Comment les souvenirs olfactifs sont-ils stockés dans notre cerveau? Plusieurs études suggèrent que le cortex olfactif (piriforme) jouerait un rôle important dans la mémoire olfactive. J'ai donc voulu déterminer si cette région du cerveau est impliquée dans le rappel d'un souvenir olfactif. Pour cela, j'ai manipulé l'activité des neurones du cortex piriforme ayant été actifs pendant un apprentissage olfactif aversif, en utilisant cfos comme marqueur d'activation neuronale. Plus précisément, j'ai choisi de travailler avec la lignée de souris transgénique cfos-tTA (et de manière moins développée avec la lignée fosCreERT2) et d'utiliser les récepteurs "DREADDs". J'ai montré que lors du test de mémoire, l'inactivation des neurones du cortex piriforme actifs pendant l'apprentissage rend la souris amnésique. De manière réciproque, la réactivation artificielle de ces neurones récupère le souvenir de l'association odeur-stimulus aversif. Ainsi, une trace mnésique se forme au niveau du cortex piriforme, et plus précisément au niveau des neurones actifs lors de l'apprentissage. Ce résultat ouvre la voie à de nombreux champ d'investigations pour mieux comprendre les mécanismes de la mémoire. J'ai choisi d'explorer de manière préliminaire l'effet de l'apprentissage sur la représentation des odeurs au niveau du cortex piriforme. En parallèle, en utilisant une approche théorique, j'ai étudié si un modèle basé sur les variations de potentiel de membrane dendritique pouvait prédire l'occurrence d'un type de plasticité à une synapse corticale. L'ensemble de ces travaux ont permis d'accroître nos connaissances sur le fonctionnement de la mémoire olfactive. / Olfaction is an evolutionarily old sensory modality that plays key roles in the survival of many species and is densely interwoven with memory and emotions. However, how odor memories are formed and stored in the brain remains largely unknown. To address these questions, we studied the olfactory (piriform) cortex of mice, which is a good candidate for encoding olfactory memory traces. We used c-fos as a marker of neural activity and the cfos-tTA transgenic mouse line (and the fosCreERT2 mouse line to a lesser extent) to selectively express chemogenetic receptors (DREADDs) in piriform neurons that are active during an olfactory fear conditioning task. We found that chemogenetically reactivating these ensembles artificially retrieves the memory while chemogenetically silencing them impairs memory retrieval. Piriform neurons active during olfactory learning thus play a key role in memory retrieval. These results open new horizons in understanding memory trace formation. We decided to explore in a preliminary way how learning shapes piriform network properties. In parallel, using a theoretical framework, we investigated if a model based on dendritic voltage could predict synaptic plasticity. Taken together, these experiments will provide important insights into the mechanisms of odor coding and memory.

Le présent travail de thèse porte sur l’étude, la conception et la démonstration d'émetteurs entièrement numériques, ciblant des standards de communication avancés pour les applications mobiles dans le cadre de l’Internet des Objets (IoT). Les innovations clés sont le modulateur Delta-Sigma (DSM) entrelacé et un amplificateur de puissance à réponse impulsionnelle finie (FIR-PA) basé sur une structure efficace à capacités commutées (SC). Le block FIR-PA utilise uniquement des inverseurs CMOS et des condensateurs dans une configuration SC, ce qui est entièrement compatible avec les nœuds technologiques CMOS avancés. Le prototype est implémenté dans une technologie 28nm FD-SOI CMOS avec 10 couches métalliques et un contrôle amélioré de la tension du substrat. L'émetteur RF numérique atteint un nombre de bits effectif de 13.5 dans la bande de signal utile et est compatible avec le standard LTE 900 MHz. Le circuit consomme 35 mW à une puissance de sortie maximale de 2.9 dBm et une alimentation de 1 V. Par rapport à l'état de l'art, à des niveaux de puissance de sortie similaires, le FIR-PA