Cette thèse décrit la conception d’un système de dialogue Homme- Machine pour la recherche d’informations capable d’interagir avec l’utilisateur en langue naturelle en utilisant des stratégies coopératives. Pour étudier les processus dialogiques impliqués dans la recherche d’informations, une méthodologie ascendante a été adoptée. Une série d’expérimentations a permis le recueil de corpus de dialogues humains présentant de telles recherches dans le cadre du système de documentation médicale CISMeF. L’analyse des dialogues recueillis a montré que leur structure correspond bien aux structures sémantiques de l’approche « questionsréponses ». Fondé sur un modèle existant nommé GoDIS, notre système y intègre de nombreux ajouts permettant d’améliorer la cohérence du dialogue et de proposer des exemples, des choix, des assistances. Une implémentation de ce modèle est réalisée et des pistes d’évaluation sont proposées. / This thesis describes the design of a computer-human dialog system for information search. This system is able to interact with the user in natural language using cooperative strategies. To study the dialog processes involved during information search, a bottom-up approach was adopted. Experiments have been set up to obtain human dialogs related to such searches in the context of the health information system CISMeF. It turns out that the structure arising from the analysis of the dialogs matches a semantic approach called “issue-based dialog”. Starting from the model GoDIS, our artificial agent model adds several enhancements that allow to propose examples, assistance and choices. The model is implemented and some elements of evaluation are discussed.

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Les SIEMs (systèmes pour la Sécurité de l’Information et la Gestion des Événements) sont les cœurs des centres opérationnels de la sécurité. Ils corrèlent un nombre important d’événements en provenance de différents capteurs (anti-virus, pare-feux, systèmes de détection d’intrusion, etc), et offrent des vues synthétiques pour la gestion des menaces ainsi que des rapports de sécurité. La gestion et l’analyse de ce grand nombre d’alertes est une tâche difficile pour l’administrateur de sécurité. La corrélation d’alertes a été conçue afin de remédier à ce problème. Des solutions de corrélation ont été développées pour obtenir une vue plus concise des alertes générées et une meilleure description de l’attaque détectée. Elles permettent de réduire considérablement le volume des alertes remontées afin de soutenir l’administrateur dans le traitement de ce grand nombre d’alertes. Malheureusement, ces techniques ne prennent pas en compte les connaissances sur le comportement de l’attaquant, les fonctionnalités de l’application et le périmètre de défense du réseau supervisé (pare-feu, serveurs mandataires, Systèmes de détection d’intrusions, etc). Dans cette thèse, nous proposons deux nouvelles approches de corrélation d’alertes. La première approche que nous appelons corrélation d’alertes basée sur les pots de miel utilise des connaissances sur les attaquants recueillies par le biais des pots de miel. La deuxième approche de corrélation est basée sur une modélisation des points d’application de politique de sécurité / Security Information and Event Management (SIEM) systems provide the security analysts with a huge amount of alerts. Managing and analyzing such tremendous number of alerts is a challenging task for the security administrator. Alert correlation has been designed in order to alleviate this problem. Current alert correlation techniques provide the security administrator with a better description of the detected attack and a more concise view of the generated alerts. That way, it usually reduces the volume of alerts in order to support the administrator in tackling the amount of generated alerts. Unfortunately, none of these techniques consider neither the knowledge about the attacker’s behavior nor the enforcement functionalities and the defense perimeter of the protected network (Firewalls, Proxies, Intrusion Detection Systems, etc). It is still challenging to first improve the knowledge about the attacker and second to identify the policy enforcement mechanisms that are capable to process generated alerts. Several authors have proposed different alert correlation methods and techniques. Although these approaches support the administrator in processing the huge number of generated alerts, they remain limited since these solutions do not provide us with more information about the attackers’ behavior and the defender’s capability in reacting to detected attacks. In this dissertation, we propose two novel alert correlation approaches. The first approach, which we call honeypot-based alert correlation, is based on the use of knowledge about attackers collected through honeypots. The second approach, which we call enforcement-based alert correlation, is based on a policy enforcement and defender capabilities’ model

