La rétinopathie diabétique est associée à plusieurs changements pathologiques du lit vasculaire rétinien, incluant l’ouverture de la barrière hémato-rétinienne, l’inflammation vasculaire et la modification du débit sanguin. Récemment, il a été proposé que le récepteur B1 des kinines, qui est surexprimé dans la rétine diabétique, puisse être impliqué dans le développement de ces altérations vasculaires. Ainsi, cette thèse présente les effets de traitements pharmacologiques avec des antagonistes du récepteur B1 sur la perfusion rétinienne, la perméabilité vasculaire, l’infiltration des leucocytes (leucostasie), l’expression de médiateurs de l’inflammation et la production d’anion superoxyde dans la rétine du rat rendu diabétique avec la streptozotocine (STZ). Les résultats obtenus montrent que l’application oculaire (10 µl d’une solution à 1%, deux fois par jour pendant 7 jours) de LF22-0542, un antagoniste hydrosoluble du récepteur B1, bloque significativement l’hyperperméabilité vasculaire, la leucostasie, le stress oxydatif et l’expression génique de médiateurs de l’inflammation (B1R, iNOS, COX-2, VEGF-R2, IL-1β et HIF-1α) dans la rétine chez le rat à 2 semaines de diabète. L’administration orale (3 mg/kg) d’un antagoniste non-peptidique et sélectif pour le récepteur B1, le SSR240612, entraîne une diminution du débit sanguin rétinien 4 jours après l’induction du diabète mais n’a aucun effet sur la réduction de la perfusion rétinienne à 6 semaines. Le récepteur B1 joue donc un rôle protecteur au tout début du diabète en assurant le maintien d’un débit sanguin normal dans la rétine; un effet qui n’est toutefois pas maintenu pendant la progression du diabète. Ces données présentent ainsi la dualité du récepteur B1 avec des effets à la fois protecteurs et délétères. Elles suggèrent aussi un rôle important pour le récepteur B1 dans l’inflammation rétinienne et le développement des altérations vasculaires. Le récepteur B1 pourrait donc représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la rétinopathie diabétique. / Diabetic retinopathy is associated with retinal vascular changes, including blood retinal barrier breakdown, vascular inflammation and blood flow alterations. It has been proposed that kinin B1 receptor, which is upregulated in the diabetic retina, could be involved in the development of these pathological features of diabetic retinopathy. In a rat model of diabetes induced by Streptozotocin (STZ), the effects of kinin B1 receptor antagonists on retinal perfusion, vascular permeability, leukostasis, gene expression of inflammatory mediators and production of superoxide anion in the retina were evaluated. The results show that in 2-week diabetic rats, topical ocular application of the water soluble kinin B1 receptor antagonist LF22-0542 (10 µl of 1% solution, twice per day) for a 7-day period reverses vascular hyperpermeability, leukostasis, oxidative stress and gene expression of inflammatory mediators (B1R, iNOS, COX-2, VEGF-R2, IL-1β and HIF-1α) in the retina. Single oral administration (3 mg/kg) of SSR240612, a selective non-peptide B1 receptor antagonist, induces a decrease of retinal blood flow in 4-day diabetic rats but has no effect on retinal blood flow reduction present at 6 weeks of diabetes. Therefore, B1 receptor has a protective role in early diabetes by preserving a normal blood flow in the retina. These data suggest that B1 receptor exerts protective and adverse effects in the diabetic retina. They also support a key role for B1 receptor in retinal inflammation and the development of vascular alterations. B1 receptor could therefore represent a promising therapeutic target for the treatment of diabetic retinopathy.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:15Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-06-29 / Objetivo: Comparar a fotocoagulação focal e em grade de acordo com o protocolo do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study modificado (mETDRS) utilizando fotocoagulação com laser diodo 810nm sublimiar em micropulsos e densidade normal (FSM-DN) ou aumentada (FSM-DA) no tratamento do edema macular diabético (EMD). Métodos: Foi conduzido um estudo randomizado, controlado, prospectivo, duplo mascarado com pacientes não tratados com EMD e melhor acuidade visual corrigida (MAVC), pior que 20/40 e melhor que 20/400. Pacientes foram aleatorizados para receber fotocoagulação de acordo com o protocolo mETDRS (42 pacientes), FSM-DN (39 pacientes) ou FSM-DA (42 pacientes). Imediatamente antes do tratamento, 3, 6, bem como 12 meses após ele, todos os pacientes foram submetidos a exame oftalmológico, MAVC, retinografia colorida, angiografia fluorescente e tomografia de coerência óptica (OCT). Efeitos adversos nas diferentes técnicas de fotocoagulação foram observados durante o acompanhamento do estudo. Resultados: Durante o acompanhamento, todos os grupos apresentaram redução da espessura macular central, com diminuição no grupo FSM-DA de 93μm em três meses, 117μm em seis meses e 144μm em nove meses, comparado à redução de 67, 94 e 112μm em três, seis e nove meses respectivamente, no grupo mETDRS. Já o grupo FSM-DN apresentou redução de 20μm em três e seis meses e 34μm em nove meses, significativamente inferior aos grupos FSM-DA e mETDRS. Em relação à acuidade visual, houve melhora da MAVC gradual em três, seis e nove meses nos grupos FSM-DA e mETDRS sem diferenças estatisticamente significativas entre estes grupos, porém ambos superiores ao grupo FSM-DN, que não apresentou mudança na acuidade visual nesses períodos. Em doze meses, o grupo FSM-DA teve o melhor resultado em termos de MAVC (0,25 logMAR), seguido do grupo mETDRS (0,08 logMAR), enquanto o grupo FSM-DN não apresentou melhora significativa na MAVC (0,03 logMAR) (p<0,001). Todos os grupos apresentaram redução estatisticamente significativa da espessura macular central no OCT (p<0,001). O grupo FSM-DA demonstrou a maior redução (154μm), porém não foi estatisticamente significativa em relação ao grupo mETDRS (126μm; p=0,75). Não foram observados efeitos adversos graves nas diferentes formas de tratamento. Conclusão: Em um ano, a resposta clínica do grupo FSM-DA foi superior aos grupos mETDRS e FSM-DN, baseada na medida de espessura central da mácula e acuidade visual. Estes dados sugerem que a técnica de FSM-DA pode ser utilizada como conduta preferível para o tratamento de EMD, porém estudos clínicos multicêntricos são necessários para confirmar estes resultados. / Purpose: To compare modified Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) focal/grid laser photocoagulation with normal-density (ND-SDM) or high-density (HD-SDM) subthreshold diode-laser micropulse photocoagulation for the treatment diabetic macular edema (DME). Methods: We conducted a prospective, randomized, controlled, double-masked clinical trial with patients with previously untreated DME and best corrected visual acuity (BCVA) worse than 20/40 and better than 20/400. Patients were randomized to receive either modified ETDRS focal / grid photocoagulation (42 patients), ND-SDM (39 patients) or HD-SDM (42 patients). Before treatment and 3, 6 and 12 months after treatment, all patients underwent ophthalmic examinations, BCVA, color fundus photography, fluorescein angiography and optical coherence tomography (OCT). Results: At 12 months, the HD-SDM group had the best improvement in BCVA (0.25 logMAR), followed by the modified ETDRS group (0.08 logMAR), while no improvements were seen in the ND-SDM group (0.03 logMAR). All groups showed statistically significant progressive reduction of CMT throughout the study (p<0.001). The HD-SDM group exhibited the greatest CMT reduction (154 μm), which was not significantly different from that of the modified ETDRS group (126 μm; p=0.75). Conclusions: At 1 year, the clinical performance of HD-SDM was superior to that of the modified ETDRS photocoagulation technique based on the anatomic and functional measures of improvement used in this investigation. A rationale for this treatment modality as a preferable approach is suggested, and the precise role of sub-threshold micropulse laser treatment may become more defined as experience grows, guided by optimized treatment guidelines and more comprehensive trials. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.