consomme 7 fois moins qu'un DAC 10-bit intégrant des modulateurs delta-sigma et 25% moins qu’un DAC résistif 12-bit. La surface active totale est de 0.047 mm2, soit 4 fois moins que le plus petit circuit publié précédemment. Par conséquent, ce travail se distingue par une faible consommation d'énergie grâce à la l’architecture 1-bit combinée au filtrage de bande et par la surface réduite obtenue par l’intégration efficace des cellules du FIR-PA. Il démontre la transition de l’émetteur analogique traditionnel à l’émetteur numérique intégré ciblant l'avenir des applications mobiles. / The present PhD work covers the study, design and demonstration of all-digital transmitters targeting advanced communication standards for mobile applications in the frame of the Internet of Things (IoT). Key innovations are time-interleaved Delta-Sigma modulators (DSM) and a power and area-efficient switched-capacitor (SC) finite impulse response power amplifier (FIR-PA). The common FIR-PA block uses exclusively inverters and capacitors in a switched-capacitor configuration, thus being fully compatible with advanced CMOS technology nodes. The prototype is integrated in 28nm FD‐SOI CMOS technology with 10 metal layers and body biasing fine-tuning features. The proposed digital RF transmitter achieves 13.5 in‐band effective number of bits and is 900 MHz LTE‐compliant. The overall power consumption is 35 mW at 2.9 dBm peak output power and 1V supply. With respect to relevant state-of-the art, at similar output power levels, the FIR‐PA consumes 7 times less than a 10‐bit DSM‐based DAC and 25% less than a 12‐bit resistive DAC. The total active area is 0.047 mm2, at least 4 times lower than the smallest previously published work. Consequently, this work stands out for low power consumption thanks to the single-bit core solution combined with band filtering and low area achieved with a multi-layer FIR-PA cell structure. It demonstrates the transition from traditional analog to highly integrated digital-intensive transmitters targeting the future of mobile applications.

La modernisation des réseaux électriques via ce que l'appelle aujourd'hui les réseaux intelligents (ou smart grids) promet des avancées pour permettre de faire face à une augmentation de la demande mondiale ainsi que pour faciliter l'intégration des ressources décentralisées. Grâce à des moyens de communication et de calcul avancés, les smart grids offrent de nouvelles possibilités pour la gestion des ressources des consommateurs finaux, y compris pour de petits éléments comme de l'électroménager. Cependant, ce type de gestion basée sur des décisions prises indépendamment peuvent causer des perturbations tels qu'un rebond de consommation, ou des instabilités sur le réseau. La prise en compte des interactions entre les décisions de gestion énergétique de différentes maisons intelligentes est donc une problématique naissante dans les smart grids. Cette thèse vise à évaluer l'impact potentiel de mécanismes de coordination entre consommateurs résidentiels au niveau de quartiers, et ce à travers trois études complémentaires. Tout d'abord, une première stratégie pour la gestion coordonnée de maisons est proposée avec l'objectif d'augmenter l'utilisation locale d'énergie renouvelable à travers la mise en place d'échanges d'énergie électrique entre voisins. Les participants reçoivent en échange une compensation financière. L'algorithme de gestion est étudié dans une configuration centralisée et une configuration décentralisée en faisant appel au concept de système multi-agents, chaque maison étant représentée par un agent. Les résultats de simulation montrent que les deux approches sont efficaces pour augmenter la consommation locale d'énergie renouvelable et réduire les coûts énergétiques journaliers des consommateurs. Bien que l'approche décentralisée retourne des résultats plus rapidement, l'approche centralisée a une meilleure performance concernant les coûts. Dans une seconde étude, deux algorithmes de gestion énergétiques à J-1 sont proposés pour un quartier résidentiel. Un modèle