Von 1988-1998 wurden am Virchow-Klinikum, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin 1000 orthotope Lebertransplantationen an 911 Patienten vorgenommen. Darunter befanden sich 167 Patienten mit der LTX-Indikation ALD. Im Kapitel "Rückfall zum Alkoholabusus und postoperative Compliance" wurden 117 Patienten mit der LTX-Indikation, bzw. Zusatzdiagnose ALD (700 Transplantationen an 645 Patienten von 1988-1995) berücksichtigt. Hinsichtlich der Inzidenz der vorgenommenen Retransplantationen unterschieden sich die Patienten mit ALD nicht signifikant von den Patienten mit anderen Indikationen. Von 167 ALD-Patienten verstarben n=15 (9,0%). Das 1-Jahres-Überleben der ALD-Patienten lag bei 96,8%, das 5-Jahres-Überleben bei 85,9% und das 9-Jahres-Überleben bei 83,3%. Die Patienten mit ALD unterschieden sich hinsichtlich des Patienten- und Transplantatüberlebens nicht signifikant von den Patienten mit anderen LTX-Indikationen. Die ALD-Patienten unterschieden sich weder in bezug auf die Inzidenz steroidsensibler noch steroidresistenter akuter Rejektionen signifikant von den anderen Patienten. Im Vergleich von Cyclosporin A mit FK506 als primäre Immunsuppression, sowohl bei ALD-, als auch bei Patienten mit anderen LTX-Indikationen lag die Inzidenz akuter Rejektionen in der Cyclosporin A-Gruppe nicht signifikant höher als in der FK506-Gruppe. Die Inzidenz steroid-resistenter Abstoßungen dagegen war bei den Cyclosporin A-Patienten signifikant höher als bei den FK506-Patienten. Keine signifikanten Unterschiede zwischen ALD-Patienten und Patienten mit anderen Indikationen gab es in bezug auf die chronischen Rejektionen. Ebenfalls nicht signifikant waren bei den ALD-Patienten die Unterschiede in der Inzidenz chronischer Rejektionen zwischen den beiden Immunsuppressions-Gruppen Cyclosporin A und FK506. Von 117 Patienten mit der LTX-Indikation, bzw. der Zusatzdiagnose ALD erlitten n=27 (23,0%) mindestens 1 mal einen postoperativen Alkoholabusus, der in 19 Fällen (16,2%) schwerwiegend war. Die postoperative Compliance gestaltete sich bei 84 Patienten gut, bei 28 Patienten mäßig und bei 5 Patienten schlecht. Patienten, die einen schweren postoperativen Alkoholabusus erlitten und eine nur mäßige oder schlechte Compliance hatten wiesen eine hochsignifikant kürzere präoperative Abstinenzzeit vor als Patienten ohne Alkoholabusus, bzw. mit einer guten Compliance. Besonderes auffällig war die hochsignifikant höhere Inzidenz des postoperativen Abusus und einer nur mäßigen oder schlechten Compliance bei Patienten mit einer weniger als ½ Jahr betragenden präoperativen Abstinenzzeit. In den Patientengruppen mit schwerem präoperativen Alkoholabusus und mit einem weiteren Substanzmißbrauch in der Vorgeschichte kam es zu signifikant höheren Inzidenzen eines schweren postoperativen Abusus als bei den jeweiligen Vergleichsgruppen. Bezüglich der soziodemographischen Faktoren ergaben sich bei Frauen signifikant höhere Inzidenzen eines Alkoholabusus und einer mäßigen, bzw. schlechten Compliance als bei männlichen Patienten. Die Patienten mit postoperativem Abusus waren signifikant jünger als die Vergleichsgruppe der Patienten ohne Abusus. Bezüglich der postoperativen Compliance gab es keine signifikanten Altersunterschiede. Weder beim Alkoholabusus, noch bei der Compliance ließen sich signifikante Unterschiede bezogen auf berufliche Position, bzw. Bildungsniveau der Patienten finden. Im Hinblick auf die im Rahmen der Evaluationsuntersuchungen erhobenen psychosozialen Faktoren erlitten Patienten mit einer als eher labil eingeschätzten Persönlichkeitsstruktur signifikant häufiger einen postoperativen Abusus und hatten signifikant häufiger eine nur mäßige Compliance als Patienten mit eher stabiler Persönlichkeit. Die Unterschiede bei Patienten mit als gut, bzw. schlecht bewertetem sozialem Umfeld waren nicht signifikant. Patienten, deren postoperative Compliance präoperativ als mäßig oder fraglich eingeschätzt wurde, erlitten postoperativ signifikant