La plus grande famille de récepteurs membranaires est constituée par des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG). Ces récepteurs sont impliqués dans un grand nombre de réponses cellulaires physiologiques et pathologiques et représentent la ciblé de une grande majorité des produits thérapeutiques. La fonction d’un récepteur est déterminée par la quantité de récepteur fonctionnel à la surface cellulaire, qui dépend de différents paramètres comme le niveau de biosynthèse, l’export vers la surface cellulaire à partir de stocks intracellulaires, l’endocytose et les modifications post-transcriptionelles (ex. phosphorylation). Le nouveau concept d’export régulé pour les RCPG présent l’importance physiologique de la rétention de récepteurs, leur relargage, leur interaction avec les partenaires chaperonnes et les escortes. Les études présentées ici concernent les mécanismes d’export régulé de deux RCPG, le récepteur métabotropique de l’acide γ-amino butyrique (GABAB) et le récepteur de chimiokines CC 5 (CCR5). GABAB est un récepteur constitué de deux sous-unités GB1 et GB2 et CCR5 est probablement un homo-dimer. GB1 ainsi que CCR sont retenus dans des compartiments intracellulaire (RE et appareil Golgi) d’où ils sont relâchés en réponse à un signal extern (CCR5) ou/et en interagissant avec protéines d’escorte (comme CD4 pour CCR5 et GB2 pour GB1). L’objectif de ces études était de comprendre le mécanisme de rétention de ces récepteurs et leur régulation. Dans ce contexte, nous avons déterminé en utilisant des approches biophysiques et biochimiques que ces récepteurs interagissent de façon spécifique avec les membres de Prenylated Rab Acceptors Family (PRAF). Ces protéines sont résidentes dans le RE (PRAF2 et PRAF3) et dans le appareil Golgi (PRAF1) où elles fonctionnent comme de gatekeepers pour les récepteurs. Nous avons pu démontrer que PRAF2 interagie de manière spécifique avec des motifs de rétention connus pour leur implication dans la rétention de récepteurs. Cette interaction détermine une rétention au niveau de RE donc régule de façon négatif l’export vers la membrane cellulaire. Dans le cas de récepteur GABAB, l’interaction de GB2 avec GB1 permet la libération de GB1 de sa rétention par PRAF2 par simple compétition. La modification de l’équilibre stoichiométrique entre les gatekeepers PRAF et les protéines d’escorte pour les récepteurs induit des modifications de la fonction du récepteur in vitro et in vivo. Les PRAFs sont ubiquitaires et peuvent interagir avec plusieurs RCPG représentant dans ce cas des régulateurs majors de la fonction de RCPG dans des conditions physiologiques et pathologiques. / The largest family of membrane receptors is constituted by conserved seven-membrane domain spanning receptors, the G-protein coupled receptors (GPCRs). They are involved in numerous cell responses and diseases thus being a major drug target. Receptor function is determined by the amount of active receptors at the cell surface, which depends on various parameters, such as the biosynthetic rate, the export to the cell surface from internal stores, the endocytosis and post-transcriptional modifications (i.e. phosphorylation). Only recently, the importance of the regulated export has emerged, shedding new light on the physiological role of receptor retention, release, chaperoning and escorting. This work concerns the regulated export mechanisms of two members of the GPCRs family, the chemokine receptor 5 (CCR5) and the metabotropic receptor of the g amino butyric acid (GABAB). Whereas CCR5 is likely a homo-dimer of 2 identical protomers, GABAB is an obligatory hetero-dimer of 2 distinct subunit known as GB1 and GB2. Both CCR5 and GB1 are retained in intracellular compartments (the ER and the Golgi) from which they are released in response to external signals (CCR5) and/or interaction with “private escort proteins” (CD4 for CCR5 and GB2 for GB1). The main goal of our work was to understand the mechanism of retention of these receptors and its regulation. In this context, we determined using biochemical and biophysical approaches that these GPCRs specifically interact with the members of the Prenylated Rab Acceptor Family (PRAF). These proteins are resident either in the ER (PRAF2 and PRAF3) or in the Golgi apparatus (PRAF1) where they function as receptor gatekeepers. Indeed, we could document for PRAF2 that this protein likely interacts directly with previously identified receptor retention motifs and inhibits receptor egress from the ER and subsequent trafficking to the plasma membrane. In the context of the GABAB receptor, PRAF2-dependent retention of GB1 can be overridden by GB2 via simple competition. Perturbing the stoichiometry of PRAF gatekeepers respective to that of receptors significantly perturbs receptor function both in vitro and in vivo. Because PRAFs are ubiquitous and seem to interact with many other GPCRs, they might represent major regulators of receptor function both in physiological and pathological conditions.