Submitted by Vasti Diniz (vastijpa@hotmail.com) on 2017-09-06T11:48:54Z No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1508850 bytes, checksum: d542c27a8bd2415bcff28c45c57ad705 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-06T11:48:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1508850 bytes, checksum: d542c27a8bd2415bcff28c45c57ad705 (MD5) Previous issue date: 2015-02-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Diabetic retinopathy (DR) is an important cause of acquired blindness among diabetics. Clinical factors are related to the risk for DR, in addition, genetic markers have been investigated, among them VDR and MTHFR polymorphisms, however, the impact of rs1801131 and rs1801133 polymorphisms is still inconclusive, while for rs1544410 there is a shortage in the literature. In this work the relationship of polymorphisms rs1544410, rs1801131 and rs1801133 with DR was investigated by cross-sectional study in a sample of 109 individuals with type 2 diabetes (T2DM) duration between 5 and 10 years. After ophthalmological screening a group of 40 affected and 69 unaffected by DR was composed. Genomic DNA was extracted from buccal cells. Genetic data were obtained by PCR-RFLP and analyzed using Fisher's exact test. Blood sample and urine for metabolic markers determinations were obtained in 62 subjects and the mean values were compared to the allele and genotype distribution of rs1544410. There was no association between alleles or genotypes of polymorphisms rs1801131 and rs1801133 with RD. The polymorphic allele b and genotypic group Bb + bb of rs1544410 were more frequent in the affected group with mild significance: [OR 0.5 (95% CI 0.31-0.98) p = 0.0478] and [OR 3.4 (95% CI 1.07-10.9) p = 0.496], respectively. None of the clinical variables were associated with rs1544410 although a trend towards higher values of C-reactive protein in patients allele b has been identified but not statistically significant. In conclusion, this study suggests that the sample investigated rs1544410 polymorphism of the VDR was related to the risk of DR, but not rs1801131 and rs1801133 MTHFR polymorphisms. / A retinopatia diabética (RD) constitui importante causa de cegueira adquirida entre diabéticos. Fatores clínicos estão relacionados ao risco para RD, em adição, diversos marcadores genéticos têm sido investigados, dentre eles, polimorfismos do MTHFR e VDR. Atividade defeituosa desses genes podem atenuar mecanismos implicados na patogenia da RD, no entanto, o impacto dos polimorfismos rs1801131 e rs1801133 ainda é inconclusivo, enquanto que para o rs1544410 há uma escassez de estudos na literatura. Neste trabalho a relação dos polimorfismos rs1801131, rs1801133 e rs1544410 com RD foi investigada por meio de estudo transversal em amostra de 109 indivíduos com tempo de duração de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) entre 5 e 10 anos. Após avaliação oftalmológica foi constituído um grupo de 40 afetados e 69 não afetados por RD. DNA genômico foi extraído de células bucais. Os dados genéticos foram obtidos por PCR-RFLP e analisados utilizando o teste exato de Fisher. Coleta de sangue e urina para determinações de marcadores metabólicos foi feita em 62 indivíduos e as médias dos valores foram comparados à distribuição alélica e genotípica do rs1544410. Não houve associação entre alelos ou genótipos dos polimorfismos rs1801131 e rs1801133 com RD. O alelo b e o grupo genotípico Bb+bb do rs1544410 foram mais frequentes no grupo de afetados apresentando leve significância: [OR 0.5 (95% IC 0.31-0.98) p=0,0478] e [OR 3.4 (95% IC 1.07-10.9) p=0,496] respectivamente. Nenhuma das variáveis clínicas estiveram associadas com rs1544410 embora uma tendência para valores maiores de proteína C-reativa em portadores do alelo b tenha sido identificada mas sem significância estatística. Em conclusão este estudo sugere que na amostra estudada o polimorfismo rs1544410 do VDR esteve relacionado ao risco de RD, mas não o rs1801131 e rs1801133 do MTHFR. Palavras-chave: diabetes mellitus tipo 2; MTHFR; retinopatia diabética; VDR.