häufiger einen schweren Alkoholabusus als Patienten mit einer guten Compliance-Prognose. Ebenfalls signifikant häufiger erlitten Patienten mit als mäßig oder fraglich eingeschätzter Rückfallgefahr einen postoperativen Alkoholabusus als Patienten mit als gering eingestuftem Rückfallrisiko. Patienten mit als mäßig oder fraglich eingeschätzter Compliance und mit als mäßig oder fraglich eingeschätztem Rückfallrisiko wiesen nicht signifikant häufiger eine nur mäßige oder schlechte Compliance vor als Patienten deren Compliance-Prognose als gut und deren Rückfallrisiko als gering eingestuft wurde. / From 1988 to 1998 at the Virchow-Clinic, Medical Faculty Charité of the Humboldt University of Berlin 1000 orthotopic liver transplantations were performed in 911 patients Out of these patients there were 167 patients with the LTX-indication ALD. In the chapter "Relapse to alcohol abuse and postoperative compliance" 117 patients with the LTX-indication or additive diagnosis ALD were regarded. The incidence of performed retransplantations was not significantly different from patients with other indications. Out of 167 ALD-Patients n=15 (9,0%) died. The 1-year-survival of the ALD-patients was 96,8%, the 5-year-survival 85,9% and the 9-year-survival 83,3%. Patient and graft survival compared well with other indications. There were no significant differences in the incidence of acute steroid-sensible nor steroid-resistant rejections between Patients with ALD and other indications. In all patients the incidence of acute rejetions in the Cyclosporine A treated patients did not differ significantly from the FK506 treated patients. Acute steroid-resistant rejection was observed significantly less frequently in the FK506 treatment group than in the Cyclosporine A treatment group. Chronic rejections occurred in similar frequency as observed in patients transplanted for other indications. Neither there were significant differences in the incidence of chronic rejections in the both immunosuppressant groups of ALD-patients. Of 117 Patients with the LTX-indication or additive diagnosis ALD alcohol relapse for at least one time occurred in 27 patients (23%). Relapse was serious in 19 cases (16,2%). Postoperative compliance was good in 84 patients, moderate in 28 patients and poor in 5 patients. Patients who developed an alcohol relapse or who had a moderate or poor compliance showed a high-significant shorter duration of abstinence prior to transplantation than patients who developed no relapse or who had a good compliance. There was a remarkable high-significant increase of alcohol relapse or moderate or poor compliance in patients with an abstinence duration shorter than 1/2 year. Patients with a serious alcohol abuse or an additive drug abuse in history showed a significantly increased incidence of postoperative alcohol relapse. Women showed a significantly higher incidence of relapse or poor or moderate postoperative compliance than male recipients. Patients who developed a postoperative relapse were significantly younger than patients without relapse. Age failed to correlate with postoperative compliance. Education level and professional position showed no significant correlation with relapse and compliance. Recurrence of alcohol disease and moderate compliance were observed significantly increased in Patients with a poor psychological personal stability compared with patients with a good personal stability. Social environment failed to correlate with relapse or postoperative compliance. Patients whose postoperative compliance was preoperative assessed as moderate or questionable developed a significantly increased rate of serious alcohol relapse compared with patients whose compliance was assessed as good. Patients whose risk of alcohol relapse was assessed as moderate or questionable showed a significantly higher incidence of postoperative relapse. Preoperatve assessment of compliance or relapse failed to correlate with postoperative compliance.

