En 2006 Dilmanian et al. ont proposé une méthode d'irradiation par rayonnement synchrotron innovante appelée minifaisceaux. L'irradiation de tumeur par minifaisceaux monochromatiques consiste en un motif fractionné spatialement de faisceaux de rayons X submillimétriques produits par un synchrotron. Afin d'obtenir une dose homogène dans le volume cible, deux incidences orthogonales sont entrecroisées. Le tissu sain environnant ne subit que l'irradiation fractionnée, entre les faisceaux la dose n'est dûe qu'au diffusé et l'énergie déposée y est donc 10 à 15 fois inférieure à celle déposée sur les axes des faisceaux. Cela permet un effet protecteur des tissus sains tout en distribuant de fortes doses à la tumeur. Cette thèse porte sur le développement de la méthode expérimentale des minifaisceaux monochromatiques, ce qui comprend le contrôle de la géométrie d'irradiation, la dosimétrie expérimentale et l'étude Monte Carlo correspondante. Afin d'évaluer son efficacité, des études précliniques ont été réalisées sur un modèle de tumeur cérébrale implantée chez le rat (F98). Un suivi de traitement est réalisé par de l'imagerie anatomique et fonctionnelle afin d'évaluer son efficacité. L'imagerie de perfusion cérébrale (menant aux volumes et débits sanguin cérébrales, au temps de transit moyen) est d'après la littérature un moyen efficace de pronostique du résultat du traitement. Les paramètres clés de la vascularisation cérébrale sont principalement étudiés par imagerie IRM, du fait de l'innocuité de ce type d'imagerie. La Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) est une modalité d'imagerie dont les performances sont proches des limites théoriques dans l'obtention de mesures absolues des concentrations d'agent de contraste et peut être utilisé en tant que gold-standard. Les modèles pharmacocinétiques utilisés nécessitent comme paramètre d'entrée des concentrations d'agent de contraste en fonction du temps. La relation entre le signal obtenu par IRM et la concentration d'agent de contraste est très complexe et difficilement quantitative. Une comparaison des mesures de perfusion effectuées par IRM et par SRCT a été effectuée afin de calibrer les mesures IRM. / An innovative method of synchrotron radiation therapy, called minibeams, was proposed by A. Dilmanian et al. in 2006. Minibeams consists in tumor irradiation with monochromatic submillimetric x-ray beams spatially fractionated produced by a synchrotron source. To obtain a homogeneous dose in the target volume, an interleaving is realized using two orthogonal incidences. Adjacent healthy tissue is only partially irradiated by minibeams, the areas between the beams only receive scattered radiation and therefore the energy deposited is 10 to 15 times lower than on one minibeam axis, leading to a sparing effect of healthy tissue even when a high dose is deposited in the target volume. The thesis project is the development of this experimental method of monochromatic minibeams, which involves the control of the irradiation geometry, the control of dosimetry and its modeling by Monte Carlo simulations. To evaluate the method, preclinical experiments on models of brain tumors implanted in rats (F98) are performed. Follow-up by anatomical and functional imaging is carried out to evaluate the effectiveness of the treatment. Functional imaging of cerebral perfusion (volume and cerebral blood flow, mean transit time of heavy elements) appears to be associated in the literature as a relevant method for monitoring prognostic. The key parameters of the cerebral vasculature are mainly studied in magnetic resonance imaging (MRI), because of the harmlessness of this imaging modality. The relation between MRI signal and contrast agent concentration is very complex and no quantitative relationship is well known. Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) is an imaging modality with performances to measure absolute contrast agent concentration very close to the theoretical limits and can be used as gold-standard. The used pharmacokinetic models need as input parameters a contrast agent concentration versus time. A comparison of perfusion measurements between MRI and SRCT has been done in order to calibrate MRI measurements.