de tarification dynamique est utilisé, où le prix dépend de la consommation agrégée du quartier ainsi que d'une forme de tarification heures creuses-heures pleines. L'objectif est ici de concevoir un mécanisme de coordination plus avancé (par rapport au précédent), en permettant des échanges d'énergie renouvelable résiduelle au sein du quartier. La performance des algorithmes est étudiée sur une période d'une journée puis d'une année, en prenant ou non en compte les erreurs de prévision. D'après les résultats de simulation, les deux algorithmes proposés montrent de meilleurs performances que les méthodes de référence (sans contrôle, et algorithme égoïste), même en considérant les erreurs de prévision. Enfin, dans une troisième étude, l'impact de l'introduction de production photovoltaïque résidentielle sur la performance d'un agrégateur est évaluée, dans une configuration centralisée. L'agrégateur interagit avec le marché spot et le gestionnaire de réseau, de façon à proposer un nouveau modèle de tarification permettant d'influencer les consommateurs à agir sur leur consommation. Les résultats de simulation montrent quand le taux de pénétration de photovoltaïque résidentiel augmente, le profit de l'agrégateur diminue, du fait de l'autoconsommation dans le quartier. / Grid modernization through philosophies as the Smart Grid has the potential to help meet the expected world increasing demand and integrate new distributed generation resources at the same time. Using advanced communication and computing capabilities, the Smart Grid offers a new avenue of controlling end-user assets, including small units such as home appliances. However, with such strategies, decisions taken independently can cause undesired effects such as rebound peaks, contingencies, and instabilities in the network. Therefore, the interaction between the energy management actions of multiple smart homes is a challenging issue in the Smart Grid. Under this purpose, in this work, the potential of coordination mechanisms established among residential customers at the neighborhood level is evaluated through three studies. Firstly, coordinative home energy management is presented, with the aim to increase local renewable energy usage in the neighborhood area by establishing energy trading among smart homes, which are compensated by incentives. The control algorithm is realized in both centralized and decentralized manners by deploying a multi-agent system, where neighborhood entities are modeled as agents. Simulations results show that both methods are effective on increasing local renewable energy usage and decreasing the daily electricity bills of customers. However, while the decentralized approach gives results in shorter time, the centralized approach shows a better performance regarding costs. Secondly, two decentralized energy management algorithms are proposed for day-ahead energy management in the neighborhood area. A dynamic pricing model is used, where price is associated to the aggregated consumption and grid time-of-use scheme. The objective of the study is to establish a more advanced coordination mechanism (compared to previous work) with residual renewable energy is shared among smart homes. In this study, the performance of the algorithms is investigated with daily and annual analyses, with and without considering forecasting errors. According to simulations results, both coordinative control models show better performance compared to baseline and selfish (no coordination) control cases, even when considering forecasting errors. Lastly, the impact of photovoltaic systems on a residential aggregator performance (in a centralized approach) is investigated in a neighborhood area. In the proposed model, the aggregator interacts with the spot market and the utility, and proposes a novel pricing scheme to influence customers to control their loads. Simulation results show that when the penetration level of residential photovoltaics (PV) is increased, the aggregator profit decreases due to self-consumption ability with PV in the neighborhood.