Introdução: a ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) é um distúrbio neurodegenerativo autossômico dominante causado por uma repetição CAG expandida (CAGexp) no gene ATXN7, resultando na inserção de uma poliglutamina (poliQ) alongada na proteína ataxina-7. Em consequência, pacientes com SCA7 desenvolvem ataxia, espasticidade e outros sintomas neurológicos. A SCA 7 se destaca de outras SCAs por se associar à distrofia retiniana, causando deficiências visuais que podem levar à cegueira. Sendo uma das mais raras SCAs, pequenas séries de casos têm aparecido na literatura. Poucas delas buscaram correlacionar os achados neurológicos com os oftalmológicos; e a fase pré-clínica jamais foi sistematicamente investigada. Objetivo: descrever os achados neurológicos e oftalmológicos de uma coorte de casos de SCA 7, comparando as manifestações encontradas em sujeitos sintomáticos com as encontradas em portadores assintomáticos e em parentes não portadores, em uma abordagem exploratória que buscou levantar potenciais biomarcadores de progressão da doença. Métodos: trata-se de um estudo transversal onde pacientes com diagnóstico molecular de SCA7 realizado na nossa instituição foram identificados em nossos arquivos protegidos. Tanto eles como seus parentes foram convidados a participar da presente investigação. Sujeitos em risco de 50% foram incluídos se tivessem mais de 18 anos. Após o consentimento, dados clínicos e demográficos foram coletados entre junho de 2016 e setembro de 2017. A seguir, todos os participantes realizaram uma bateria de escalas clínicas voltadas à medida da ataxia (SARA, CCFS, PATA e 8 MW) e das manifestações neurológicas (NESSCA e INAS); um questionário de qualidade de vida relacionada à visão (NEI-VFQ 25); avaliação da acuidade visual melhor corrigida (AVMC), desvio médio em campimetria computadorizada (MD) e espessuras da mácula e da camada de células ganglionares na tomografia de coerência óptica (OCT). A escala SARA e a AVMC foram escolhidas como as variáveis de referência para a gravidade dos quadros. A análise molecular do ATXN7 foi feita, mas participantes do estudo e avaliadores foram mantidos cegos para seus resultados; os indivíduos em risco interessados em receber seus resultados foram enviados para o programa de testes pré-sintomáticos. Como não houve critérios a priori para estimar tamanhos de efeito e como a SCA7 é uma condição rara, não houve como decidir um tamanho de amostra. O estudo foi exploratório e por isso não foram feitas correções para múltiplas testagens. Um p de 0,05 foi eleito para definir significância, e testes estatísticos foram aplicados de acordo com as características das variáveis em estudo. Resultados: 12 portadores sintomáticos (grupo 2) e 8 indivíduos em risco (3 portadores - grupo 1 - e 5 não-portadores - grupo 0) foram incluídos neste estudo. Todas as variáveis contínuas à exceção da CAGexp tiveram distribuição 4 normal. A AVMC estava reduzida em todos os participantes sintomáticos e claramente diferente entre estes e os outros dois grupos (p <0,0001, ANOVA), enquanto os portadores assintomáticos e os não portadores tiveram resultados semelhantes. A AVMC média foi 20/143, 20/18 e 20/20 nos grupos 2, 1 e 0, respectivamente. Não surpreendentemente, o NEI-VFQ 25 também demonstrou uma diferença estatisticamente significativa, mas o que foi inesperado foi a forma progressivamente diferente entre os 3 grupos (grupo 0 = 92,76 ± 6,7; grupo 1 = 74,9 ± 55,5; grupo 2 = 58,0 ± 21,3) (p= 0,012, ANOVA com Tukey) O MD mostrou um padrão linear estatisticamente significativo para piorar do grupo controle (-1,34 ± 1,15dB) para o assintomático (-2,81 ± 1,66dB) e do grupo assintomático para sintomático (-10,54 ± 6,95dB) (p = 0,027, ANOVA com Tukey). Além disso, o MD correlacionou-se com a AVMC (p = 0,020; r = 0,660) e apresentou tendência de correlação com a SARA (p= 0,073; r= -0,535). As medidas de espessura macular distinguem completamente os 3 grupos (grupo 0 = 243,6 ± 22,2 μ; grupo 1 = 204,5 ± 14,1 μ; grupo 2 = 137,95 ± 34,6 μ) (p = 0,0001, ANOVA) e também se correlacionou significativamente com os dois critérios planejados de gravidade, SARA (p = 0,050; r = -0,577) e AVMC (p = 0,007; r = 0,730). Discussão: alterações oftalmológicas estavam presentes já nas fases pré-clínicas da doença, quando os escores obtidos das escalas neurológicas ainda não distinguem portadores assintomáticos de não portadores: a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada. Esses achados demonstram que o processo neurodegenerativo já se encontra em curso e é detectável por essas medidas anatômicas e funcionais da retina. Além disso, ambas as alterações detectadas em fases pré-clínicas, ao serem estudadas no grupo total de portadores sintomáticos e assintomáticos, se correlacionaram com os nossos padrões-ouro da gravidade da doença, SARA e AVMC. Os dois achados - início em fase pré-clínica e correlação com a progressão da doença medida por escores independentes - sugerem que a espessura macular medida por OCT e o MD medido pela campimetria computadorizada são potenciais candidatos a biomarcadores de estado (de progressão da doença) desde fases pré-manifestas na SCA7. / Background: spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder caused by an expanded CAG repeat (CAGexp) at ATXN7 gene, resulting in the insertion of an elongated polyglutamine (polyQ) into the ataxin-7 protein. As a consequence, patients with SCA7 develop ataxia, spasticity and other neurological symptoms. SCA7 stands out from other SCAs by associating it with retinal dystrophy, causing visual deficiencies that can lead to blindness. Being one of the rarest SCAs, small series of cases appear in the literature. Few of them sought to correlate neurological findings with ophthalmologic findings; and the preclinical stage has never been systematically investigated. Objective: to describe the neurological and ophthalmological findings of a cohort of cases of SCA7, comparing the manifestations found in symptomatic subjects with those found in asymptomatic carriers and in non-carrier relatives in an approach exploratory study that sought to raise potential biomarkers of disease progression. Methods: patients with a molecular diagnosis of SCA7 performed at our institution were identified in our protected files. Both they and their relatives were invited to