Le projet Milieu Intérieur a pour but d'identifier les facteurs génétiques et environnementaux ayant un impact sur la variabilité immunitaire naturelle. Cette analyse multiparamétrique requière néanmoins d'utiliser des outils standardisés. Afin d'étudier la réponse immune induite, nous avons utilisé un système optimisé prêt à l'emploi de stimulation du sang et développé un protocole unique de quantification de l'ARN afin d'étudier la signature transcriptionnelle en réponse à des immuno-modulateurs. Testant l'hypothèse que la réponse à des composés complexes peut être définie par la signature ARN de cytokines clefs et utilisant une méthode statistique robuste, nous avons identifié 44 gènes capables d'optimiser la capture de la réponse à des stimulations plus complexes aidant à la réduction dimensionnelle pour la décomposition de réponses innées. Dans une seconde étude, l'analyse semi-automatisée par cytomètrie en flux des cellules du sang a été associée à l'analyse épidémiologique et génotypique pour les 1,000 donneurs inclus dans la cohorte. Nous avons observé que le tabac, l'âge, le genre et l'infection latente par le cytomégalovirus sont les facteurs impactant le plus la variabilité immunitaire. Cette étude a montré que les paramètres des cellules innées sont contrôlés par des facteurs génétiques alors que ceux des cellules adaptatives le sont plutôt par des expositions environnementales tout au long de la vie. Des outils interactifs incluant ces données de référence accompagnent ces études. Ces analyses montrent que nous avons développé des outils performants pour une étude intégrative du modèle humain constituant une approche innovante vers une médecine personnalisée. / The project Milieu Intérieur aims to study the genetic and environmental factors that can have a major impact on occurring immunological variance in healthy human population. This characterization requires the use of standardized immunophenotyping technologies for integrating diverse, complex datasets. With this goal in mind, we used an optimized suite of standardized whole-blood stimulation systems to study the human induced immune response in physiological condition and developed a unique standardized protocol to analyze the ARN signatures upon whole-blood stimulation to test the hypothesis that responses to complex stimuli can be defined by the transcriptional signatures of key cytokines. We found 44 genes, identified using Support Vector Machine learning, which captured the diversity of complex innate immune responses with improved segregation between distinct stimuli. This provides new strategies for dimension reduction of large datasets and for deconvolution of innate immune responses, applicable for characterizing novel immunomodulatory molecules.In a second related study, we aimed to identify the environmental and genetic factors driving innate and adaptive immune cell parameters in homeostatic conditions. To do so, we combined semi-automated flow cytometric analysis of blood leukocytes and genome-wide DNA genotyping in the 1,000 healthy donors included in the collection. We show that smoking, age, gender and latent cytomegalovirus infection, are main drivers of human variation (i.e. numbers of Treg and MAIT cells). These results demonstrated that innate cell parameters are strongly controlled by genetic factors, whereas adaptive cells are driven by life-long environmental exposures. In addition, to help on the public data mining, we developed interactive R-Shiny application including healthy donor reference values for both studies.All together, these results indicate that we developed powerful tools for human system biology approaches to support personalized medecine.