La prédiction des performances des séparations membranaires barométriques, fortement affectées par la polarisation de concentration, serait une avancée importante pour le dimensionnement et l’optimisation des procédés. Dans ce contexte, les équations couplées de Navier-Stokes et de conservation du soluté adimensionnées sont résolues numériquement dans le cas d’un écoulement stationnaire laminaire en filtration tangentielle. Le canal plan bidimensionnel comporte des parois perméables soumises à des conditions aux limites du type solubilisation-diffusion. Le flux de perméat, le taux de rétention et le débit, la concentration et la chute de pression du rétentat sont déterminés localement. Les simulations soulignent l’influence des perméabilités membranaires au soluté et au solvant sur la polarisation de concentration et la dépendance non-asymptotique du taux de rétention avec la pression appliquée. Le modèle est validé pour des modules plans et spiralés d’osmose inverse et de nanofiltration dense en comparant les calculs à des résultats expérimentaux tirés de la littérature et de nos propres essais pilotes de dessalement. Aussi, une méthode à l’échelle de la paillasse permettant de déterminer les perméabilités au soluté et au solvant par des expériences d’osmose et diffusion est développée et appliquée à des membranes d’osmose inverse et de nanofiltration. La divergence des mécanismes de transfert engendrés sous l’influence de la pression ou sous l’influence d’un gradient osmotique est mise en évidence. Le modèle numérique et la méthode expérimentale sont des outils prometteurs d’applicabilité immédiate dans le domaine des membranes. / The prediction of the performance of pressure-driven membrane separations, deeply affected by concentration polarization, would be an important advance for process design and optimization. In this context, the dimensionless coupled Navier-Stokes and solute conservation equations are solved numerically for a steady laminar cross-flow filtration. The two-dimensional flat channel consists of permeable walls subject to solution-diffusion boundary conditions. The permeate flux, the rejection rate and the retentate’s flow rate, concentration and pressure drop are determined locally. The simulations highlight the influence of the membrane solute and solvent permeabilities on concentration polarization and the non-asymptotic dependence of the rejection rate on the applied pressure. The model is validated for reverse osmosis and tight-nanofiltration plate-and-frame and spiral-wound modules by comparison to experimental results from the literature and from our own pilot desalination tests. Furthermore, a bench-scale method enabling the determination of solute and solvent permeabilities from osmotic-diffusive experiments is developed and applied to reverse osmosis and nanofiltration membranes. The divergence between the transport mechanisms engendered by pressure and by an osmotic gradient is evidenced. The numerical model and the experimental method are new promising tools with immediate applicability in the membrane field.

Lors de l’opération d’ITER, des flux importants d’isotopes d’hydrogène (HI) constituant le fuel interagissent avec les composants face au plasma (CFP) de la machine. Dans le cas du Tungstène (W) composant le divertor qui est la zone la plus exposée aux interactions plasma paroi, le flux incident est implanté et diffuse ensuite dans le corps du matériau entrainant un piégeage du fuel. Pour des raisons de sureté, l’inventaire de Tritium retenu dans les parois d’ITER est limité. De plus, le dégazage du fuel depuis les parois vers le plasma, lors des opérations plasma peut avoir un impact sur le contrôle global du plasma. Le but de cette thèse est d’abord de déterminer les paramètres de piégeages du fuel dans le W (énergies/températures de dépiégeage, concentrations de pièges) grâce à la modélisation de résultats expérimentaux. Ces simulations de résultats expérimentaux montrent que l’implantation d’HIs dans le W peut induire, sous certaines conditions, la formation de lacunes contenant des impuretés. En plus de ce piège induit par l’implantation d’ions, 2 pièges intrinsèques sont présents dans le W. Ces 3 pièges retiennent les HIs jusqu’à 700 K. Enfin, il est montré que le W endommagé par des ions lourds ou des neutrons contient des dislocations, des boucles de dislocations et des cavités retenant les HIs jusqu’à 1000 K.Après avoir déterminé ces paramètres de piégeages des HIs dans le W, la rétention des HIs durant l’opération d’ITER est estimée. Lors de cette opération, la température des CFP W atteint environ 1000 K. Les simulations montrent donc que la rétention dans les CFPs non endommagé est bien plus faible que dans le cas d’un CFP endommagé. / During ITER operation, important flux of Hydrogen