participate in the present investigation. Subjects at risk of 50% were included if they were older than 18 years. After consent, clinical and demographic data were collected between June 2016 and September 2017. All participants then performed a battery of clinical scales aimed at the measurement of ataxia (SARA, CCFS, PATA and 8 MW) and neurological manifestations (NESSCA and INAS); a visual function questionnaire (NEI-VFQ 25); assessment of better corrected visual acuity (AVMC), mean deviation in computerized campimetry (MD), and thickness of the macula and ganglion cell layer on OCT. The SARA and AVMC scale were chosen as the reference variables for the severity of the frames. Molecular analysis of ATXN7 was done, but study participants and evaluators were kept blind to their results; the individuals at risk interested in receiving their results were sent to the presymptomatic testing program. As there were no a priori criteria for estimating effect sizes and because SCA7 is a rare condition, there was no way to decide on a sample size. The study was exploratory and therefore no corrections were made for multiple tests. A p of 0.05 was chosen to define significance, and statistical tests were applied according to the characteristics of the variables under study. Results: 12 symptomatic carriers (group 2) and 8 individuals at risk (5 carriers - group 1 - and 3 non-carriers - group 0) were included in this study between June 2016 and September 2017. All continuous variables with the exception of CAGexp had normal distribution. AVMC was reduced in all symptomatic participants and clearly different between these and the other two groups (p <0.0001, ANOVA), while asymptomatic and non-carriers had similar results. The mean BCVA was 20/143, 20/18 and 20/20 in groups 2,1 and 6 0, respectively. Not surprisingly, NEI-VFQ 25 also showed a statistically significant difference, but what was unexpected was the progressively different form between the 3 groups (group 0 = 92.76 ± 6.7, group 1 = 74.9 ± 55, 5, group 2 = 58.0 ± 21.3) (p = 0.012, ANOVA with Tukey). The MD showed a statistically significant linear pattern to worsen from the control group (-1.34 ± 1.15dB) to the asymptomatic (-2.81 ± 1.66dB) and from the asymptomatic to the symptomatic group (-10.54 ± 6, 95dB) (p = 0.027, ANOVA with Tukey). In addition, MD correlated with AVMC (p = 0.020; r = 0.660) and showed a correlation tendency with ARDS (p = 0.073; r = -0.535). The macular thickness scores completely distinguish the 3 groups (group 0 = 243.6 ± 22.2 μ, group 1 = 204.5 ± 14.1 μ, group 2 = 137.95 ± 34.6 μ) (p = 0.0001, ANOVA ...) and also correlated significantly with the two planned criteria of severity, SARA (p = 0.050, r = -0.577) and AVMC (p = 0.007, r = 0.730). Conclusion: ophthalmologic changes were present already in the preclinical stages of the disease, when the scores obtained from the neurological scales did not yet distinguish asymptomatic non-carrier patients: macular thickness measured by OCT and MD measured by computerized campimetry. These findings demonstrate that the neurodegenerative process is already underway and is detectable by these anatomical and functional measures of the retina. In addition, both changes detected in preclinical stages, when studied in the total group of symptomatic and asymptomatic carriers, correlated with our gold standard of disease severity, SARA and AVMC. The two findings - pre-clinical onset and correlation with disease progression measured by independent scores - suggest that the macular thickness measured by OCT and MD as measured by computerized campimetry are potential candidates for disease biomarkers (disease progression) from pre-manifest stages in SCA7.

Les yeux forment des avant-postes visuels importants du cerveau. Comme les autres organes, la rétine sensorielle des yeux est vulnérable aux effets nocifs des facteurs environnementaux, tels que la lumière et l'oxygène. Dans ce travail, nous nous sommes concentrés sur l’impact de l’exposition à une lumière constante et l’hyperoxie prolongée sur l'architecture et la fonction rétinienne. Dans la première partie de notre étude, nous avons montré qu’ une exposition de sept jours à une lumière constante perturbe la phagocytose des bâtonnets et cônes et régule négativement leur renouvellement dans la « rétine riche en cônes " d’Arvicanthis ansorgei. Notre étude donne un aperçu sur la physiopathologie des cônes, ce qui représente la principale source de handicap visuel dans une variété de pathologies rétiniennes, y compris la rétinite pigmentaire (RP) et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Dans la deuxième partie de notre étude, nous avons montré qu’ une exposition de cinq jours à l’hyperoxie entraîne chez les souris néonatales une perte significative de cellules ganglionnaires dans les régions périphériques de la rétine, et de cellules à mélanopsine (ipRGC). L’exposition prolongée à l’hyperoxie perturbe également la capacité de photoentrainment des animaux probablement due à la perte des ipRGC et la perte de la rhodopsine dans les segments externes des bâtonnets chez les animaux traités. / Eyes form important visual outposts of the brain. Just like other organs, sensory retina in the eyes is also vulnerable to the injurious effects of environmental factors; such as light and oxygen. In this work, we have focused on the impacts of constant prolonged light and hyperoxia on the retinal architecture and function. In the first part of our study, we show that seven days of constant light disrupts rod and cone phagocytosis and downregulates their turnover in the “cone rich retina” of Arvicanthis ansorgei. The study gives an insight on the cone pathophysiology, which represents the major source of visual handicap in a variety of retinal pathologies, including retinitis pigmentosa (RP) and age-related macular degeneration (AMD). In the second part of our study, we show that five days of hyperoxia treatment in the neonatal mice results in the significant loss of retinal ganglion cells in the peripheral regions; the loss of melanopsin expressing retinal ganglion cells (ipRGC) was found to be significant. Hyperoxia also affects the photoentrainment capability of the animals probably because of the loss of ipRGC and the loss of rhodopsin in the outer segments of the photoreceptors in the treated animals.