La thérapie génique peut être définie comme le transfert du gène thérapeutique dans le tissue d’intérêt à l’aide d’un vecteur. A ce jour, les vecteurs dérivés du virus adéno-associés (AAV) représentent les vecteurs de choix pour le transfert de gène in vivo. Cependant, les réponses immunitaires dirigées contre la capside AAV représentent l’obstacle majeur à l’efficacité du transfert de gène médié par le vecteur AAV. Ce travail de thèse a eu pour objectifs de prévenir et d’inhiber la réponse humorale dirigée contre le vecteur AAV. En administrant des nanoparticules contenant de la rapamycine (ou SVP[Rapa]) avec le vecteur AAV, nous avons démontré une inhibition spécifique des réponses humorale et cellulaire dirigées contre la capside AAV. De plus, cette stratégie nous a permis de re-administrer efficacement le vecteur AAV dans des modèles murins et chez le singe. Nos données ont aussi démontré l’élimination des anticorps préexistants dirigés contre le vecteur AAV en administrant SVP[Rapa] avec le bortezomib. Au cours de travail de thèse, nous avons aussi développée et testée l’efficacité des vecteurs AAV associés aux vésicules extracellulaires (vecteurs exo-AAV) à améliorer l’efficacité des vecteurs AAV. En utilisant les vecteurs exo-AAV, nous avons démontré une expression stable et durable du transgène. De plus, les vecteurs exo-AAV ont montré une résistance aux anticorps neutralisants préexistants. Ainsi, au cours de ce projet de thèse des stratégies efficaces ont été développées afin de prévenir et de contrôler les réponses immunitaires dirigés contre le vecteur AAV, permettant ainsi une re-administration efficace du vecteur AAV. / Gene therapy aims to achieve sustained expression of the therapeutic transgene by the introduction of vector cargo into target tissue. To date, viral vectors based on adeno-associated virus (AAV) represent the leading gene delivery tools in vivo. However, immune responses against AAV vector represent the biggest challenge for the widespread use of AAV-based products. In this PhD project, we aimed at the inhibition and prevention of humoral immune responses to AAV capsid. Using nanoparticles containing rapamycin (SVP[Rapa]) given at the time of vector administration, we demonstrated complete abrogation of anti-capsid humoral and cellular immune responses in antigen-specific manner. Using this strategy, we further demonstrated successful vector re-administration in murine models and in non-human primates. Our data also demonstrated elimination of pre-existing antibodies to AAV vector using a combination of SVP[Rapa] and bortezomib. In this PhD thesis project, we also developed and tested the ability of AAV vectors associated with extracellular vesicles (exo-AAV vectors) to enhance AAV vector potency. Using exo-AAV vectors, we demonstrated higher and sustained transgene expression at low vector doses. Exo-AAV vectors also exhibited resistance to neutralization by pre-existing anti-capsid neutralizing antibodies. Thus in this PhD project, powerful strategies have been developed to prevent and control immune responses against AAV vectors, enabling successful AAV vector re-administration.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous intéressons au problème général de la gestion et de la découverte de compétences dans des environnements hétérogènes. Nous avons étendu un langage de Logique de Description pour permettre la description et la gestion de compétences. Nos principaux apports sont :<br />1. définition d'un langage de la description de compétences ALNr+ , fondé sur les logiques de description, pour supporter de la gestion de compétence et les services d'inférence associés;<br />2. définition d'un algorithme de recherche de compétences dont la caractéristique est, en cas d'échec dans la recherche d'une réponse « exacte », d'essayer de déterminer des réponses composées, i.e. de trouver des individus dont la complémentarité des compétences satisfait la recherche ; <br />3. conception d'un système de médiation fédéré pour la validation expérimentale de nos propositions. Ce système a la particularité de prendre en compte les situations où les représentations des compétences sont distribuées et homogènes (i.e. les descriptions des capacités sont exprimés dans un langage de description unique) aussi bien qu'hétérogènes (i.e. les descriptions des capacités sont exprimés dans des langages de description différents).

Dans ce travail nous proposons des stratégies d'optimisation par plans d'expériences numériques pour palier les difficultés rencontrées dans le processus d'optimisation de procédés de mise en forme. Parmi ces difficultés on peut rappeler : le retour élastique durant le pliage, l'usure de la matrice pendant l'extrusion ou la fatigue des outils, la recherche d'une solution globale ou l'échange des données entre l'outil de simulation et l'outil d'optimisation. Compte tenu de la forte non linéarité des phénomènes étudiés, nous avons développé une approche basée sur l'utilisation conjointe de la méthode des plans d'expériences, de la méthodologie de surface de réponse et la méthode des éléments finis, pour optimiser les performances du produit ou du procédé de fabrication. Le caractère numérique des expériences justifie la création et la mise au point d'un outil d'optimisation, afin d'automatiser et de faciliter l'application de la méthodologie de plans d'expériences et celle des stratégies d'optimisation par plans d'expériences à partir de simulations numériques. Il s'agit d'un outil informatique qui permet de déterminer de manière automatique et rapide, l'optimum d'un certain processus, permettant d'obtenir des produits respectant un certain nombre des critères de qualité. Afin de trouver les caractéristiques des processus de fabrication en accord avec la meilleure qualité possible des produits une des stratégies d'optimisation proposée dans ce rapport est basée sur une approche hybride qui utilise la puissance des trois méthodes : surface de réponse, calcul par intervalle et tolérencement mécanique. La validation de cette nouvelle méthode apportera une solution robuste à l'optimisation du procédé d'emboutissage.

