidemic, effectiveness and efficiency were higher for health area level surveillance and district level vaccination compared to other strategies. Strategies for prevention and response to meningitis epidemics need to be adapted according to the characteristics of predominant meningococcal serogroups.Subdistrict level surveillance may be most appropriate for meningitis epidemic response following elimination of serogroup A meningitis and for the 2015 NmC epidemic.

Interroger des bases de connaissances avec des requêtes conjonctives a été une préoccupation majeure de la recherche récente en logique de description. Une question importante qui se pose dans ce contexte est la gestion de données incohérentes avec l'ontologie. En effet, une théorie logique incohérente impliquant toute formule sous la sémantique classique, l'utilisation de sémantiques tolérantes aux incohérences est nécessaire pour obtenir des réponses pertinentes. Le but de cette thèse est de développer des méthodes pour gérer des bases de connaissances incohérentes en utilisant trois sémantiques naturelles (AR, IAR et brave) proposées dans la littérature et qui reposent sur la notion de réparation, définie comme un sous-ensemble maximal des données cohérent avec l'ontologie. Nous utilisons ces trois sémantiques conjointement pour identifier les réponses associées à différents niveaux de confiance. En plus de développer des algorithmes efficaces pour interroger des bases de connaissances DL-Lite incohérentes, nous abordons trois problèmes : (i) l'explication des résultats des requêtes, pour aider l'utilisateur à comprendre pourquoi une réponse est (ou n'est pas) obtenue sous une des trois sémantiques, (ii) la réparation des données guidée par les requêtes, pour améliorer la qualité des données en capitalisant sur les retours des utilisateurs sur les résultats de la requête, et (iii) la définition de variantes des sémantiques à l'aide de réparations préférées pour prendre en compte la fiabilité des données. Pour chacune de ces trois questions, nous développons un cadre formel, analysons la complexité des problèmes de raisonnement associés, et proposons et mettons en œuvre des algorithmes, qui sont étudiés empiriquement sur un jeu de bases de connaissance DL-Lite incohérentes que nous avons construit. Nos résultats indiquent que même si les problèmes à traiter sont théoriquement durs, ils peuvent souvent être résolus efficacement dans la pratique en utilisant des approximations et des fonctionnalités des SAT solveurs modernes. / The problem of querying description logic knowledge bases using database-style queries (in particular, conjunctive queries) has been a major focus of recent description logic research. An important issue that arises in this context is how to handle the case in which the data is inconsistent with the ontology. Indeed, since in classical logic an inconsistent logical theory implies every formula, inconsistency-tolerant semantics are needed to obtain meaningful answers. This thesis aims to develop methods for dealing with inconsistent description logic knowledge bases using three natural semantics (AR, IAR, and brave) previously proposed in the literature and that rely on the notion of a repair, which is an inclusion-maximal subset of the data consistent with the ontology. In our framework, these three semantics are used conjointly to identify answers with different levels of confidence. In addition to developing efficient algorithms for query answering over inconsistent DL-Lite knowledge bases, we address three problems that should support the adoption of this framework: (i) query result explanation, to help the user to understand why a given answer was (not) obtained under one of the three semantics, (ii) query-driven repairing, to exploit user feedback about errors or omissions in the query results to improve the data quality, and (iii) preferred repair semantics, to take into account the reliability of the data. For each of these three topics, we developed a formal framework, analyzed the complexity of the relevant reasoning problems, and proposed and implemented algorithms, which we empirically studied over an inconsistent DL-Lite benchmark we built. Our results indicate that even if the problems related to dealing with inconsistent DL-Lite knowledge bases are theoretically hard, they can often be solved efficiently in practice by using tractable approximations and features of modern SAT solvers.