Die These fasst die ersten Untersuchungen zum Pawlowsch`-Instrumentellen Transfer in alkoholabhängigen (AA) Patienten zusammen. Es ist bekannt, dass kontextuelle Umgebungsreize Verhalten beeinflussen. Tier- und Humanstudien haben gezeigt, dass positive Pawlowsche Reize instrumentelles Antwortverhalten verstärken und negative Pawlowsche Reize dieses reduzieren (PIT-Effekt). Bei Abhängigkeit wird angenommen, dass dieser Mechanismus relevant für Rückfall ist, da z.B. drogenassoziierte Reize bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen erhöhtes Verlagen und funktionelle Aktivität in Belohnungsarealen auslösen. In Tier- und Humanstudien wurden stärkere PIT-Effekte vor allem mit funktioneller Aktivierung im Nucleus Accumbens (NAcc) beobachtet. Weiterhin zeigten sich bei Probanden mit stärkerem PIT-Effekt und bei AA Patienten erhöhte Impulsivitätswerte. Die PIT-Aufgabe besteht aus 3 Hauptteilen: i) Instrumentelle Konditionierung, ii) Pawlowsche Konditionierung, iii) Transfer mit Pawlowschen oder alkoholassoziierten Kontextstimuli. Impulsives Auswahlverhalten wurde durch die delay discounting Aufgabe erhoben. Es zeigten sich signifikant stärkere PIT-Effekte mit Pawlowschen Kontextreizen in AA Patienten im Vergleich zu Kontrollen mit funktioneller Aktivierung im NAcc, die zur Rückfallvorhersage beitrug. Der Transfer mit alkoholassoziierten Kontextreizen bewirkte eine signifikante Reduktion des instrumentellen Antwortverhaltens mit neuronalem Korrelat im NAcc nur bei abstinenten Patienten. Impulsives Auswahlverhalten und PIT hingen nur bei Patienten positiv zusammen. Die Studien lassen darauf schließen, dass PIT ein für Rückfall wichtiger Mechanismus ist mit funktionellem Korrelat im NAcc, der sich für motivationale Prozesse als auch als Salienzsignal relevant gezeigt hat. Die Subgruppe von hoch impulsiven Patienten ist im Besonderen durch Kontextreize im instrumentellen Antwortverhalten beeinflussbar, daher sollte ihr besondere Aufmerksamkeit bei Interventionen zukommen. / This thesis summarizes the first Pavlovian-to-instrumental transfer (PIT) studies in alcohol-dependent (AD) patients. Contextual stimuli are known to influence our behavior. Animal and human studies showed that positive Pavlovian stimuli enhance and negative Pavlovian stimuli reduce instrumental behavior (PIT effect). This mechanism might be relevant for relapse risk, as drug-associated stimuli have shown to enhance e.g. craving and functional activation in reward-related brain areas in patients compared to controls. In animal and human studies enhanced PIT effects were associated with activation particularly in the nucleus accumbens (NAcc). Moreover, control subjects with stronger PIT effects and AD patients were more impulsive on different facets of impulsivity. The PIT task consists of three main parts: i) instrumental conditioning, ii) Pavlovian conditioning, iii) transfer with Pavlovian background stimuli and instrumental task in the foreground (nondrug-related PIT: Pavlovian contextual cues; drug-related PIT: alcohol-related contextual cues). Choice impulsivity was measured by delay discounting task. We observed significantly enhanced nondrug-related PIT effects in AD patients compared to controls with a functional activation in the NAcc being predictive for relapse. Regarding drug-related PIT effects, we observed significantly reduced instrumental behavior during alcohol-related backgrounds with neural correlates in the NAcc in abstainers only. Choice impulsivity was positively related to PIT in AD patients only. Our data suggest that PIT is a mechanism contributing to relapse in AD patients with functional correlations within the NAcc, which based on our data is involved in motivation and attribution of salience. The subgroup of high impulsive patients is particularly susceptible for PIT effects, thus should be main target for intervention programs.

The objective was to examine duloxetine 60–120mg/day treatment for relapse prevention in adults with generalized anxiety disorder (GAD). Adult patients (N=887; mean age=43.3 years; 61.0% female) with DSM-IV-TR-defined GAD diagnosis were treated with duloxetine for 26 weeks. Patients who completed open-label phase and were treatment responders (≥50% reduction in Hamilton Anxiety Rating Scale total score to ≤11 and “much”/“very much improved” ratings for the last 2 visits of open-label phase) were randomly assigned to receive duloxetine or placebo for a 26-week double-blind continuation phase. Relapse was defined as ≥2-point increase in illness severity ratings or by discontinuation due to lack of efficacy. During the double-blind phase, placebo-treated patients (N=201) relapsed more frequently (41.8%) than duloxetine-treated patients (13.7%, N=204, P≤0.001) and worsened on each outcome measure (P≤0.001, all comparisons). Duloxetine 60–120 mg/day treatment was efficacious and reduced risk of relapse in patients with GAD.