Le CD154 est une glycoprotéine transmembranaire de type II, appartenant à la famille des facteurs de nécrose tumorale (TNF) et s’exprime d’une façon transitoire à la surface des lymphocytes T activés et des plaquettes. Notre laboratoire a démontré que la forme membranaire devient soluble suite à un clivage enzymatique par les métalloprotéinases (ADAM-10 et ADAM-17). De plus, il a été montré que le CD154 soluble (sCD154) peut aussi être relâché du milieu intracellulaire sans qu’il soit exprimé à la surface cellulaire suite à un clivage enzymatique intracellulaire entre les résidus acide Glutamique 112 (E112) et Méthionine 113 (M113). Les deux formes du CD154, soluble et membranaire, possèdent une structure trimérique nécessaire pour son activité biologique. Son récepteur principal, le CD40, est une glycoprotéine de type I appartenant à la famille des récepteurs des TNFs. Il est exprimé constitutivement à la surface des cellules B, des cellules dendritiques, des macrophages, des basophiles, des plaquettes, ainsi qu’à la surface de certaines cellules non hématopoïétiques telles que les cellules endothéliales, les fibroblastes et les cellules du muscle lisse vasculaire. Outre le CD40, quatre autres récepteurs appartenant à la famille des intégrines, ont été identifiés: l’αIIbβ3, l’α5β1, l’αMβ2, l’αvβ3 et l’α4β1. Les études de notre laboratoire ont démontré que l’interaction du CD154 avec ses récepteurs induit une activation bidirectionnelle, cependant, on a observé que le clivage du CD154 de la membrane cellulaire reste une propriété privilège au CD40. Le travail illustré dans cette thèse consiste à étudier l’inhibition du clivage enzymatique du CD154 et son effet dans la régulation de la réponse immune. Les résultats générés ci-dessous montrent que le CD154 résistant au clivage est un stimulant plus important que sa forme clivable. En effet, la double mutation des résidus E112 et M113 du CD154 abolit sa libération spontanée du milieu intracellulaire ainsi que son clivage de la membrane médié par le CD40 sans affecter sa liaison à ce dernier. Ce mutant s'est avéré capable d'induire une réponse apoptotique plus importante des cellules B, des réponses prolifératives plus prononcées et déclenche la différenciation des cellules B humaines d’une manière plus significative que le CD154-WT. De plus, notre étude met en évidence le développement et la caractérisation d'un anticorps monoclonal (mAb), le Clone 8, capable d'inhiber la libération/le clivage du CD154 à partir des cellules et ainsi de le maintenir à la surface cellulaire et d'augmenter sa puissance en tant qu'activateur des réponses induites par le CD40. Le Clone 8 est capable de lier le CD154 murin et d’inhiber son clivage de la surface cellulaire de la même façon que celle étudiée dans les cellules humaines. Ces travaux vont permettre le passage de cet anticorps bloquant le clivage du CD154 au stade des essais cliniques afin de mettre en place un nouveau traitement efficace pour les maladies auto-immunes et le cancer. / CD154 is a type II transmembrane glycoprotein belonging to the tumor necrosis factor superfamily (TNF), that is transiently expressed on the surface of activated T cells and platelets. We have demonstrated that this membrane form becomes soluble following an enzymatic cleavage by metalloproteinases (ADAM-10 and ADAM-17). CD154 also exists in a soluble form originating from a direct release of an intracellular processing without being expressed on the cell surface. This fragment is the result of an intracellular enzymatic cleavage between the residues Glutamic acid at position 112 (E112) and Methionine at position 113 (M113). Both soluble and membrane-bound forms of CD154 occur as non-covalently-linked homotrimers a property conveying to CD154 its biological activity. Its main receptor, CD40, is a type I glycoprotein belonging to the TNF receptor family. It is constitutively expressed on the surface of immune and non-immune cells including B cells, dendritic cells, macrophages, basophils, endothelial cells, fibroblasts, and vascular smooth muscle cells. CD154 was also shown to bind other receptors: αIIbβ3, α5β1, αMβ2, αvβ3 and α4β1 integrin. We have shown that the interaction of CD154 with its receptors induces bidirectional activation, however, only CD40 was capable of inducing the cleavage of CD154 from T cell surface. Our results here consist in studying the inhibition of the enzymatic cleavage of CD154 and its effect in the regulation of the immune response. Our data show that the cleavage resistant CD154 is a more potent stimulant than its cleavable form. Indeed, the double mutation of residues E112 and M113 of CD154 abolishes its spontaneous release from the intracellular milieu as well as its cleavage from the membrane. This mutant was found to be able to induce a stronger apoptotic response from B cells, induce more pronounced proliferative responses and trigger human B cell differentiation in a more significant way than CD154-WT. In addition, our study highlights the development and characterization of a monoclonal antibody (mAb), Clone 8, capable of inhibiting the release/cleavage of CD154 from cells and thus maintain it on the cell surface and increase its potency as an activator of CD40-induced responses. Clone 8 binds murine CD154 and inhibit its cell surface cleavage in the same way that in human cells. This study will allow the passage of this antibody blocking the cleavage of CD154 to the stage of clinical trials to develop a novel tool to treat diseases in which CD154 is implicated.