Isotopes (HIs) constituting the fuel interact with the plasma facing components (PFC) of the machine. In the case of tungsten (W) making the divertor which is the most exposed area to the plasma wall interaction, the incident flux can be implanted and diffuse inside the bulk material inducing a trapping of the fuel. To safety issue, the tritium inventory retained in ITER’s PFC is limited. In addition, the outgassing of the fuel during plasma operation can impact the edge plasma control.The aim of this PhD project is first to determined relevant trapping parameters of the fuel in W (detrapping energies/temperatures and trap concentrations) by modelling experimental results. The simulations of experimental results shows that under specific condition, the HI implantation can induce the formation of mono-vacancies containing impurities. In addition to this induced trap, 2 intrinsic traps are present in W. This 3 traps retain HIs up to 700 K. Finally, it has been shown that the damaged W by heavy ions or neutrons contains dislocations, dislocation loops and cavities that can trap HIs up to 1000 K.After determining the fuel retention properties of W, the HIs retention during ITER operation is estimated. During this operation, the PFC temperature reaches around 1000 K so the simulations show that the damaged W retains much more HIs than the undamaged W.

La voie orale est le mode d’administration le plus utilisé pour les médicaments. Ce mode d’administration présente de nombreux avantages tels que la facilité d’administration et une grande observance par les patients. Une des principales limitations de l’utilisation de la voie orale pour l’administration de molécules actives est que ces molécules doivent traverser les membranes biologiques pour rejoindre la circulation sanguine systémique et atteindre leur site d’action. C’est cette étape de passage transmembranaire qui détermine la biodisponibilité de la molécule active (ou principe actif, PA). De nombreuses molécules présentent une activité thérapeutique intéressante mais leur développement galénique n’est pas envisageable du fait de leur biodisponibilité trop faible. Dans cette thèse, le principe de la rétention magnétique a été étudié. Nous avons cherché à prouver que le fait de retenir, à l’aide d’un aimant, une formulation magnétique contenant un principe actif, peu perméable, à proximité de son site de passage dans la circulation sanguine, permettrait d’en augmenter l’absorption à travers la membrane biologique et ainsi d’en améliorer la biodisponibilité. Des formes magnétiques contenant des nanoparticules magnétiques d’oxyde de fer ont été mises au point à l’échelle du laboratoire puis transférées à l’échelle industrielle en process galénique. L’efficacité de la rétention magnétique a été testée ex vivo et in vivo sur modèle animal. Ces études pharmacocinétiques couplées à des techniques d’imagerie ont permis de montrer que la biodisponibilité du principe actif pouvait être multipliée par trois grâce à la rétention magnétique. L’accumulation de vecteurs magnétiques à l’endroit désiré du tractus gastro-intestinal provoque une surconcentration du principe actif menant à une augmentation de son passage transmembranaire et ainsi à l’augmentation de la dose absorbée dans la circulation systémique. / Oral administration still remains the route of choice for the majority of pharmaceutical dosage forms due to higher patient comfort and reduced cost of treatment. One of the major drawbacks of using the oral route to deliver drugs is that these molecules need to cross biological membranes in order to pass to the bloodstream and reach their physiological target. A large number of drugs with high clinical potential have not yet been employed because of their limited bloodstream access. Therefore, there is a real need to develop new methodologies addressing the problem of low permeable drugs used in oral administration. In this work we studied retention using an external magnetic field as a mean to maintain magnetic carriers near the absorption site of the drug. It was proven that an effective retention can cause over-concentration of the drug near the intestinal membrane thus increasing its bioavailability. For this purpose, we designed magnetic carriers, first, at the lab scale, and then using industrial processes. Magnetic retention efficiency was subsequently studied using ex vivo and in vivo experiments. Pharmacokinetics studies coupled with imaging techniques showed that magnetic retention provided a threefold increase in drug bioavailability. Finally, it was shown that retention of magnetic carriers near the absorption window of the drug can lead to overconcentration of the drug and increased transport through intestinal membrane resulting in a higher absorbed fraction reaching the bloodstream.