O papel da hiperglicemia na patogênese das complicações crônicas do diabetes mellitus tipo 1 (DM1) está bem estabelecido; um dos mecanismos propostos para explicar seus efeitos deletérios é o aumento da formação dos produtos finais de glicação avançada (AGEs). Os AGEs alteram irreversivelmente a estrutura de macromoléculas, comprometendo sua função biológica. Além disso, a interação com receptores para AGE (RAGEs) favorece vias de transdução de sinal que culminam na geração de espécies reativas de oxigênio (EROs). Um segundo tipo de receptor de AGEs, o AGER1 contrapõe-se à toxicidade dos AGEs, graças ao estímulo à atividade antioxidante e à redução do estresse inflamatório. Uma enzima de potencial interesse é a sirtuína 1, uma desacetilase que desempenha importante papel na resposta ao estresse e a compostos tóxicos e que parece ter sua atividade diminuída no DM, sendo negativamente modulada pelos AGEs. O sistema tiorredoxina (TXN) é um dos principais sistemas antioxidantes endógenos; a TXN é capaz de interagir com várias proteínas, tal como a TXN interacting protein (TXNIP), implicada na patogênese do DM e de suas complicações. Há poucos estudos na literatura abordando a expressão de receptores de AGEs e sua associação com complicações crônicas microvasculares no DM1. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a expressão do mRNA dos genes que codificam o RAGE (AGER), o AGER1 (DDOST), a sirtuína 1 (SIRT1) e a TXNIP (TXNIP) pela técnica de reação em cadeia da polimerase após transcrição reversa em tempo real (RT-qPCR) em células linfomononucleares de sangue periférico de portadores de DM1 com diferentes graus de comprometimento microvascular (retinopatia diabética [RD], neuropatia autonômica cardiovascular [NAC] e nefropatia diabética [ND]). Os resultados dos genes-alvo foram normalizados pela média da expressão de dois genes controles endógenos (beta 2 microglobulina e beta actina). A expressão dos genes-alvo também foi quantificada em uma população de indivíduos controles não diabéticos (n=26, 80% do sexo feminino, idade mediana de 30 anos). Um total de 150 portadores de DM1 foi classificado em dois grupos distintos: Grupo A: pacientes sem complicações crônicas microvasculares e/ou com RD não proliferativa leve (n=68; 61,7% do sexo feminino; idade de 33 anos; idade ao diagnóstico de 12 anos; duração do DM1 de 19 anos; HbA1c de 8,1%; dados expressos em mediana) e Grupo B: pacientes com pelo menos uma das complicações microvasculares (RD não proliferativa moderada/ grave ou RD proliferativa e/ou NAC e/ou ND; n=82; 66% do sexo feminino; idade de 33 anos; idade ao diagnóstico de 11 anos; duração do DM1 de 21 anos; HbA1c de 8,2%). Fumantes não foram incluídos no estudo. As diferenças entre os grupos foram analisadas por Teste de Mann-Whitney e as correlações entre as variáveis contínuas foram avaliadas pelo teste de Spearman. Comparando-se o grupo de portadores de DM1 com o grupo controle, observou-se uma diminuição na expressão de DDOST (p=0,01) e um aumento na expressão de TXNIP (p < 0,001) no grupo DM1. Nas análises da diferença de expressão por complicação microvascular, a expressão relativa de TXNIP foi maior nos grupos A e B versus o grupo controle (p=0,01 e p=0,04, respectivamente); nos pacientes com a presença de RD não proliferativa moderada/grave e proliferativa (n=44) e naqueles com ausência de RD ou com RD não proliferativa leve (n=86) (p=0,0012 e p=0,01, respectivamente) em relação ao grupo controle; nos pacientes sem NAC (n=104) e com NAC (n=46) (p=0,03 e p=0,04, respectivamente) versus o grupo controle e por fim, em relação à taxa de filtração glomerular (TFGe) estimada, tanto os pacientes com valores <60 mL/min como aqueles com valores < 60 ml/min apresentaram maior expressão de TXNIP em relação ao grupo controle (p=0,01 e p=0,005, respectivamente). Os pacientes com ND (n=44) também apresentaram menor expressão relativa do gene DDOST (p=0,031) quando comparados aos pacientes sem ND (normoalbuminúricos, n=107) e ao grupo controle (p=0,011); os pacientes com TFGe <60 mL/min também apresentaram menor expressão de DDOST em relação ao grupo controle (p=0,03) Observou-se ainda uma correlação positiva da expressão de SIRT1 com a do AGER (? Spearman=0,51; p < 0,0001) e do DDOST (? Spearman=0,51; p < 0,0001). A expresssão de TXN correlacionou-se positivamente com a expressão de TXNIP (? Spearman=0,65; p < 0,0001), de SIRT1 (? Spearman=0,41; p < 0,0001) e de DDOST (? Spearman=0,23; p 0,004). Em um subgrupo de 30 portadores de DM1, observou-se que aqueles que consomem uma dieta rica em AGE têm maior expressão relativa de AGER (RAGE) (p=0,03). A expressão aumentada de TXNIP nas células linfomononucleares é afetada pelas anormalidades metabólicas que cursam com o DM1, mas não refletem a presença das complicações microvasculares. Por outro lado, a expressão do gene que codifica o AGER1 parece refletir o acometimento renal, já que está diminuída nos pacientes com ND e naqueles com TFGe < 60 mL/min/1,73m2 / The role of hyperglycemia in the pathogenesis of chronic complications of type 1 diabetes (T1D) is well established; one of the mechanisms proposed to explain its deleterious effects is the increased formation of advanced glycation end products (AGEs). AGEs irreversibly alter macromolecule structure, compromising its biological function. In addition, AGEs interact with its specific receptor RAGE (encoded by AGER) leading to the generation of reactive oxygen species (ROS). The AGER1 receptor (encoded by DDOST) counteracts RAGE signaling by stimulating cellular antioxidants and reducing inflammatory stress. An enzyme of potential interest is sirtuin 1, a deacetylase that plays an important role in the response to stress and to toxic compounds that may have their activity decreased in diabetes, being negatively modulated by AGEs. The Thioredoxin (TXN) system is a major endogenous antioxidant system; TXN is able to interact with several proteins, such as TXN interacting protein (TXNIP), implicated in the pathogenesis of diabetes and its complications. There are few studies addressing the expression of AGEs receptor and its association with microvascular chronic complications in T1D. The objectives of this study were to evaluate mRNA expression of the genes encoding RAGE (AGER), AGER1 (DDOST), sirtuin 1 (SIRT1) and TXNIP (TXNIP) (quantitative RT-PCR with the use of TaqMan probes) in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of T1D patients with diferent degrees of microvascular complications (retinopathy [DR], cardiovascular autonomic neuropathy [CAN] and nephropathy [DN]). The results of the target genes were normalized by the mean expression of two housekeeping genes (beta 2-microglobulin and beta actin). A total of 130 patients with T1D was sorted into two groups: Group A: patients without microvascular chronic complications or presenting mild non-proliferative DR (n = 68; 61.7% female; age 33; age at diagnostic 12; DM1 duration of 19 years, HbA1c 8.1%, data expressed as median), and Group B: patients with at least one of microvascular complication (moderate/severe non-proliferative DR or proliferative DR or CAN or ND; n = 82; 