Au cours des dernières années, le concept de résilience a reçu l'attention de nombreux chercheurs, particulièrement en raison de la pandémie (Kontogiannis, 2021; Vindegaard & Benros, 2020). Plusieurs études ont cherché à dresser le portrait de la situation dans divers pays et à comparer comment les nations font face à cette adversité. La résilience s'avère donc un sujet d'actualité et les préoccupations quant aux aspects méthodologiques associés aux comparaisons culturelles justifiées. Dans ce contexte, ce mémoire a pour objectif principal de contribuer à la validation transculturelle d'un instrument de mesure de la résilience largement reconnu; le Resilience Scale for Adults (RSA; Hjemdal et al., 2001) auprès d'un échantillon de 405 étudiants, québécois et francophone. À titre comparatif, les analyses statistiques réalisées s'inscrivent dans deux modèles de mesure : la théorie classique des tests et la théorie de la réponse à l'item. Les analyses de la structure factorielle de l'instrument montrent que le modèle à six facteurs obtenu au moyen d'équations structurelles exploratoires (ESEM) s'ajuste bien aux données recueillies auprès de l'échantillon québécois. Les coefficients alpha des dimensions varient de très bons (0,84) à excellents (0,95). Ces résultats sont comparables à ceux obtenus avec d'autres groupes culturels par plusieurs chercheurs. L'analyse d'items classique et celle appuyée sur le modèle gradué de Samejima (1969) montrent que les items du RSA sont, en majorité, performants et utiles pour évaluer la résilience chez les Québécois, principalement chez ceux présentant un niveau de résilience de très faible à modéré. Cinq items présentent des indices moins satisfaisants: trois de la dimension Compétence sociale et deux de la dimension Ressources sociales. Somme toute, le RSA présente des qualités métriques satisfaisantes et s'avère un instrument permettant l'évaluation de la résilience en contexte québécois. Des études impliquant des comparaisons directes entre les cultures demeurent nécessaires pour appuyer ces résultats.

Les rapports sexuels non protégés (RSNP) sont un facteur de risque prédominant pour l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et doivent donc être évalués de la façon la plus valide possible dans le cadre des études de prévention du VIH. À ce jour, le questionnaire demeure l’outil le plus utilisé pour documenter les comportements sexuels. Or, l’auto-rapportage des comportements sexuels est sujet à des biais de rappel et de désirabilité sociale. L’usage de biomarqueurs de l’exposition au sperme pourrait aider à pallier ces biais. L’antigène prostatique spécifique (PSA) et l’ADN chromosomique Y (ADNch-Y) sont les deux biomarqueurs de l’exposition au sperme les mieux caractérisés à ce jour. La PSA et l’ADNch-Y sont détectables jusqu’à respectivement deux et 14 jours suivant un RSNP. Dans le cadre d’une étude prospective de démonstration visant à vérifier la faisabilité d’implanter le traitement précoce comme prévention (early antiretroviral therapy : E-ART) et la prophylaxie pré-exposition (pre-exposure prophylaxis : PrEP) chez les travailleuses du sexe (TS) professionnelles de Cotonou au Bénin, le sous-rapportage des RSNP était anticipé de la part des participantes, de même qu’un potentiel changement dans les RSNP en cours de suivi dans le groupe PrEP. Nos objectifs étaient donc de valider l’autorapportage des RSNP à l’aide de la PSA et de l’ADNch-Y; de comparer le sous-rapportage des RSNP sur les périodes de rappel de deux et 14 jours; et d’évaluer les tendances de RSNP dans le groupe PrEP. Nous avions aussi pour objectif de comparer la capacité de détection des RSNP d’un nouveau test de détection, soit une PCR nichée ciblant la famille de gènes homologues testis-specific protein Y-encoded (n-TSPY), à celle de six autres méthodes couramment utilisées à des fins de détection de l’exposition récente au sperme. Au recrutement de l’étude E-ART/PrEP et sur une période de 24 mois de suivi, les RSNP survenus dans les deux et 14 derniers jours ont été évalués à chaque six mois par questionnaire et par détection de la PSA et de l’ADNch-Y. Lorsqu’une participante ne rapportait pas de RSNP dans les deux (ou 14) derniers jours, mais qu’elle était testée positive pour la PSA (ou l’ADNch-Y), elle était considérée comme ayant sous-rapporté les RSNP des deux (ou 14) derniers jours. Une régression de Poisson robuste a été utilisée pour comparer le sous-rapportage sur les deux périodes de rappel. Les tendances de RSNP en fonction des différentes mesures de RSNP ont été évaluées à l’aide d’une régression log-binomiale. Des équations d’estimation généralisée (Generalized estimating equation : GEE) ont été appliquées pour tenir compte de la dépendance des observations. Au recrutement, nous avons observé une prévalence d’environ 20% de sous-rapportage des RSNP chez les TS de Cotonou, mais aucune différence statistiquement significative du sous-rapportage des RSNP entre les deux périodes de rappel. Certains de nos résultats suggèrent que les performances relatives de chacun des biomarqueurs pour détecter les RSNP sur