Le réticulum endoplasmique rugueux (RE), assure la synthèse, le repliement et la maturation des protéines de la voie de sécrétion. Les altérations des fonctions physiologiques du RE, entrainent l’accumulation de protéines mal repliées dans la lumière du RE, une condition appelée stress RE. En réponse au stress RE, un mécanisme compensatoire adaptatif appelé Unfolded Protein Response (UPR) est activé afin de restaurer l’homéostasie du RE et de permettre la survie de la cellule. Dans le cas d’un stress RE sévère ou prolongé, les altérations ne pouvant plus être compensées, la cellule est éliminée par apoptose contribuant ainsi au développement de pathologies cardiaques. Le but des recherches actuelles sur le stress RE en physiopathologie cardiaque n’est pas d’inhiber la réponse au stress RE, mais plutôt de la moduler afin de limiter l’apoptose des cardiomyocytes et de protéger le cœur. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence que le stress RE induit une modification importante de l’architecture des cardiomyocytes associée à une altération de la fonction mitochondriale. De plus, nous avons montré que SIRT1, une désacétylase dépendante du NAD+, inhibe l’apoptose mitochondriale induite par un stress RE en limitant spécifiquement l’activation de la voie PERK de la réponse UPR via la désacétylation du facteur eIF2á sur la lysine K143. Enfin, nos résultats indiquent que SIRT1 protège les cardiomyocytes de l’apoptose induite par le stress RE en favorisant la mitophagie, via une activation de la voie de signalisation eEF2K/eEF2. Ces résultats montrent que SIRT1 est impliquée dans la régulation de la réponse autophagique et apoptotique des cardiomyocytes au stress RE et suggèrent que cette désacétylase serait une cible thérapeutique intéressante pour limiter le développement des pathologies cardiaques liées au stress RE. / The endoplasmic reticulum (ER) functions to properly synthesize, fold and process secreted and transmembrane proteins. Impairment of ER function induces an accumulation of misfolded proteins in the ER lumen, a condition termed ER stress. In response to ER stress, an adaptive compensatory mechanism called Unfolded Protein Response (UPR) is activated to restore ER homeostasis and promote cell survival. In the case of severe or prolonged ER stress, homeostasis cannot be restored and the cell is eliminated by apoptosis contributing to the development of cardiac pathologies. Currently, cardiac therapy based on ER stress modulation to conserve beneficial adaptations and to avoid cardiomyocyte apoptosis is viewed as a promising avenue towards effective therapies of ER stress-associated cardiac diseases.In this context, we demonstrated that ER stress induces architectural modifications and alterations of the mitochondrial function in cardiomyocytes. Furthermore, we showed that SIRT1, a NAD+-dependent deacetylase, inhibits mitochondrial apoptosis by modulating the activation of the PERK pathway of the UPR through deacetylation of the translation initiation factor eIF2á on lysine K143. Our results also indicate that SIRT1 protects cardiomyocyte from ER stress-induced apoptosis by activating mitophagy through eEF2K/eEF2 pathway. Collectively, these data demonstrate that SIRT1 regulates ER stress-induced autophagy and apoptosis in the heart and suggest that this deacetylase may be a therapeutic target to protect the heart against ER stress-induced injury.

Face à l’émergence de l’imagerie multi et hyperspectrale, il existe une demande croissante de connaissance fine de la réponse spectrale des détecteurs infrarouge. Dans ce travail de thèse, nous proposons une démarche de modélisation optique des réponses spectrales des plans focaux infrarouge HgCdTe. L’objectif est de mieux maîtriser les origines physiques des oscillations observées sur les réponses spectrales des pixels d’une matrice de détection, ainsi que des disparités de longueurs d’onde de coupure. Ces phénomènes étaient peu étudiés dans la littérature; pourtant, ils sont responsables en partie du bruit spatial fixe qui limite les performances des détecteurs. Nous proposons une description qui conserve l’interprétation physique des phénomènes observés (absorption, interférences,…), tout en permettant d’extraire les paramètres technologiques (responsables de ces non-uniformités) de la façon la plus indépendante possible. Le principe repose sur la décomposition du comportement global du détecteur, qui peut sembler complexe, en une multitude de briques élémentaires, simples à modéliser. L’étude a été appliquée au cas particulier d’un micro-spectromètre infrarouge intégré au plan de détection. Une analyse de sensibilité sur le modèle proposé a alors permis d’évaluer la précision nécessaire sur les paramètres technologique afin d’obtenir une bonne qualité de restitution de spectres. Cette démarche est généralisable à d’autres architectures de détecteurs et d’autres technologies de fabrication, à condition de maîtriser les propriétés optiques des matériaux mis en jeu. / Due to the emergence of multi and hyperspectral imaging, there is an increasing demand for the control of the spectral response of infrared detectors. In this thesis, we propose an optical modelling approach of the spectral response of HgCdTe focal plane arrays. The aim is to better identify the physical origins of the oscillations observed on the spectral responses of the pixels belonging to the same detector array, as well as the cutoff wavelength disparities. These phenomena were not studied in the literature; though, they are partly responsible for the fixed pattern noise that limits the performance of the detectors. We propose a description that takes account of the physical interpretation of the observed phenomena (absorption, interference…), while allowing the extraction of the technological parameters (that are responsible for such non-uniformities) in the most independent way possible. The principle is based on the decomposition of the global behaviour of the detector, which may seem complex, as a multitude of elementary phenomena, which are easy to model. The study was applied to the particular case of a micro-spectrometer integrated to an infrared detection array. A sensitivity analysis of the proposed model was then performed to deduce the necessary precision on the technological parameters to obtain good quality spectra restitution. This approach can be generalized to other architectures detectors and other manufacturing technologies, provided that the optical properties of the materials involved are well known.