Au cours de la réponse immunitaire, comme au cours de la sélection thymique, les interactions cellulaires sont dépendantes de la formation d'un contact étroit entre cellules caractérisé par une synapse. De nombreuses molécules associées aux synapses neurologiques ou neuro-musculaires se sont également exprimées au niveau des cellules immunitaires et impliquées dans la régulation des contacts. Nous avons donc recherché la présence d'autres récepteurs neurologiques au niveau des cellules immunitaires. La neuropilin-1 (Np-1), responsable de la régulation de l'orientation et des contacts des neurones, a été mise en évidence à la fois sur les cellules dendritiques (DC) et les lymphocytes T (LT). De même, la sémaphorin-3A (Sema-3A), un de ces principaux ligands, est exprimée et sécrétée au niveau de ces cellules. La Np-1 est impliquée dans la formation des contacts entre les LT-DC et Thymocytes-cellules épithéliales thymiques. Sa régulation est dépendante de l'activation T médiée par le TcR et/ou par l'interleukine-7 concernant les thymocytes. La production et la sécrétion de la Sema-3A, est exclusivement dépendante de la stimulation du TcR. La Sema-3A interfère avec la prolifération des LT via l'inhibition de la polymérisation de l'actine ce qui empêche la polarisation du TcR au site du contact cellulaire. Le blocage de la Sema-3A, par des anticorps neutralisants provoque une augmentation de la prolifération T. La Sema-3A joue également un rôle au niveau de l'adhésion des thymocytes en bloquant la capacité d'adhésion de ces derniers aux molécules de la matrice extracellulaire (laminine et fibronectine). De plus, la Sema-3A induit la chemorépulsion des thymocytes Np-1 positifs.

Les protéasomes sont de larges protéases ATP-dépendante impliquées dans la dégradation des protéines régulatrices et des protéines anormales dans la cellule. Cette thèse porte sur l'étude de deux AAA-ATPases : Pans A et Pans B régulatrices du protéasome chez les archaea halophiles. Une partie de ce manuscrit est consacrée à la caractérisation du mode de régulation des deux Pans chez l'Archaea halophile extrême Halobacterium salinarium. Les expériences montrent l'existence de deux isoformes des protéines Pans dans les cellules. Les modifications portent sur la région N-ter des deux protéines et mettent probablement en jeu l'utilisation alternative de deux départs de traduction. La cartographie des régions 5' non codantes des transcrits révèle l'existence d'une hétérogénéité au niveau des ARNm des pans. Le travail s'intéresse ensuite aux états d'oligomérisation et d'association in cellulo des protéines PANs. Des études de fractionnement par ultracentrifugation sur gradient de sucrose indiquent un état de faible oligomérisation des PANs et l'absence de complexes stables avec le protéasome 20S. La dernière partie du travail porte sur la régulation de l'expression des gènes panA et panB au cours de la réponse aux stress salin et thermique. Ce travail montre que les deux protéines Pans, activatrices potentielles du protéasome, ne sont pas régulées de façon identique en réponse à un stress environnemental.