sa période de rappel respective ne sont pas équivalentes, ce qui pourrait avoir compromis notre capacité à détecter une différence de sous-rapportage entre les deux périodes de rappel. Aucun changement statistiquement significatif n’a été observé dans les RSNP en cours de suivi dans le groupe PrEP. Enfin, en comparaison avec la PCR n-TSPY développée pour l’étude E-ART/PrEP, chacune des six méthodes courantes de détection de l’exposition récente au sperme manquait de sensibilité pour détecter les RSNP. En conclusion, les données auto-rapportées sur les RSNP sont biaisées et devraient donc être interprétées avec précaution. Une meilleure caractérisation de la cinétique de clairance de la PSA et de l’ADNch-Y est requise afin de mieux évaluer l’effet de la durée de la période de rappel sur le sous-rapportage des RSNP. L’absence de changement dans les RSNP en cours de suivi suggère que la PrEP pourrait potentiellement être utilisée comme méthode de prévention du VIH chez des TS sans craindre une compensation de risque par diminution de l’utilisation du condom. Nos analyses de tendances de RSNP suggèrent aussi la nécessité d’évaluer objectivement les RSNP par l’utilisation de biomarqueurs et de corriger pour les biais de sélection potentiels lors de l’évaluation des tendances de RSNP dans une étude longitudinale avec forte attrition. Enfin la PCR n-TSPY pourrait être d’une grande utilité pour détecter les RSNP dans des études observationnelles où plusieurs facteurs peuvent accélérer la clairance des biomarqueurs. / Unprotected sex (UPS) is a major risk factor for human immunodeficiency virus (HIV) infection and must be measured as validly as possible in HIV prevention studies. To date, the questionnaire is the most commonly used tool to assess sexual behaviours. However, self-report of sexual behaviours is subject to recall and desirability biases. The use of biomarkers of recent semen exposure might help to overcome these biases. Prostatespecific antigen (PSA) and Y chromosomal DNA (Yc-DNA) are the most characterized biomarkers of semen exposure. PSA and Yc-DNA can be detected up to two and 14 days following UPS. Over the course of an early antiretroviral therapy (E-ART) and pre-exposure prophylaxis (PrEP) demonstration study that was conducted among professional female sex workers (FSW) in Cotonou, Benin, under-reporting of UPS was expected, as well as a change in UPS in the PrEP group. Our objectives were thus to validate self-report of UPS by the means of PSA and Yc-DNA detection; to compare under-reporting of UPS over the last two and 14 days; and to assess trends in UPS in the PrEP group. We also aimed to compare the UPS detection capability of a novel screening test of Yc-DNA, a nested polymerase chain reaction targeting the testis-specific protein Y-encoded family of homologous genes (n-TSPY), to six other commonly used methods to detect recent semen exposure. At baseline of the E-ART/PrEP study and over a 24 months period of follow-up, UPS from the last two and 14 days were assessed every six months by questionnaire and by PSA and Yc-DNA screening. Under-reporting of UPS in the last two or 14 days was defined as reporting no UPS in the last two or 14 days while testing positive for PSA or Yc-DNA, respectively. A robust Poisson regression was used to compare under-reporting over the last two and 14 days. Trends in UPS as measured with the different tools were assessed by the means of a log-binomial regression. Generalized estimating equations (GEE) were used to account for dependence between observations. At baseline, we observed about 20% of under-reporting of UPS among FSW from Cotonou. However, we observed no statistically significant difference between under-reporting in the last two days and under-reporting in the last 14 days. Some of our results suggest that the relative performances of each biomarker to detect UPS over its corresponding recall period are not equal, which might have prevented us to detect a difference in under-reporting over the two recall periods. No trend in UPS was observed in the PrEP group. Finally, using n-TSPY as a reference test, each of six commonly used methods to detect recent semen exposure lacked sensitivity in the detection of RSNP. In conclusion, self-report of UPS is biased and must be cautiously interpreted. A better characterization of the clearance of PSA and Yc-DNA is required in order to better evaluate the potential effect of the recall period length on under-reporting of UPS. The absence of any evidence of a trend in UPS in the PrEP group might suggests that there was no risk compensation over the PrEP demonstration study and that PrEP might be a suitable HIV prevention method to use among FSW. Our trends in UPS analyses also pointed out the necessity to objectively assess UPS by the means of biomarkers and to correct for the potential selection bias when assessing trends in UPS over the course of a longitudinal study with high attrition. Finally, the n-TSPY might be of great utility to detect UPS in observational studies where many factors might accelerate the clearance of the biomarkers.