La forte prévalence des hémoglobinopathies, notamment l'HbAS, l'HbC et l'α-thalassémie dans des zones d'endémie palustre est considérée comme la conséquence de la protection qu'elles procurent contre les formes létales du paludisme. De nombreux mécanismes ont été évoqués pour expliquer cette protection, ne sont pas cohérentes avec toutes les observations épidémio-cliniques disponibles. La première partie de ces travaux de thèse a abordé la réduction de la cytoadhérence des globules rouges (GR) parasités comme mécanisme potentiel commun aux trois hémoglobinopathies. Pour explorer plus en profondeur ce mécanisme, nous avons mené une étude comparative des phénotypes de cytoadhérence des isolats primaires de P. falciparum obtenus chez des patients HbAS et HbAC et HbAA. Cela avait pour but de déterminer si l'HbAS et l'HbAC jouaient un rôle dans la sélection et le maintien des souches virulentes de P. falciparum dans la nature. La deuxième partie de la thèse a concerné l'influence du trait drépanocytaire (HbAS) sur la déformabilité des GR non parasités d'une part et sur la rétention splénique des GR non parasités et parasités par les formes jeunes de P. falciparum d'autre part. Nous avons observé que l'adhésion des GR parasités aux cellules endothéliales micro-vasculaires humaines ainsi qu'aux monocytes était réduite avec les GR α-thalassémiques par rapport aux GR HbAA. Aucune différence statistiquement significative n’a en revanche été observée entre les profils de cytoadhérence des isolats primaires de P. falciparum issus de sujets HbAA, HbAS ou HbAC. L’étude de la déformabilité des GR a montré que les GR HbAS sont légèrement mais significativement moins déformables que les GR HbAA. En revanche, les GR HbAS parasités par les jeunes parasites de P. falciparum (anneaux) n’étaient pas plus retenus que leurs homologues HbAA dans la rate humaine isolé perfusée ex vivo, ou en microsphiltration, quelles que soient les conditions d’oxygénation. Nous n’avons observé aucune différence au niveau du taux de falciformation entre les GR parasités et non parasités que ce soit avec les GR HbAS ou avec les GR HbSS. En conclusion, nous proposons que la réduction de la cythoadhérence et la rétention splénique des GR contenant les formes matures de P. falciparum constituent un mécanisme commun à la protection des sujets HbAS, HbC et α-thalassémiques contre le paludisme. Ces deux phénomènes interconnectés peuvent rendre compte de l’ensemble des observations épidemio-cliniques disponibles sur la protection conférée par ces hémoglobinopathies. / The high prevalence of several inherited hemoglobin disorders, namely sickle cell trait (HbAS), HbAC and α-thalassemia, in malaria endemic areas is thought to be the consequence of their protective effects against malaria life-threatening manifestations. Numerous potential mechanisms have been proposed to explain this protective effect although many of them are not fully consistent with all available epidemiologic and clinical data. The first part of this thesis work explored the reduction of cytoadherence of infected RBC as a potential common mechanism for α-thalassemia-, HbAS- and HbAC-induced protection against malaria. To further explore this mechanism, and determine whether HbAS and HbAC select and maintain virulent P. falciparum parasite in nature, we compared the cytoadherence phenotype of P. falciparum isolates obtained from HbAS/HbAC and controls HbAA patients. The second part of the thesis work addressed the influence of HbAS on the deformability of uninfected RBC as well as the splenic retention of both uninfected RBCs and ring-infected RBCs. We observed a reduced adherence of α-thalassemic infected RBCs to human micro-vascular endothelial cells and monocytes compared to controls HbAA infected RBCs. The reduction was correlated to the number of non functional α- gene. Expression of PfEMP-1 on the surface of α- thalassemic infected RBCs was lower than on the surface of HbAA infected RBCs. There was no statistically significant difference between the cytoadherence of P. falciparum isolates obtained either from HbAS/HbAC or control HbAA malaria patients. The deformability of uninfected HbAS RBCs was slightly but significant lower than that of control uninfected HbAA RBCs. Retention rates of ring-infected HbAS and HbAA RBCs were similar either in human isolated spleen perfusion ex vivo and in microsphilters in vitro regardless of the oxygenation level. We did not observe any enhanced sickling of ring-infected RBCs compared to non infected RBCs, both in HbAS and HbSS samples. Based on these results along with available epidemiologic and previous experimental data, we propose a common malaria-protective mechanism of HbAS, HbAC and α-thalassemia whereby these hemoglobin disorders reduce the cytoadherence of mature P. falciparum-infected RBCs that stay in circulation where they are exposed to an enhanced splenic retention. These 2 mechanisms would act in conjunction to slower the rise of parasites loads in infected patients and protect them from sequestration-related complications of malaria.