Dysfunktionale Lernvorgänge (wie z.B. Pawlowsche Konditionierung) können bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit das Rückfallrisiko erhöhen, was innerhalb der vorliegenden Arbeit mittels drei Studien untersucht wurde.

Background: Managing medication during pregnancy and lactation in multiple sclerosis (MS) patients needs to balance potential risks to the newborn with the substantial risks of ongoing disease activity. Objective: To evaluate the potential transfer of natalizumab (NAT) into breast milk and into the serum of newborn babies in women who continued NAT treatment during pregnancy and lactation. Methods: Serum samples of 11 mother–infant pairs and mother milk samples of a further 4 women were analyzed for free NAT using a HL60 cell-based fluorescence-activated cell sorting (FACS) assay. Two mother–baby pairs were analyzed for cell-bound NAT, very-late-antigen (VLA)-4 expression, and saturation with NAT on immune cells by FACS analysis. Results: In the majority of the mother–infant serum pairs (6/11) and in all breast milk samples, free NAT was detectable. Cell-bound NAT was measurable in both mother–baby pairs with significant higher levels in babies. VLA-4 expression seems to be higher in newborns. Saturation with NAT was comparable between newborns and mothers. Conclusion: NAT can pass placental barrier before delivery and into breast milk. Measurable NAT on neonatal lymphocytes may have functional impact. Further investigations are needed to clarify safety and risk of NAT exposure during pregnancy and lactation.

Lässt sich Persönlichkeit als Risikofaktor bei Personen mit Alkoholabhängigkeit verstehen? Dies ist die Leitfrage der Studie. In einem Querschnittsdesign werden insgesamt 297 alkoholabhängige Personen untersucht. Es wird eine umfassende Persönlichkeitsdiagnostik (TPF, SKID-II, DITS-40) durchgeführt. In unterschiedlichen Bereichen des Suchtverhaltens (Suchtverlauf, Trinkmenge, Abstinenzverhalten, Rückfall) werden Hochrisikogruppen gebildet und mit der jeweils übrigen Stichprobe mittels binär logistischer Regression verglichen. Die Einflussvariablen der logistischen Modelle werden als Risikofaktoren für Hochrisikoverhalten gedeutet. Es zeigt sich, dass Persönlichkeitsvariablen in vielen Bereichen des Suchtverhaltens eine wichtige Rolle spielen. Insbesondere gilt dies für den Suchtverlauf vor der ersten Entgiftungsbehandlung, die Trinkmenge und das Rückfallverhalten. Für den Suchtverlauf nach der ersten Entgiftungsbehandlung und das Abstinenzverhalten gilt dies weitaus weniger. Insgesamt wird Hochrisikoverhalten in unterschiedlichen Bereichen des Suchtverhaltens stark durch Persönlichkeitsvariablen geprägt. Hierauf sollte in der Praxis jede Therapie adäquat reagieren. / Is it possible to consider personality as a risk factor in people who are alcohol dependent? This is the main question to be addressed in this project. A total of 297 alcohol dependent people are tested in a cross-sectional design. A comprehensive personality diagnosis is undertaken (TPF, SKID-II, DITS-40). In various aspects of alcohol abuse (history of abuse, amount consumed, abstinence behaviour, relapse) high-risk groups are formed and compared with the rest of the sample in each case by means of binary logistic regression. The influencing variables of the logistic models are interpreted as risk factors for high risk behaviour. What this shows is that personality variables play a major role in many areas of abusive behaviour. This applies especially to the history of abuse before the first detoxification treatment, the amount consumed an the relapse behaviour. This applies to a far lesser extent to the history of abuse after the first detoxification treatment and abstinence behaviour. Overall, high-risk behaviour in various aspects of alcohol abuse is strongly influenced by personality. Every therapy should have the appropriate answer to this in practise.