Le dessein de tout instrument actuariel vise à générer un score ou un indice numérique qui permet de prédire le risque qu'un événement se produise. Le domaine de la criminologie s'intéresse tout particulièrement à ce type d'instrument afin de prédire d'une part, le risque qu'une personne contrevenante récidive et, d'autre part, d'identifier les besoins correctionnels en lien avec ce score de risque. La criminologie a produit un nombre considérable d'outils de ce type. L'un des plus connus est le Level Service Case Management Inventory (LS/CMI) qui est, en fait, un inventaire de niveau de service et de gestion des cas appartenant à la dernière génération des outils actuariels d'évaluation du risque. Depuis l'adoption le 7 mai 2002 de la Loi sur le système correctionnel du Québec (LSCQ), loi qui fut mise en vigueur le 5 février 2007, l'implantation d'un tel outil pour évaluer les personnes contrevenantes sous la responsabilité des Services correctionnels représente une première au Québec. En dépit des nombreuses études de validité prédictive réalisées sur des outils tels que le LSI-R et le LS/CMI, la question qui se pose réside dans la pertinence de connaître les qualités métrologiques des items qui les composent. L'analyse des items du LS/CMI vise à combler un vide dans les écrits spécialisés en exploitant les avancées scientifiques des théories de la mesure au profit de la criminologie. Donc, le but poursuivi par cette étude métrologique vise essentiellement à analyser en profondeur la structure interne du LS/CMI en mettant à profit deux théories de la mesure : la théorie classique des tests (TCT) et la théorie des réponses aux items (TRI). Les analyses réalisées dans le cadre de cette recherche portent essentiellement sur les 43 items qui ont été formulés afin d'opérationnaliser les huit dimensions de risque qui constituent la structure interne du LS/CMI. Cette recherche consacrée au LS/CMI tente d'apporter des éléments nouveaux concernant le score de risque. Nous espérons que ces analyses permettront de mieux comprendre et de faire évoluer les méthodes de calcul de la cote de risque tout en mettant à profit les nouvelles théories de la mesure. Les résultats obtenus devraient fournir une nouvelle assise métrologique susceptible de contribuer à l'essor de cette catégorie d'instrument de mesure. La thèse apporte une masse d'information reliée à la structure interne de l'outil. L'ensemble des analyses pourraient avoir une incidence sur la validité prédictive si des mesures correctives sont apportées aux items identifiés comme peu contributifs au score de risque de récidive. L'analyse métrologique réalisée à partir de la théorie classique des tests et de la théorie des réponses aux items a révélé de nombreux items jugés problématiques par la faiblesse soit des indices de difficulté ou des indices de discrimination. Cela dit, nous ne pouvons pas assurer que ces ajustements amélioreraient pour autant la validité prédictive. Par ailleurs, il a été constaté que la position relative des items classés en fonction des indices de difficulté et des pentes démontre une forte corrélation entre les détenus et ceux purgeant une peine dans la communauté. Ce constat fait en sorte qu'un système de normes commun aux deux groupes pourrait être envisagé. Enfin, l'étude de biais montre qu'un nombre substantiel d'items présente des fonctionnements différentiels entre le groupe de détenus et celui des personnes purgeant une peine dans la communauté. II est proposé de revoir les points de césure afin de diminuer les écarts observés entre les items lorsque les deux groupes à l'étude sont comparés sur une échelle de mesure commune.