L'objectif de cette thèse a été de proposer de nouvelles approches robustes pour le problème de la réponse à des questions dans un cadre ouvert interactif. Notre première contribution a été la conception et mise en oeuvre d'un moteur générique d'analyse de la langue. C'est un moteur sans a-priori sur les types d'analyses qui peuvent être effectués, dans la limite de ce qu'il peut représenter et qui met en avant la structuration de l'analyse. Notre seconde contribution a consisté en la conception et la mise en oeuvre d'un Système Question-Réponse dont les principales forces sont flexibilité de l'entrée, la robustesse et le contrôle des performances. Cela se fait via une intégration de bout en bout du résultat de l'analyse, qui permet de ne manipuler que les structures résultantes de l'analyse sans devoir redescendre aux mots. Il propose aussi, et c'est une des grandes originalités de ce travail, une abstraction de la requête, source de sa flexibilité, et facilitant sa compréhension et sa maintenance. Nous avons participé à des campagnes d'évaluation internationales, où nos systèmes ont obtenu d'excellents résultats. En particulier, ils ont montré une bonne résistance aux erreurs induites par un système de transcription automatique de la parole. Il est cependant important de noter que notre but a été atteint. Le système global de Question-Réponse a les capacités nécessaires pour s'intégrer dans un système interactif. Il est utilisé dans le cadre du projet Ritel et a permis des premières expériences dont le but était d'étudier le comportement des humains face à un tel système et l'interaction homme-machine en domaine ouvert en général.

Le problème que je traite dans la thèse est comment offrir de<br />manière efficace les contraintes de cohérence et les requis de temps de<br />réponse, demandés par des services repliqués hétérogènes, accédés à large échelle.<br />La réplication est une technique classique utilisée pour améliorer la performance des applications<br />Internet populaires, surtout quand elles sont accédées concurremment<br />par un grand nombre de clients, dispersés à travers le monde. <br />Les travaux existants ne prennent pas en compte la diversité des demandes des services<br />pour différentes ressources système et réseau. Cette hypothèse relève une difficulté importante du problème de l'estimation du temps de réponse.<br />Une autre difficulté est déterminée par la hétérogénéité des capacités des ressources et par la variabilité des disponibilités des ressources. <br />Nous proposons une approche d'estimation, où le temps de réponse est décomposé dans des composants indépendants (temps de service et temps<br />d'attente), et chaque composante est approximée séparément, en prenant<br />en compte les capacités et les utilisations courantes des ressources demandées par le service.<br />Le requis sur le temps de réponse est spécifié par le fournisseur du<br />service, par un seuil qui correspond à la moyenne de temps de<br />service des requêtes, ou comme critère d'optimisation, demandant le meilleur temps de réponse. <br />Le requis est realisé par un protocole générique qui détermine quel<br />est le réplicat approprié à choisir pour répondre aux requêtes de<br />chaque client, parmi tous les réplicats existants. Nous avons implementé cette solution et les résultats expérimentaux obtenus ont montrés la satisfaction du requis sur le temps de réponse, à un coût raisonnable.<br /><br />Les approches existantes pour la gestion de la cohérence des<br />réplicats, offre un ensemble limité des garanties pour tous les<br />services. Tout de même, la variété des sémantiques des services,<br />demande des combinaisons des garanties différentes d'un service à<br />l'autre. Nous proposons un meta-modèle de cohérence, qui réifie les<br />garanties de cohérence existantes, en identifiant les paramètres qui<br />caractérisent chaqu'une des trois dimensions de la cohérence: contrôle<br />de divergence, contrôle de concurrence et contrôle de dépendances.<br />Le meta-modèle est attaché un protocole de cohérence générique, qui réalise des modèles de cohérence spécifiques aux services. Un modèle de cohérence, spécifié par le fournisseur du service, contient<br />des contraintes de sûreté, nécessaires pour que le service fonctionne<br />correctement lorsqu'il est répliqué, et des contraintes de vivacité,<br />nécessaires pour limiter la discrépance entre l'état d'un réplicat<br />particulier et l'état du réplicat idéal. Le protocole de cohérence<br />assemble trois briques de base indépendantes, qui correspondent aux<br />trois dimensions orthogonales de la cohérence. <br /><br />Le message de la thèse c'est que notre approche de réplication gère la hétérogénéité des<br />services en terme de sémantiques des opérations et de demandes de<br />ressources, en satisfaisant les contraintes appropriées concernant la cohérence des réplicats<br />et la performance observé par les requetes des clients.