L’optimisation de la planification des traitements par rayons ionisants est bénéfique tant aux patients qu’aux structures de soins bien que particulièrement difficile du fait de la rareté des ressources et de l'importante répétition des séances. Face à cette problématique, un modèle d'optimisation linéaire à nombres entiers a été créé permettant de planifier des protocoles de traitement complexes tout en prenant en compte la disponibilité des patients ainsi que des radiothérapeutes qui les suivent avec pour résultat une amélioration significative des performances sur des indicateurs couvrant les ressources humaines et matérielles ainsi que les délais de prise en charge. De plus nous avons développé des solutions adaptées à des contextes concrets : i) une planification heuristique de la trajectoire des patients au sein du Centre de Protonthérapie d’Orsay (CPO) assortie d'indicateurs de performances, et ii) une adaptation au monde hospitalier de la solution industrielle de planification PREACTOR permettant de conserver la finesse obtenue dans les modélisations linéaires tout en tirant parti des capacités de résolution des heuristiques complexes intégrées à PREACTOR / Ionizing therapy treatment scheduling optimization can improve both patients’ care and care structures’ efficiency. Despite its complexity, mainly because of scarce resources and essential care activities’ repetition, we designed a linear programming model which allows scheduling complex treatment protocols better than existing models on several performance indicators regarding material and human resources while minimizing waiting times and taking into account both patients’ and radiotherapists’ availabilities. Furthermore, we developed two practical applications of heuristic scheduling methods : i) a constructive heuristic scheduling model for the Protontherapy Center of Orsay (CPO) able to plan whole care trajectory base on available resources and ii) an healthcare adaptation of the industrial scheduling platform PREACTOR which achieve linear model's precision resolved through complex heuristics from PREACTOR

La thèse porte sur la conception d'un prototype logiciel ayant pour but l'évaluation de l'offre et de la demande pour les centres utilisant des traitements innovants en radiothérapie (hadronthérapie, tomothérapie, stéréotaxie, Cyberknife . . .). Le domaine applicatif visé est le domaine médical. L'étude menée porte également sur la modélisation du comportement du patient face à ces nouvelles technologies, sur leur mise en place et leur utilisation au sein des établissements de santé. Dans notre étude, nous modélisons des facteurs très importants tels que la qualité de vie du patient et sa prise en charge au niveau hospitalier. Nous nous intéressons au coût d'installation et d'entretien des nouvelles technologies. Nous comparons les nouvelles techniques utilisées en radiothérapie avec celles déjà existantes et bien évaluées. La comparaison est effectuée sur plusieurs critères, comprenant les critères médicaux et les critères financiers, dont le remboursement par la sécurité sociale enFrance. L'outil logiciel correspondant est construit en utilisant des techniques de modélisation multi-agents, en intégrant les techniques et le savoir-faire médicaux, ainsi que des modèles épidémiologiques pour caractériser les patients concernés et les thérapies correspondantes dans les centres de radiothérapie. Des méthodes économiques sont implémentées pour évaluer les coûts correspondants. / The main subject of the thesis is the modelling and the implementation of a software prototype for evaluating the supply and the demand for radiotherapy centers using innovative therapies (such as hadrontherapy, tomotherapy, stereotaxy, Cyberknife, . . .). The prototype should be used in the medical domain. The patient behaviour with respect to those new technologies is studied as well as their utilization in health institutions. The study takes into account important factors such as the quality of life of the patient and its treatment in a hospital. The costs of installation and maintainance are included in the tool. The new innovative radiotherapy techniques are compared with the existing ones. The comparison is based on medical and financial criteria, including refunding by the French public health insurance system. The software is based on multi-agent systems, and integrates medical knowledge as well as epidemiologic models for characterizing patients and relevant radio-therapies. Economical methods are also implemented for evaluating the associated costs.