Les azasulfurylpeptides sont des mimes peptidiques auxquels le carbone en position alpha et le carbonyle d’un acide aminé sont respectivement remplacés par un atome d’azote et un groupement sulfonyle (SO2). Le but premier de ce projet a été de développer une nouvelle méthode de synthèse de ces motifs, également appelés N-aminosulfamides. À cette fin, l’utilisation de sulfamidates de 4-nitrophénol s’est avérée importante dans la synthèse des azasulfuryltripeptides, permettant le couplage d’hydrazides avec l’aide d’irradiation aux micro-ondes (Chapitre 2). Par la suite, en quantité stoechiométrique d’une base et d’un halogénure d’alkyle, les azasulfurylglycines (AsG) formés peuvent être chimiosélectivement alkylés afin d’y insérer diverses chaînes latérales. Les propriétés conformationnelles des N-aminosulfamides à l’état solide ont été élucidées grâce à des études cristallographiques par rayons X : elles possèdent une structure tétraédrique autour de l’atome de soufre, des traits caractéristiques des azapeptides et des sulfonamides, ainsi que du potentiel à favoriser la formation de tours gamma (Chapitre 3). Après le développement d’une méthode de synthèse des N-aminosulfamides en solution, une approche combinatoire sur support solide a également été élaborée sur la résine amide de Rink afin de faciliter la génération d’une librairie d’azasulfurylpeptides. Cette étude a été réalisée en employant le growth hormone releasing peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). Ce dernier est un hexapeptide possédant une affinité pour deux récepteurs, le growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) et le récepteur cluster of differenciation 36 (CD36). Une affinité sélective envers le récepteur CD36 confère des propriétés thérapeutiques dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Six analogues d’azasulfurylpeptides de GHRP-6 utilisés comme ligands du CD36 ont été synthétisés sur support solide, mettant en évidence le remplacement du tryptophane à la position 4 de GHRP-6 (Chapitre 4). Les analogues de GHRP-6 ont été ensuite analysés pour leur capacité à moduler les effets de la fonction et de la cascade de signalisation des ligands spécifiques au Toll-like receptor 2 (TLR2), en collaboration avec le Professeur Huy Ong du département de Pharmacologie à la Faculté de Pharmacie de l’Université de Montréal. Le complexe TLR2-TLR6 est reconnu pour être co-exprimé et modulé par CD36. En se liant au CD36, certains ligands de GHRP-6 ont eu un effet sur la signalisation du TLR2. Par exemple, les azasulfurylpeptides [AsF(4-F)4]- et [AsF(4-MeO)4]-GHRP-6 ont démontré une capacité à empêcher la surproduction du monoxyde d’azote (NO), un sous-produit réactif formé suite à l’induction d’un signal dans les macrophages par des ligands spécifiques liés au TLR2, tel le fibroblast-stimulating lipopeptide 1 (R-FSL-1) et l’acide lipotéichoïque (LTA). En addition, la sécrétion du tumor necrosis factor alpha (TNFa) et du monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), ainsi que l’activation du nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), ont été réduites. Ces résultats démontrent le potentiel de ces azasulfurylpeptides à pouvoir réguler le rôle du TLR2 qui déclenche des réponses inflammatoires et immunitaires innées (Perspectives). Finalement, le potentiel des azasulfurylpeptides d’inhiber des métallo-bêta-lactamases, tels le New-Delhi Metallo-bêta-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 et le Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), a été étudié en collaboration avec le Professeur James Spencer de l’Université de Bristol (Royaumes-Unis). Certains analogues ont été des inhibiteurs micromolaires du IMP-1 (Perspectives). Ces nouvelles voies de synthèse des azasulfurylpeptides en solution et sur support solide devraient donc permettre leur utilisation dans des études de relations structure-activité avec différents peptides biologiquement actifs. En plus d'expandre l'application des azasulfurylpeptides comme inhibiteurs d'enzymes, cette thèse a révélé le potentiel de ces N-aminosulfamides à mimer les structures secondaires peptidiques, tels que les tours gamma. À cet égard, l’application des azasulfurylpeptides a été démontrée par la synthèse de ligands du CD36 présentant des effets modulateurs sur le TLR2. Compte tenu de leur synthèse efficace