Ce travail de thèse décrit l’étude de la réponse harmonique d’un système thermoélectrique afin d’en extraire les grandeurs physiques associées au couplage thermoélectrique. L’étude des phénomènes thermoélectriques est d’un grand intérêt à la fois pour l’étude du transport dans les matériaux ainsi que pour des applications dans le domaine de la récupération d’énergie et le contrôle de la température. L’amplitude de la réponse du système en régime harmonique permet d’extraire les différentes composantes de la réponse par séparation selon les constantes de temps associées. Cette technique appliquée aux systèmes thermoélectriques permet d’en extraire plusieurs propriétés simultanément à l’aide d’un modèle analytique de la réponse. Afin de dépasser les limitations de la réponse électrique linéaire, obtenue par la spectroscopie d’impédance, nous nous sommes intéressés à la réponse électrique non linéaire en régime harmonique. Les modèles développés prennent en compte les différentes sources de non-linéarités : l’effet Joule, la non-linéarité de l’effet Peltier et la dépendance des propriétés du système en fonction de la température. L’étude de la réponse en fonction de la fréquence sur les systèmes modèles que sont les thermocouples et les modules Peltier nous ont permis d’extraire toutes les propriétés thermoélectriques du système étudié. Pour étendre la mesure sur les films minces, nous avons développé un micro dispositif sur la base de ce qui est utilisé pour des mesures 3ω de la conductivité thermique. Le micro dispositif développé permet une mesure 2ω du coefficient Seebeck du film mince. Nous avons ensuite utilisé ce dispositif pour réaliser des mesures 2 et 3ω sur divers échantillons. Finalement nous avons cherché à étendre l’analyse harmonique pour l’étude de système à flux couplés autre que le système thermoélectrique. En particulier le couplage entre le flux de magnons et le flux de chaleur dans un isolant magnétique fait apparaître des effets similaires aux effets thermoélectriques classiques. Nous avons donc étudié la réponse d’un système YIG/Pt dont l’analyse à permis d’extraire un signal provenant du couplage entre le flux de chaleur et le flux de magnons, ouvrant la voie à une nouvelle technique pour l’étude de ces systèmes. / This Phd work describes the study of the harmonic response of a thermoelectric system in order to extract the physical quantities associated with the thermoelectric coupling. The study of thermoelectric phenomena is of great interest both for the study of transport in materials as well as for applications in the field of energy recovery and temperature control. The amplitude of the response of the system in the harmonic regime allows extracting the different components of the response according to the associated time constants. This technique applied to thermoelectric systems makes it possible to extract several properties simultaneously thanks to an analytical model that we have developed to describe the response. In order to overcome the limitations of the linear electrical response obtained by impedance spectroscopy, we were interested in the nonlinear electrical response in the harmonic regime. The models we have developed take into account different sources of nonlinearities: the Joule effect, the non-linearity of the Peltier effect and the dependence of the properties of the system as a function of temperature. The study of the response as functions of frequency, on model systems such as thermocouples and Peltier modules, has allowed us to extract all the thermoelectric properties of the studied system. To extend this measurement to thin films, analogous to the setup traditionally used for 3w measurements of thermal conductivity. The developed micro device allows a 2w measurement of the Seebeck coefficient of the thin film. We then used this device to perform 2 and 3w measurements on various samples. Finally, we sought to extend the harmonic analysis for the study of coupled flow system other than the thermoelectric system. In particular, the coupling between the flow of magnons and the heat flux in a magnetic insulator gives rise to effects similar to conventional thermoelectric effects. We have therefore studied the response of a YIG/Pt system whose analysis has made it possible to extract a signal from the coupling of the heat flow and the flow of magnons paving the way for a new technique to study these systems.