Background: A randomized controlled study (RCT) recently showed that short-term heart rate variability (HRV) biofeedback in addition to standard rehabilitation care for alcohol dependence can reduce craving, anxiety and improve cardiovascular autonomic function. In this one-year follow-up study we aimed to explore whether completion of 2-week HRV-Biofeedback training is associated with long-term abstinence. Furthermore, we sought to identify potential predictors of post-treatment abstinence. Methods: We conducted a survey on abstinence in patients with alcohol dependence 1 year after completion of an RCT comparing HRV-biofeedback in addition to inpatient rehabilitation treatment alone (controls). Abstinence rates were compared and analysed for association with demographic data as well as psychometric and autonomic cardiac assessment before and after completion of the biofeedback training using bivariate and multivariate regression analyses. Results: Out of 48 patients who participated in the RCT, 27 patients (9 females, ages 42.9 ± 8.6, mean ± SD) completed our one-year follow-up. When including in the analysis only patients who completed follow-up, the rate of abstinence tended to be higher in patients who underwent HRV-biofeedback 1 year earlier compared to those who received rehabilitative treatment alone (66.7% vs 50%, p = ns). This non-significant trend was also observed in the intention-to-treat analysis where patients who did not participate in the follow-up were assumed to have relapsed (46,7% biofeedback vs. 33.3% controls, p = ns). Neither cardiac autonomic function nor psychometric variables were associated with abstinence 1 year after HRV-biofeedback. Conclusion: Our follow-up study provide a first indication of possible increase in long-term abstinence after HRVbiofeedback for alcohol dependence in addition to rehabilitation. Trial registration: The original randomized controlled trial was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS00004618). This one-year follow-up survey has not been registered.

Background: A randomized controlled study (RCT) recently showed that short-term heart rate variability (HRV) biofeedback in addition to standard rehabilitation care for alcohol dependence can reduce craving, anxiety and improve cardiovascular autonomic function. In this one-year follow-up study we aimed to explore whether completion of 2-week HRV-Biofeedback training is associated with long-term abstinence. Furthermore, we sought to identify potential predictors of post-treatment abstinence. Methods: We conducted a survey on abstinence in patients with alcohol dependence 1 year after completion of an RCT comparing HRV-biofeedback in addition to inpatient rehabilitation treatment alone (controls). Abstinence rates were compared and analysed for association with demographic data as well as psychometric and autonomic cardiac assessment before and after completion of the biofeedback training using bivariate and multivariate regression analyses. Results: Out of 48 patients who participated in the RCT, 27 patients (9 females, ages 42.9 ± 8.6, mean ± SD) completed our one-year follow-up. When including in the analysis only patients who completed follow-up, the rate of abstinence tended to be higher in patients who underwent HRV-biofeedback 1 year earlier compared to those who received rehabilitative treatment alone (66.7% vs 50%, p = ns). This non-significant trend was also observed in the intention-to-treat analysis where patients who did not participate in the follow-up were assumed to have relapsed (46,7% biofeedback vs. 33.3% controls, p = ns). Neither cardiac autonomic function nor psychometric variables were associated with abstinence 1 year after HRV-biofeedback. Conclusion: Our follow-up study provide a first indication of possible increase in long-term abstinence after HRVbiofeedback for alcohol dependence in addition to rehabilitation. Trial registration: The original randomized controlled trial was registered in the German Clinical Trials Register (DRKS00004618). This one-year follow-up survey has not been registered.

The objective was to examine duloxetine 60–120mg/day treatment for relapse prevention in adults with generalized anxiety disorder (GAD). Adult patients (N=887; mean age=43.3 years; 61.0% female) with DSM-IV-TR-defined GAD diagnosis were treated with duloxetine for 26 weeks. Patients who completed open-label phase and were treatment responders (≥50% reduction in Hamilton Anxiety Rating Scale total score to ≤11 and “much”/“very much improved” ratings for the last 2 visits of open-label phase) were randomly assigned to receive duloxetine or placebo for a 26-week double-blind continuation phase. Relapse was defined as ≥2-point increase in illness severity ratings or by discontinuation due to lack of efficacy. During the double-blind phase, placebo-treated patients (N=201) relapsed more frequently (41.8%) than duloxetine-treated patients (13.7%, N=204, P≤0.001) and worsened on each outcome measure (P≤0.001, all comparisons). Duloxetine 60–120 mg/day treatment was efficacious and reduced risk of relapse in patients with GAD.