et de leur potentiel en tant qu’inhibiteurs, les azasulfurylpeptides devraient trouver une large utilisation dans les sciences de peptides pour des applications dans la médecine et de la chimie biologique. / The azasulfurylpeptides are peptide mimics in which the alpha carbon and the carbonyl of an amino acid residue are respectively replaced by a nitrogen atom and a sulfonyl group (SO2). The primary goal of this doctorate project was to develop a new effective method for the synthesis of these motifs, also called N-aminosulfamides. Towards this aim, the use of 4-nitrophenyl sulfamidates turned out to be important in the synthesis of azasulfuryltripeptides, allowing hydrazide couplings under micro-wave irradiation (Chapter 2). Side-chain diversity was then added using a stoichiometric amount of base and different alkyl halides to alkylate chemoselectively the azasulfurylglycine (AsG) residue. The conformational properties of the N-aminosulfamides in the solid state were studied using X-Ray crystallography, which showed a tetrahedral geometry about the sulfur atom, features of azapeptides and sulfonamides, as well as potential to favor the formation of gamma turns (Chapter 3). Following the development of the synthesis of these N-aminosulfamides in solution, a combinatorial approach on solid support was elaborated on Rink amide resin to generate a library of azasulfurylpeptides. The study was performed using the Growth Hormone Releasing Peptide 6 (GHRP-6, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2). The latter is a hexapeptide that has affinity for two receptors, the Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a (GHS-R1a) and the Cluster of Differenciation 36 (CD36) receptor. Selective binding to the CD36 receptor has therapeutic potential in the treatment of age-related macular degeneration (AMD). Six azasulfurylpeptide analogs were synthesized on solid support by replacing tryptophan at the 4th position of GHRP-6 with different N-aminosulfamide residues (Chapter 4). The GHRP-6 analogs were tested for their ability to mediate the effects of receptor-specific ligands on the function and downstream signaling of the Toll-Like Receptor 2 (TLR2), in collaboration with Professor Huy Ong at the department of Pharmacology in the Faculty of Pharmacy at the Université de Montréal. The TLR2-TLR6 complex is known to be co-expressed and modulated by CD36. On binding to CD36, certain GHRP-6 ligands exhibited effects on the signaling of TLR2. For example, the azasulfurylpeptides [4-F-AsF4]- and [4-MeO-AsF4]-GHRP-6 prevented the overproduction of nitric oxide (NO), a reactive oxygen species formed following the induction of signal in macrophages on binding of TLR2-specific ligands, such as the Fibroblast-Stimulating Lipopeptide 1 (R-FSL-1) and lipoteichoic acid (LTA). Furthermore, the secretion of the Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFa) and Monocyte Chemoattractant Protein 1 (MCP-1), as well as the activation of the Nuclear Factor Kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), all were reduced. These results offer promise for regulating Toll-like receptor roles in triggering innate immunity and inflammatory responses (Perspectives). Finally, the potential of the azasulfurylpeptides to inhibit metallo-bêta-lactamases, such as the New-Delhi Metallo-β-lactamase 1 (NDM-1), IMP-1 and the Verona Integron-encoded Metallo-bêta-lactamase 2 (VIM-2), has been studied in collaboration with Professor James Spencer at the University of Bristol (United-Kingdom). Some analogs were micromolar inhibitors of IMP-1 (Perspectives). These new approaches for the synthesis of azasulfurylpeptides in solution and on solid support should enable their use in studies of structure-activity relationships with different biologically active peptides. In addition to expanding the application of azasulfurylpeptides as enzyme inhibitors, this thesis has revealed the potential of these N-aminosulfamides to mimic the peptide secondary structures, such as gamma turns. Application of azasulfurylpeptides in this respect has been demonstrated by the synthesis of CD36 ligands exhibiting modulatory effects on the TLR2. Considering their effective synthesis and potential as inhibitors, azasulfurylpeptides should find broad use in peptide science for applications in medicine and chemical biology.