L’uranium (U) et le fluor (F) sont des substances néphrotoxiques naturelles et anthropogéniques auxquelles la population peut être exposée quotidiennement. Cependant, leurs effets à faibles doses restent méconnus et des études précédentes suggèrent qu’une exposition chronique à de faibles doses pourrait induire une réponse adaptative (RA). Afin de mettre en évidence cette RA rénale in vivo, un protocole d’exposition prime à faibles doses suivie d’un traitement challenge néphrotoxique a été mis en place. Une première étude dose-réponse aiguë a permis de définir nos conditions challenge, avec des doses néphrotoxiques de 5 et 7.5 mg/kg d’U et de F, et un temps d’analyse de 72h post-injection. Pour l’étude de la RA, les souris ont été contaminées 6 mois via l’eau de boisson à des doses prime d’U (0, 10, 20 et 40 mg/L) ou de F (0, 15, 30 et 50 mg/L), puis traitées aux concentrations « challenge ». Une RA est observée aux doses respectives de 20 et 50 mg/L d’U et de F, avec un retour à la normale de l’expression et de la sécrétion de biomarqueurs de néphrotoxicité KIM-1 et CLU en comparaison aux animaux non pré-exposés. Une diminution de l’apoptose ou de l’expression in situ de VCAM est observée chez les animaux pré-exposés respectivement à 20 mg/L d’U ou à 50 mg/L de fluor, concentrations auxquelles la RA a été identifiée. L’autophagie, la réponse UPR et le recrutement de cellules inflammatoires sont des mécanismes induits par l’U alors que seule la réponse UPR est induite par le F. Cependant, nos résultats ne permettent pas de les identifier comme des mécanismes impliqués dans la RA, car ces derniers sont induits avec ou sans préexposition. En conclusion, cette étude montre l’existence d’une RA dans le cadre d’une exposition chronique à de faibles doses d’U ou de F chez la souris, avec l’induction de mécanismes adaptatifs tels que la régulation de l’apoptose et de l’inflammation. Ces résultats permettent de mieux appréhender les effets de faibles expositions chroniques chez l’Homme, et d’apporter de nouvelles connaissances pour la radioprotection de l’Homme. / Human population can be daily exposed to uranium (U) and fluoride (F) because of their natural and anthropogenic presence in the environment. Although U and F are known to be nephrotoxicant at high doses, their effects after low dose exposures are still unknown and previous studies suggested that chronic exposures to low doses of U or F could induce adaptive responses (AR). Therefore, a mouse in vivo study was designed and carried out to examine whether exposure to chronic low priming doses of U and F can induce AR in the kidney upon exposure to nephrotoxic challenge treatment. A pilot dose-response study allowed selecting the nephrotoxic challenge treatments (5 mg/kg U and 7.5 mg/kg F), with a time of analysis of 72h post treatment. To study the AR, mice were exposed through drinking water for 6 months to priming doses of U (10, 20 and 40 mg/L) or F (15, 30 and 50 mg/L), and subsequently challenged. An AR was observed at the doses of 20 mg/L U and 50 mg/L F, with a return to normal gene expression and urinary levels of nephrotoxicity biomarkers KIM 1 and CLU in comparison with the non-pre-exposed mice. Apoptosis was reduced in animals pre-exposed to 20 mg/L U and a decrease of VCAM in situ expression was observed in animals pre-exposed to 50 mg/L F. These concentrations correspond to the appearance of AR. The unfolded protein response (UPR), autophagy and inflammatory cell recruitment were the mechanisms induced by U whereas only UPR was induced by F. However, these mechanisms were induced in challenged animals irrespective of pre-exposure. Thus, our results do not allow us to identify these mechanisms as those involved in the AR. In summary, our data showed the existence of an AR to low doses of U and F delivered chronically to mice, with the induction of adaptive mechanisms such as apoptosis and inflammatory regulation. Results of this study allow for better understanding of the potential effects chronic low-dose exposures of U and F on human population, and provide new knowledge for informing the radioprotection system.

Macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont étroitement liés à l'initiation et la croissance tumorale, l'angiogenèse, l'invasion et les métastases tumorale, la résistance au traitement anti-cancéreux et sont associées à un mauvais pronostic dans de nombreux cancers. La radiothérapie est un des traitements les plus importants antitumoraux et a été montré pour pouvoir moduler les fonctions TAMs. Cependant, les mécanismes moléculaires dans l'activation des macrophages induite par irradiation sont largement inconnues. Dans cette étude, nous avons démontré que les rayonnements ionisants (IR) induit une activation des macrophages de type M1 in vitro et in vivo, qui est associée à une inhibition de la croissance tumorale induite par IR. Nous révélons que la protéine X induit par IR est essentiels dans le déclenchement de l'activation des macrophages. Nous confirmons l'importance de ces résultats en montrant que la sur-expression de la protéine X est liée à une augmentation des macrophages de type M1 chez les patients rectales suivants radiothérapie néo-adjuvante. L'accumulation des macrophages de type M1 est associée à une réponse antitumorale améliorée. Ce travail dévoile des rôles importants de la protéine X dans l'activation des macrophages IR-induite et constitue une base pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour améliorer l’efficacité de la radiothérapie par modulation de l'activation des macrophages. / Tumour-associated macrophages (TAMs) are closely related to tumour initiation and growth, angiogenesis, tumour invasion and metastasis, anti-cancer treatment resistance and are associated with poor prognosis in many cancers. Radiotherapy is among the most important anti-tumour therapies and has been shown to modulate TAMs functions. However, molecular mechanisms underlying irradiation-induced macrophage activation are largely unknown. In this study, we demonstrated that ionizing radiation (IR) induces macrophage M1 activation both in vitro and in vivo, which is associated with IR-induced tumour growth inhibition. We reveal that IR-induced X protein is critical in triggering macrophage activation. We confirm the significance of these findings by showing that up-regulation of X protein is related with increased M1 macrophages infiltration in rectal patients following neo-adjuvant radiotherapy. Accumulation of M1 macrophages is associated with an improved anti-tumour response. This work unveils important roles of X protein in IR-induced macrophages activation and provides basis for the development of new therapeutic strategies to enhance radiotherapy efficacy through modulating macrophage activation.

Les cellules Natural Killer (NK) sont des effecteurs de l’immunité innée qui jouent un rôle important dans la surveillance immunitaire anti-tumorale. Le concept d’immunothérapie basée sur l’activation des cellules NK a ainsi émergé comme une approche thérapeutique convaincante. Malgré les avancées spectaculaires réalisées ces dernières décennies, les connaissances concernant la biologie des cellules NK restent largement fragmentées. La mise en place de stratégies thérapeutiques anti-tumorales utilisant les cellules NK nécessite donc une compréhension approfondie des mécanismes de résistance développés au sein du microenvironnement tumoral. Les travaux menés au laboratoire ont révélé que certains mécanismes de résistance intrinsèque développés par les cellules tumorales dépendent de l’activation de l’autophagie en réponse à un stress hypoxique. Ces travaux ont démontré que l’activation de l’autophagie en condition de stress hypoxique, diminue la susceptibilité des cellules tumorales à la lyse par les cellules NK, qui peut être restaurée par l’inhibition de Beclin1. Ces mêmes travaux ont également démontré in vivo que l’inhibition de Beclin1 diminue la progression tumorale dans des modèles syngéniques murins de cancer de sein et de mélanome.Dans cette étude, nous avons montré dans un modèle murin de mélanome, que la régression des tumeurs déficientes en Beclin1 était corrélée à une augmentation significative d'infiltration des cellules NK. Nous avons établi que cette infiltration accrue est due à une augmentation d'expression et de sécrétion de la chémokine CCL5. De plus, dans les tumeurs déficientes en Beclin1, ayant une forte expression de CCL5, l’inhibition de CCL5 était suffisante pour diminuer l'infiltration des cellules NK et bloquer la régression tumorale.Ayant établi le rôle majeur de CCL5 dans l'infiltration des cellules NK dans les tumeurs de mélanome déficientes en Beclin1, nous avons étudié, dans la deuxième partie, le(s) mécanisme(s) moléculaire(s) impliqué(s) dans la régulation de CCL5. Nous avons démontré que l’inhibition génétique ou pharmacologique de l’autophagie induit la voie SAPK/JNK dans les cellules tumorales et active par conséquence le cofacteur de transcription c-Jun impliqué dans l'expression de CCL5. Plus précisément, nous avons établi que l'induction de SAPK/JNK est due à un défaut de l'activité phosphatase de la protéine