66% female; age 33 years; age at diagnosis of 11 years; duration of T1D of 21 years, HbA1c 8.2%; data expressed as median). Smokers were excluded from the study. Differences between groups were analyzed by Mann-Whitney test and correlations between continuous variables were assessed using Spearman\'s test. T1D patients presented, respectively, higher and lower relative expression of TXNIP (p<0.001) and DDOST (p=0.01) in comparison to the control group. In the analyses considering diabetes complications, TXNIP expression was higher in Groups A and B (p=0.01 and p=0.04, respectively) versus the control group. Patients with proliferative or moderate/severe non-proliferative DR (n=44) and also patients with mild non-proliferative DR or without DR (n=86) presented higher TXNIP expression versus the control group (p=0.0012 and p=0.01, respectively). Patients without (n=104) and with (n=46) CAN presented higher TXNIP expression than the control group (p=0.03 and p=0.04, respectively); finally, concerning estimated glomerular filtration rate (eGFR), both the group of patients with values <60 mL/min and < 60 ml/min presented higher TXNIP expression versus the control group (p=0.01 and p=0.005, respectivamente). Patients presenting DN (n=44) had a lower DDOST expression in comparison to patients without DN (n=107) (p=0.031) and to the control group (p=0.011); patients with eGFR <60 mL/min also presented a lower expression of DDOST in comparison to the control group (p=0.03). A positive correlation was observed between expression of SIRT1 and AGER (? Spearman=0=51; p < 0.0001) and between expression of SIRT1 and DDOST (? Spearman=0,51; p < 0.0001). The expression of TXN positively correlated with the expression of TXNIP (p Spearman=0.65; p < 0.0001), SIRT1 (p Spearman=0.41; p < 0.0001) and DDOST (p Spearman=0.23; p 0.004). In a subgroup of 30 T1D patients, a higher expression of the gene encoding RAGE was observed in those patients consuming a diet enriched in AGEs (p=0.03). Expression of TXNIP in PBMC is affected by the metabolic abnormalities of T1D but does not reflect the presence of microvascular complications while expression of the gene encoding AGER1 seems to reflect diabetic kidney impairment since it is decreased in patients with DN and in patients with an eGFR < 60 mL/min/1.73m2

INTRODUÇÃO: O edema macular difuso é uma importante causa de baixa visual em portadores de diabetes mellitus. O tratamento clássico deste tipo de retinopatia consiste na fotocoagulação, entretanto, esta terapêutica é ineficaz em muitos casos. Neste trabalho, avaliou-se a eficácia do uso intravítreo da triancinolona acetonida associada à fotocoagulação com laser de argônio no tratamento do edema macular difuso diabético. Esta associação terapêutica foi comparada com o uso isolado de cada tratamento. MÉTODOS: Neste estudo, realizado entre junho de 2005 e setembro de 2006, foram estudados 30 pacientes diabéticos clinicamente controlados e portadores de edema macular difuso. Estes pacientes foram alocados de forma aleatória e proporcional em um dos seguintes grupos de tratamento: (1) fotocoagulação macular em grade com laser de argônio; (2) aplicação intravítrea de 4 mg de triancinolona acetonida; (3) associação dos itens anteriores. O seguimento foi realizado em intervalos pré-determinados de um dia, uma semana e mensalmente, até completar 6 meses. Foram analisados os parâmetros: acuidade visual corrigida LogMAR; espessura macular central e volume macular total medido pela tomografia de coerência óptica; e pressão intra-ocular aferida pelo tonômetro de Goldmann. RESULTADOS: A fotocoagulação com laser não reduziu de forma estatisticamente significativa a espessura macular central (p=0,0862) e o volume macular total (p=0,11). Esta redução foi significativa e estatisticamente semelhante nos outros dois grupos (p<0,001). Todos os grupos apresentaram melhora da acuidade visual (p=0,003), entretanto, o grupo que recebeu a associação do laser com a triancinolona intravítrea, obteve maior percentagem de pacientes com ganho de 10 ou mais letras de visão no quarto e quinto mês de seguimento (p=0,026; p=0,034). A pressão intra-ocular elevou-se em 5 mmHg ou mais em 12 pacientes, sendo seis no grupo submetido apenas a triancinolona e os outros seis no grupo que recebeu a associação de tratamento (p<0,001).Todos estes casos foram bem controlados com colírio de maleato de timolol 0,5%. CONCLUSÕES: O uso simultâneo da fotocoagulação com a triancinolona intravítrea proporcionou maior ganho de linhas de visão do que o uso isolado de cada tratamento. A fotocoagulação com laser foi a única terapia que não reduziu de forma significativa a espessura e o volume macular total e, também, foi a única que não apresentou casos de hipertensão ocular durante o seguimento. / INTRODUCTION: The diffuse macular edema is an important cause of visual impairment in diabetic subjects. Laser photocoagulation is the main treatment for this disorder, however, it is not effective in a large number of patients. In this study, we evaluated the efficacy of intravitreal use of triamcinolone acetonide combined with laser photocoagulation for the treatment of diffuse diabetic macular edema and we compare it with either laser alone or intra-vitreal triancinolone. METHODS: In this study, performed between june 2005 and september 2006, we studied 30 well controlled diabetic patients with diffuse macular edema. These patients were randomly divided into the following treatment groups: (1) macular grid photocoagulation; (2) intravitreal injection of 4 mg of triamcinolone acetonide; (3) combination of the two previous therapies. Follow up was scheduled at predetermined intervals of one day, one week and monthly until completion of six months. The following parameters were analyzed: LogMAR best corrected visual acuity; central macular thickness and total macular volume measured by ocular coherence tomography; and intraocular pressure assessed by Goldman\'s tonometer. RESULTS: Grid photocoagulation did not significantly reduce the central macular thickness (p=0,0862) or the total macular volume (p=0,11). On the other side, this reduction was significant and statistically similar in the others two groups (p<0,001). All groups improved the mean visual acuity (p=0,003), however, the group that received the association treatment had a higher percentage of patients gaining 10 or more letters at the fourth and fifth month of follow up (p=0,026; p=0,034). A rise in 5 or more mmHg in intraocular pressure was observed in 12 patients; half of them was in the triamcinolone group and the other half was in the group that received combined therapies (p<0,001). These cases with elevated intraocular pressure were well controlled with timolol maleate 0,5% drops. CONCLUSION: The simultaneous use of photocoagulation and intravitreal triamcinolone provided a higher gain of visual lines than the isolated use of each treatment. The laser photocoagulation was the only therapy that did not significantly reduce the macular volume and the macular thickness, however, it was also the only one that did not present cases of ocular hypertension during follow up.