Ce travail porte sur la préparation, la caractérisation physico-chimique et l'évaluation biopharmaceutique de Microparticules Lipidiques Solides Composites (MLSC) innovantes assurant la gastrorétention et la libération progressive d'un principe actif modèle hydrophobe, l'ibuprofène. Une méthode d'émulsification à chaud est utilisée pour préparer ces MLSC, stabilisées par des nanoparticules de silice Aérosil® d'hydrophobie variée, selon le principe des « émulsions de Pickering », en remplacement de surfactifs organiques. Ces nanoparticules inorganiques se retrouvent en surface et dispersées au coeur des MLSC dans tous les cas. L'utilisation d'Aérosil® hydrophobe permet la formation de MLSC homogènes de plus de 100 µm de diamètre. Il est à noter que la présence de silice, en fonction de la charge en ibuprofène, a une influence certaine sur les cinétiques de libération du principe actif, que ce soit dans le PBS de pH 7.4 ou le milieu gastrique simulé de pH 1.2, principalement en modulant la taille des microparticules. Elle permet aussi de stabiliser sur une période de 6 mois les propriétés physico-chimiques et biopharmaceutiques des MLSC, d'améliorer leurs propriétés d'usage, comme l'écoulement, la résistance à l'écrasement et la flottaison dans un milieu gastrique simulé. Enfin, le recouvrement des MLSC par des polysaccharides assure la bioadhésion sur des membranes biologiques simulées à base de mucine en accélérant le plus souvent la libération de l'ibuprofène. Néanmoins, la stabilisation de MLSC avec des nanoparticules de silice dispersées au sein de matrices d'alginate gélifiées au CaCl2 avant lyophilisation constitue une nouvelle voie prometteuse pour la libération prolongée de principe actif hydrophobe dans l'estomac car ce polymère assure leur bioadhésion sur plus de 4h sans toutefois modifier le profil de libération de l'ibuprofène. / The aim of this work consists in the preparation, physic-chemical characterization and biopharmaceutical evaluation of innovative Composite Solid Lipid Microparticles (CSLM), allowing gastroretention and extended-release of a model hydrophobic drug, ibuprofen. Hot Melt emulsification's method is used to prepare these CSLM, stabilized by Aerosil® nanoparticles of various hydrophobicity as “emulsion of Pickering” instead of using an organic surfactant. Nanoparticles of silica take place on surface and are dispersed into CSLM in all cases. Using hydrophobic Aerosil allow the preparation of homogeneous over 100µm size CSLM. Presence of silica depending on the charge of ibuprofen influences the ibuprofen kinetics of release in both PBS ph 7.4 and simulated gastric fluid pH 1.2 by modulating the size of microparticles. Silica nanoparticles are also able to stabilize on a period of over 6 months the physic-chemical and biopharmaceuticals properties of CSLM, to improve their use properties, as helping free-flowing, enhancing crushing strength, and floating of CSLM in simulated gastric fluid. Finally CSLM coating with polysaccharides allows their bioadhesion on mucine simulated biological membrane, with an increased ibuprofen kinetics of release in most of the cases. Nevertheless, silica nanoparticles stabilized CSLM dispersed in CaCl2 gelified alginate matrices before freeze drying represent a new promising way for the extended release of hydrophobic drugs in stomach because this polymer can promote their bioadhesion for more than 4h without any change in the kinetics of ibuprofen release.