phosphatase 2A (PP2A).Dans la dernière partie, nous avons étudié l'impact clinique de l’expression de CCL5 dans le cas du mélanome. L’analyse de différentes biopsies de mélanomes a montré une corrélation positive et significative de CCL5 avec l’expression du marqueur des cellules NK NKp46. Ce résultat a été validé sur une large collection de mélanomes, disponible dans la base de données TCGA (The Cancer Genome Atlas). La survie à long terme de patients atteints de mélanome ayant une expression élevée de CCL5 est significativement améliorée par rapport à ceux ayant une faible expression de cette chémokine.L'ensemble de nos résultats démontre pour la première fois que la diminution de la croissance tumorale suite l’inhibition de l'autophagie est étroitement liée à une amélioration de l'infiltration des cellules NK dans les tumeurs. Cette infiltration résulte d'une augmentation de l'expression la chémokine CCL5 par les cellules tumorales déficientes en Beclin1. Cette étude souligne l’intérêt de cibler l'autophagie afin d’établir un microenvironnement tumorale favorable à l'infiltration des cellules NK. Ainsi, l'inhibition sélective de l'autophagie dans les cellules tumorales pourrait améliorer les stratégies thérapeutiques anti-tumorales basées sur les cellules NK. / One of the major obstacles to define an efficient cancer immunotherapy protocol is the capacity of hypoxic tumor microenvironment to inhibit the host immune response. In line with this concept, we have shown that hypoxia impairs natural killer (NK) cell-mediated killing of cancer cells. This impairment was not related to a defect in NK cell function, but was strikingly dependent on the induction of the autophagic degradation process in hypoxic tumor cells. Genetic or pharmacological inhibition of autophagy restored NK-mediated killing of hypoxic tumor cells. . We have validated this concept in vivo by showing that targeting autophagy enhanced the NK-mediated regression of breast and melanoma tumors in mice. This regression was related to an increase in NK cells infiltrating autophagy defective tumor as demonstrated by immunohistochemistry staining of NK cells. The present project aims to investigate how autophagy inhibition increases tumor infiltration by NK cells leading to an improvement of NK-mediated anti-tumor immune response et to identify fectors which may be implicated in the infiltration of NK cells into the tumors.

L’objectif de cette recherche est d’étudier la réponse affective de l’enfant ainsi que son comportement suite à son exposition à un emballage ludique tel un « toy-packaging ». Nous testons aussi le rôle médiateur des variables sociodémographiques sur ces liens. Ainsi nous avons eu recours à quatre prototypes différents de « toy-packagings » selon la présence ou non des critères anthropomorphique et réutilisable pour un produit qui ne suscite pas l’intérêt des enfants, soit le gel-douche. L’expérimentation a été dupliqué dans deux contextes différents afin d’asseoir l’universalité des résultats, il s’agit d’une première étude opérée en France suivie d’une deuxième opérée en Tunisie. La recherche a montré un impact positif du critère anthropomorphique sur la réponse affective de l’enfant envers la marque dans les deux contextes. A l’encontre l’impact du deuxième critère (la réutilisabilité) n’a pu être validé qu’en Tunisie. L’analyse des différences entre les deux critères du « toy-packaging », révèle la prépondérance du premier confirmant l’importance de s’identifier à un héros/emblème chez les jeunes consommateurs. Ainsi, ici ceux sont les plus petits qui éprouvent plus d’enthousiasme envers des marques emballées dans des « toy-packagings » plutôt que leurs aînés. L’âge subjectif est donc une variable qui explique ces différences inter-segment. / This research aims to study the emotional response of children and their behavior toward playful packaging such as a "toy-packaging". It aims also to test mediating role of socio-demographic variables on these links. Thus we used four different prototypes of "toy-packaging" according to the presence or not of anthropomorphic and reusable criteria for a product that does not arouse the interest of children (shower-gel). The experiment was duplicated in two different contexts in order to establish the universality of results, it is about a first study operated in France followed by a second one operated in Tunisia. Research has shown a positive impact of the anthropomorphic criterion on the child's affective response to the brand in both contexts. Although the impact of the second criterion (reusability) has only been validated in Tunisia. The analysis of the differences between the two criteria of "toy-packaging" reveals the importance to be identified to a hero / emblem among young consumers. Thus, the youngest children (7 and 8 yrs) are more enthusiastic towards brands packaged in "toy packaging" rather than their elders. Subjective age is therefore a variable that explains these inter-segment differences.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.