INTRODUÇÃO: O tratamento padrão estabelecido pelo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) para retinopatia diabética proliferativa (RDP), com ou sem edema macular clinicamente significativo (EMCS), é a panfotocoagulação com laser. Essa forma de tratamento reduz o risco de perda visual, mas não proporciona ganho de visão. O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos do acetonido de triancinolona associado à panfotocoagulação na RDP. MÉTODOS: Realizou-se um ensaio clínico randomizado, prospectivo e aberto com portadores de RDP bilateral e simétrica, submetidos à panfotocoagulação com laser em ambos os olhos. Portadores de EMCS foram tratados com fotocoagulação focal na região macular no primeiro episódio da panfotocoagulação. A injeção intravítrea de acetonido de triancinolona (4 mg/0,1 ml) foi administrada aleatoriamente em um dos olhos (grupo estudo), após último episódio da laserterapia, e o contralateral foi adotado para comparação (grupo controle), sendo seguidos por 6 meses. Os parâmetros adotados para avaliar os efeitos terapêuticos foram: acuidade visual com melhor correção óptica (tabela do ETDRS), medidas de espessura central e de volume macular por meio da tomografia de coerência óptica e taxa de sangramento (hemorragia pré-retiniana ou vítrea). As potenciais complicações da droga foram avaliadas durante o seguimento (pressão intra-ocular, catarata, endoftalmite e pseudo-endoftalmite). RESULTADOS: Foram incluídos 28 (vinte e oito) indivíduos com diabetes melito tipo 2. Quanto ao EMCS, 22 olhos apresentaram no grupo estudo e 23, no grupo controle (p= 0,317). A média de idade foi de 61,36 ± 5,77 anos, com predominância do sexo ferminino (57,1%). A maioria era portadora de hipertensão arterial sistêmica (82,1%) e usuária de insulina (75,0%). Não houve diferença significante nas médias de número de disparos da panfotocoagulação e da fotocoagulação na região macular entre os grupos. Quanto à acuidade visual, o grupo estudo apresentou pior acuidade antes do tratamento em relação ao grupo controle (p= 0,040), não havendo diferença significativa na primeira semana do tratamento. Durante o seguimento, o grupo estudo evoluiu com melhora na acuidade visual no primeiro (p< 0,001), no terceiro (p< 0,001) e no sexto meses (p< 0,001) em relação ao controle. Em relação às medidas de espessura central e de volume macular, os grupos não apresentaram diferença significativa antes do tratamento, no entanto, o grupo estudo apresentou medidas significativamente menores na primeira semana, no primeiro, no terceiro e no sexto meses em relação ao controle. Quanto à taxa de sangramento, 9 olhos (32,1%) do grupo controle evoluíram com sangramento e nenhum do grupo estudo (p< 0,001). Os grupos apresentaram diferença na pressão intra-ocular apenas na primeira semana do tratamento, quando as medidas do grupo estudo foram maiores que as do controle (p< 0,05). Nenhum dos olhos apresentou catarata com indicação cirúrgica, endoftalmite ou pseudo-endoftalmite. CONCLUSÃO: Os resultados deste estudo sugerem que a injeção intravítrea de triancinolona é um procedimento seguro e pode melhorar o prognóstico funcional e estrutural da mácula em olhos com RDP submetidos a panfotocoagulação com laser. / INTRODUCTION: The gold standard treatment for proliferative diabetic retinopahty (PDR) with and without clinically significant macular edema (CSME), as stablished by the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), is panretinal photocoagulation (PRP). This treatment lowers the rate of severe vision loss, but does not increase vision. The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of triamcinolone acetonide associated to PRP for the management of PDR. METHOD: This is a prospective, randomized clinical trial for patients with bilateral and symmetrical PDR who had undergone PRP in both eyes. Patients who had CSME were treated with macular focal photocoagulation on the first episode of the PRP. Intravitreal injection of triamcinolone acetonide (4 mg/0.1 ml) was given to the study eye after the last episode of PRP and the fellow eye was used as control. Follow up was 6 months long. Best-corrected visual acuity (BCVA) using ETDRS charts, central macular thickness and macular volume as measured by the optical coherence tomography software, and the amount of bleeding (both preretinal and vitreous) were the parameters chosen to analyse outcome. Side effects of triamcinolone acetonide such as intraocular pressure, cataracts and severe inflammation, were also followed during the study. RESULTS: Twenty eight diabetes type 2 patients were included. Twenty two study eyes and 23 fellow eyes (controls) presented with CSME (p= 0.317). Mean age was 61.36 ± 5.77 years, with 57.1% females. Many patients had hypertension (82.1%) and used insulin (75.0%). There was no significant difference on the number of spots used for PRP or macular photocoagulation in between the groups. The study eyes had lower BCVA on baseline than the control eyes (p= 0.040). One week after the treatment, there was no difference on BCVA between the study and control eyes. During the follow up, the study group increased their BCVA on the first (p< 0.001), third (p< 0.001) and sixth month (p< 0.001) compared to control. Even thought there was no significant difference on central macular thickness and macular volume between groups on baseline, the study eyes had significant lower measurements on the first week and first, third and sixth months in comparison to controls. Nine control eyes (32.1%) had hemorrhages and none study eyes (p< 0.001). Injected eyes had higher intraocular pressure than controls on the first week of treatment (p< 0.05). None of the eyes developed cataracts that needed surgery, endophthalmits or severe inflammation. CONCLUSION: This study suggests intravitreal injection of triamcinolone is a safe procedure that increases funcional and anatomical prognosis of the macula in PDR eyes that underwent PRP.