En 2015, l’Organisation Mondiale de la Santé a mis en oeuvre des nouvelles lignes directrices sur la prévention de la transmission de la mère à l'enfant (PTME) du VIH recommandant à toutes les femmes enceintes et allaitantes séropositives, d'initier la trithérapie antirétrovirale à titre de traitement à vie (option B+). Cependant, il existe de plus en plus d'inquiétudes quant à l'efficacité de cette stratégie pour réduire réellement la transmission verticale du VIH à la lumière des défis programmatiques de sa mise en oeuvre ; on observe en particulier des niveaux sous-optimaux de suivi dans les soins chez le couple mère/enfant en Afrique sub-Saharienne. Notre thèse vise à évaluer, d’un point de vue de santé publique, l’engagement dans les soins du couple mère/enfant en prenant l’exemple du Mozambique, pays connu pour avoir l'une des prévalences du VIH les plus élevées au monde. Nous analysons, plus particulièrement trois aspects importants de l’engagement dans les soins : la cascade de soins prénatale, la rétention des femmes enceintes séropositives initiant la trithérapie antirétrovirale et la couverture dudépistage du VIH chez l’enfant exposé.Nous observons dans ce contexte mozambicain une couverture élevée du dépistage du VIH, une amélioration significative de la couverture du traitement antirétroviral au cours du temps et une meilleure acceptation du traitement chez les femmes enceintes séropositives. Cependant,la rétention dans les soins à la fin de la première année du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes VIH+ et la couverture du dépistage du VIH chez les nourrissons exposés restent sous-optimales. Nous concluons que les interventions visant à améliorer l’engagementdans les soins du couple mère-enfant doivent être systématiquement encouragées. Enfin, nous soulignons la grande hétérogénéité des définitions des indicateurs utilisées dans les différents programmes de PTME.Ce travail met en évidence les lacunes dans l'engagement du couple mère-enfant dans les soins pour la PTME et ses conséquences sur l'élimination virtuelle de la transmission vertical du VIH. Nous soulignons également l’importance d’une approche consensuelle pour mesurer les indicateurs clés afin de permettre des comparaisons à l’échelle nationale et internationale. Les efforts visant à suivre les femmes sous traitement tout au long de leur vie, en veillant à ce que leurs nourrissons exposés au VIH reçoivent les soins attendus jusqu'à ce que leur statut VIH définitif soit déterminé, constituent la pierre angulaire de l’obtention d'une génération sans Sida pédiatrique d'ici 2030. / In 2015, the World Health Organization published new guidelines for the prevention of motherto- child transmission (PMTCT) of HIV and recommended that all seropositive pregnant and breastfeeding women be provided with lifelong anti-retroviral therapy (ART) (option B+).However, there are rising concerns about the effectiveness of the strategy in truly reducing the number of vertical HIV transmissions; there are indeed programmatic challenges related to its implementation; in particular, the sub-optimal levels of engagement in care of mother/infantpairs observed mainly in sub-Saharan Africa. The aim of the present thesis was to discuss, from a public health perspective, the programmatic challenges of engagement in care under option B+ strategy, with the example of Mozambique, a country known to have one of the highest HIVprevalence figures in the world. More specifically, we focused on three important aspects of engagement in care: the antenatal cascade of care, the maternal ART retention and the HIV exposed infant (HEI) testing coverage.We observed a high uptake of HIV testing, significant improvement in ART coverage over time and a better acceptance of ART at initiation in HIV+ pregnant women. Retention in care by the end of the first year of ART in HIV+ pregnant women and HIV testing coverage in HEI remainsub-optimal. Therefore, interventions to improve the mother-infant pair’s engagement in care should be systematically promoted. Finally, we underscore the considerable heterogeneity of definitions of outcomes used across various PMTCT programs.This work has highlighted the gaps in optimal engagement care of the mother-infant pair and its consequences on achieving virtual elimination of MTCT of HIV. We also highlighted the importance of having a consensus approach to measure PMTCT programme outcomes to allow national and international comparisons. Efforts to retain women under lifelong ART, ensuring their HIV-exposed infants receive the expected PMTCT services at the right moments along the continuum until final HIV status is determined, is the cornerstone of achieving an AIDS free generation by 2030.

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Une première partie de cette thèse est méthodologique: elle vise à améliorer la thermochronométrie (U-Th-Sm)/He sur apatite et les modèles de diffusion actuels. Nous avons étudié le cas du Massif Armoricain (France), et celui des Alpes Suisses. Nos travaux montrent que la rétentivité en hélium des apatites est plus élevée que prévu par les modèles traditionnellement utilisés. Une approche statistique comprenant des algorithmes d'apprentissage montre que la composition chimique des grains ne semble pas jouer sur la rétentivité des apatites en hélium. Le principal paramètre contrôlant la dispersion des âges hélium est l'état d'endommagement des cristaux. Nous proposons une approche de physique/minéralogie expérimentale pour le caractériser à l'échelle nanométrique. Dans la dernière partie de la thèse, nous avons appliqué la méthode (U-Th-Sm)/He sur apatite au cas de la marge algérienne. Nous mettons en évidence une phase majeure de dénudation dans la région des Petites Kabylies au cours du Tortonien. Cette phase marque probablement le début de l'inversion de la marge, bien plus précocement que suggéré jusqu'alors. / The first part of the thesis aims at improving the methodology and the models involved in apatite (U-Th-Sm)/He thermochronology. For this purpose, we studied two geological cases: the Armorican Massif (France) and the Swiss Alps. Our work suggests that apatite helium retentivity is higher than predicted in traditional models. A statistical approach using machine learning algorithms evidences that the apatite chemical composition of grains does not influence helium retentivity. The key parameter is the parent radionuclide and the crystal damage contents. We suggest an experimental procedure in order to characterize damage in apatite at the sub-micrometer scale. In the last part of the thesis, we applied the (U-Th-Sm)/He method to the Algerian Margin. We evidenced a major denudation phase in Petite Kabylie ("Lesser Kabylia") during the Tortonian times. This phase likely corresponds to the initiation of the margin inversion, earlier than previously suggested.

L'un des objectifs de l'école consiste à faciliter l'acquisition de règles et à rendre cette acquisition permanente. Il ne suffit pas de veiller à ce qu'une règle soit bien acquise. Si la rétention n'est pas assurée, l'élève ne pourra pas appliquer cette règle à de nouvelles instances; il sera incapable de l'utiliser soit pour apprendre d'autres règles soit pour résoudre des problèmes qui y font appel. Bref, si la rétention d'une règle n'est pas assurée, son acquisition devient inutile. Notre expérience d'enseignement dans le secteur public nous a appris que l'école n'assure pas toujours la rétention des règles qui semblent acquises et qui constituent le type d'apprentissage scolaire le plus fréquent (Gagné 1970). En effet, nombre d'étudiants de cinquième secondaire ne réussissent pas à appliquer la règle du participe passé employé sans auxiliaire; pourtant, ils l'apprennent et la révisent depuis la cinquième année du cours élémentaire. De plus, les enseignants se plaignent beaucoup de l'oubli des connaissances qui semblaient acquises au cours des leçons précédentes. Plusieurs recherches soulignent d'ailleurs le même phénomène. Welborn et English (193 7) ont analysé près de 80 recherches portant sur la rétention de matières scolaires, alors que Sterret et Davis (1954) en ont étudié plus de 40. Ces auteurs trouvent que la rétention est supérieure quand l'apprentissage est significatif. Cependant, que l'apprentissage soit significatif ou non significatif, la courbe de rétention a la forme habituelle; elle décroît à un rythme décéléré. Il est possible que, de part et d'autre, l'acquisition ne soit pas complète. Il se peut également que les enseignants n'aient pas pris toutes les mesures nécessaires pour assurer la rétention. Par ailleurs, dans ce but, très fréquemment, les enseignants, immédiatement après la leçon, font pratiquer la règle un grand nombre de fois. Il est intéressant de noter que plusieurs auteurs de manuels destinés aux étudiants qui s'orientent vers l'enseignement et aux enseignants en exercice suggèrent la pratique comme moyen d'empêcher l'oubli. A titre d'exemple, Kingsley et Garry C19571 écrivent: Pour une rétention permanente et précise, il faut assurer un degré adéquat de surapprentissage. La pratique est essentielle pour assurer la permanence et le surapprentissage empêche le matériel de tomber en-dessous du seuil de disponibilité surtout durant la période d'oubli rapide (p. 380L. Si, malgré beaucoup de pratique, on observe autant d’oubli, on peut se demander si la pratique améliore la rétention de règles. Par rapport à la pratique immédiate, une étude comme celle de Gibson (1969) permet de croire que la pratique n'a pas d'effet sur la rétention de règles alors que l'étude de Parker (.19741 conclue qu'elle a un effet. D'autre part, le modèle de Gagné ne permet pas de répondre de façon définitive à cette question bien qu'il ait une tendance à y répondre de façon négative. La question qui est à l'origine de cette recherche peut donc se formuler de la façon suivante: la pratique immédiate d'une règle a-t-elle un effet sur sa rétention? / Québec Université Laval, Bibliothèque 2014