INTRODUÇÃO: A retinopatia diabética (RD) é uma das complicações mais frequentes dos diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Durante a hiperglicemia, as células endoteliais da retina são expostas a altas concentrações de glicose e são incapazes de conter seu influxo. Isso resulta na ativação de vias deletérias intracelulares que culminam com o aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) e lesão neuronal e vascular. O estado pró inflamatório e pró trombótico ativa vias pró-oxidantes como a da NADPH oxidase. O excesso de ROS não é devidamente tamponado pelas vias antioxidantes (tais como as vias da glutationa e da tiorredoxina) em situações de hiperglicemia crônica, o que contribui para perpetuar o dano. OBJETIVO: Caracterizar uma população de pacientes DM1 quanto ao grau de RD e analisar a associação desta complicação microvascular com cinco polimorfismo de um único nucleotídeo (SNP) em genes pertencentes a vias pró- e antioxidantes. MÉTODOS: Pacientes acompanhados no ambulatório de diabetes de dois hospitais terciários do estado de São Paulo foram submetidos a fotos digitais do fundo de olho que incluíam os sete campos padronizados no estudo Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ou a uma oftalmoscopia binocular indireta; ambos foram avaliados por um único oftalmologista em cada um dos hospitais. A genotipagem dos SNPs foi feita por reação em cadeia de polimerase após transcrição reversa com duas sondas marcadas para cada reação. Os seguintes SNPs foram estudados: rs713041 (gene GPX4), rs17883901 (gene GCLC), rs6610650 (gene CYBB), -675 T/A (gene CYBA) e rs7211 (gene TXNIP). Os dados clínicos foram coletados por consulta ao prontuário médico ou questionário. Foi utilizado o modelo de regressão logística nominal politômica, tendo como categoria de referência a ausência de RD (ARD) ou dicotômica, tendo como categorias de referência a ausência de RD proliferativa (RDP) ou ARD. Após correção de Bonferroni, um valor de p <= 0,02 foi considerado significante. RESULTADOS: Um total de 341 pacientes (62% mulheres; idade média de 35 [±11] anos; com 22 [±9] anos de duração do DM1 e HbA1c de 8,6% [±1,6]) foi incluído. A prevalência de RDP foi de 30%, enquanto 42% dos pacientes apresentavam RD não proliferativa (RDNP). Somente os SNPs cuja distribuição dos genótipos respeitou o equilíbrio de Hardy-Weinberg foram analisados. Após ajuste para potenciais fatores de confusão, a presença do alelo T no SNP rs713041 (+718 C/T) no GPX4 foi inversamente associada à prevalência de RDP em pacientes do sexo feminino, com um odds ratio (OR) de 0,36 (intervalo de confiança [IC] de 95% de 0,17 a 0,75; p = 0,007) na análise dicotômica de RDP versus ausência de RDP. A presença do alelo T no SNP rs17883901 (-129 C/T) no GCLC conferiu risco para RDP na análise politômica (OR de 4,23; IC 95% de 1,38 a 12,93; p=0,01) e conferiu risco para a presença de qualquer grau de RD na análise dicotômica (ARD versus RDNP + RDP; OR de 3,07; IC 95% de 1,22 a 8,95; p=0,02). Não houve associação entre o SNP rs6610650 (gene CYBB) e RD nessa população. CONCLUSÃO: Os SNPs funcionais rs713041 no GPX4 e rs17883901 no GCLC modularam a susceptibilidade a RD na população de pacientes com DM1 estudada / INTRODUCTION: Diabetic retinopathy (DR) is one of the most frequent complications of type 1 diabetes mellitus (T1D). During hyperglycemia, retinal endothelial cells are exposed to high glucose concentrations and are unable to contain their influx. This results in the activation of deleterious intracellular pathways that culminate with the increase of reactive oxygen species (ROS) and neuronal and vascular injury. The pro-inflammatory and prothrombotic state activates pro-oxidant pathways such as NADPH oxidase. The excess of ROS is not adequately buffered by the antioxidant pathways (such as glutathione and thioredoxin pathways) in situations of chronic hyperglycemia, which contributes to perpetuate the damage. OBJECTIVE: To characterize a population of T1D patients regarding DR degree and to analyze the association of this microvascular complication with five single nucleotide polymorphisms (SNP) in genes belonging to pro- and antioxidant pathways. METHODS: Patients followed at the diabetes outpatient clinic of two tertiary hospitals in the state of São Paulo were submitted to digital photos of the eye fundus that included the seven fields standardized in the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) or to binocular indirect ophthalmoscopy; both were evaluated by a single ophthalmologist in each one of the hospitals. SNP genotyping was performed by polymerase chain reaction after reverse transcription with two labeled probes for each reaction. The following SNPs were studied: rs713041 (GPX4 gene), rs17883901 (GCLC gene), rs6610650 (CYBB gene), -675 T/A (CYBA gene) and rs7211 (TXNIP gene). The clinical data were collected by consulting the medical chart or by questionnaire. The polytomous nominal logistic regression model was used, having as reference category the absence of DR (ADR) or the dichotomous nominal logistic regression model was used, having as reference categories the absence of proliferative DR (PDR) or ADR. After Bonferroni correction, a p value <= 0.02 was considered significant. RESULTS: A total of 341 patients (62% female; mean age of 35 [± 11] years-old; diabetes duration of 22 [± 9] years and HbA1c of 8.6% [± 1.6]) was included. The prevalence of PDR was 30%, while 42% of the patients had non-proliferative DR (NPDR). Only SNPs whose distribution of genotypes respected the Hardy-Weinberg equilibrium were analyzed. After adjusting for potential confounding factors, the presence of the T allele at rs713041 (+718 C/T) in GPX4 was inversely associated with the prevalence of PDR in female patients, with an odds ratio (OR) of 0.36 (95% confidence interval [CI] 0.17-0.75; p = 0.007) in the dichotomous analysis of PDR versus absence of PDR. The presence of the T allele at rs17883901 (-129 C/T) in GCLC conferred risk for PDR in the polytomous analysis (OR of 4.23; 95% CI 1.38 to 12.93; p = 0.01) and for any degree of DR in the dichotomous analysis (ADR versus NPDR + PDR; OR of 3.07; 95% CI 1.22-8.95; p = 0.02). There was no association between the SNP rs6610650 (CYBB gene) and DR in this population. CONCLUSION: The functional SNPs rs713041 in GPX4 and rs17883901 in GCLC modulated the susceptibility to DR in the studied population of patients with T1D