Suite à l’émergence de protocoles d’hypofractionnement à visée curative comportant un risque accru de toxicité, il devient fondamental d’arriver à augmenter la précision dans la délivrance de la dose. Les mouvements internes entre et pendant les séances d’irradiation peuvent devenir un facteur limitant majeur pour la qualité de l’irradiation des localisations tumorales mobiles. C’est le cas pour le cancer de la prostate pour lequel l’hypofractionnement est une voie prometteuse bien qu’il existe un risque élevé de toxicité digestive. Lors de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la quantification et correction des mouvements du volume cible irradié dans le cadre d’une radiothérapie pour un cancer de la prostate sans ou après ablation totale de la glande. Nous avons étudié un nouveau système d’imagerie basé sur la modalité ultrasons (US) permettant de visualiser la zone pelvienne grâce à deux voies d’acquisition : transabdominale (TA) et transpérinéale (TP). Contrairement aux systèmes US précédemment commercialisés, les mouvements entre les séances de simulation et de traitement (mouvements interfractions) sont quantifiés par recalage monomodal US/US. De plus, des images acquises avec la sonde TP en continu pendant l’irradiation permettent de quantifier les mouvements intrafractions du volume cible. Nous avons proposé une méthodologie d’évaluation des deux sondes US-TA et US-TP pour la correction des mouvements interfractions, en conditions cliniques. Les données US ont été comparées à celles obtenues par tomodensitométrie (CBCT), actuelle modalité de référence. De plus, nous avons quantifié pour la première fois les incertitudes liées à l’impact de la pression de la sonde sur la localisation du volume cible, et à la variabilité inter-opérateur du recalage manuel US/US. Nous avons observé pour la sonde TA une faible concordance entre les mouvements interfractions mesurés par US et CBCT, ainsi qu’une variabilité importante de la pression exercée par la sonde et du recalage manuel entre les opérateurs. Pour la sonde TP, nous avons proposé une méthode corrective de la localisation de l’image US de référence qui nous a permis de valider son utilisation en clinique. Les données recueillies avec la sonde TP ont montré une importante variation des amplitudes et fréquences des mouvements intrafractions, parfois supérieurs à 15mm, entre les patients et d’une séance à l’autre pour un même patient. Nous avons proposé une étude dosimétrique des conséquences de ces déplacements et ainsi démontré que l’impact sur la dose délivrée au volume cible est patient-dépendant, et est plus important lorsque le traitement est délivré avec une stratégie d’hypofractionnement. Nous avons démontré dans cette étude la faisabilité de l'implémentation clinique de la technique US-TP qui permet un repositionnement quotidien en début de séance sans dose additionnelle ou marqueurs invasifs, et la correction de la position du volume cible pendant l’irradiation. / The emergence of hypofractionated treatments implies an increase of precision on the dose delivery. Organs motions between and during the irradiation fraction are a limiting factor for achieving a high quality treatment of mobile tumor localizations. In particular, hypofractionation was demonstrated as a promising strategy for prostate cancer treatment, whereas a high digestive toxicity cannot be excluded.During this thesis, motions of the target volume were quantified during radiotherapy delivered for treating a prostate cancer, on the prostatic gland or after a prostatectomy. An innovative imaging modality was used, based on two different ultrasound (US) probes: a transabdominal (TA) probe and a transperineal (TP) probe. Contrary to US systems previously commercialized, motions between simulation and treatment sessions were quantified with a monomodal registration US/US. Moreover, intrafraction motions of the target volume were recorded with the TP probe, since images can be continuously acquired with this probe. A methodology for evaluating the performances of the TA and TP probes were developed for the correction of interfractions motions, in clinical conditions. US data were compared with the current reference modality, the Cone Beam Computed Tomography (CBCT). Moreover, the uncertainties on the target localization due to the variability of the probe pressure and to inter-operator variability of the manual US/US registration were quantified for the first time. Poor agreements of the interfraction motions measurements were found between US and CBCT modalities, using the TA probe. Furthermore, a high variability of the TA probe pressure and of the inter-operator registration was observed. Using the TP probe, a corrective method of the US reference image localization was developed and validated, leading to a high agreement with the CBCT modality.Intrafraction motions were observed with the TP probe, and were highly patient and session dependent. A dosimetric study was proposed to evaluate the impact of the intrafraction motion on the dose delivery. The effects were patient dependent and more important when the treatment was simulated using a hypofractionated strategy.

Cette étude présente la conception d’agents pour la radiothérapie et la Tomographie par Emission de Positrons (TEP). Les agents bimodaux envisagés sont constitués de deux parties : la partie uracile et la partie diamsar (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19- hexaazabicyclo[6.6.6]eicosane) qui complexerait le 64Cu2+ ou le 67Cu2+. Durant la conception de ces agents bimodaux, nous avons examiné indépendamment les deux parties. Dans un premier temps, l’introduction de différents groupements benzyliques sur les amines primaires du diamsar ont permis d’étudier les changements dans les propriétés de complexation des ions métalliques (Cu2+, Co2+ et Cd2+) par les ligands. Quant aux dérivés correspondant à la partie uracile, leur stabilité a été étudiée à pression atmosphérique puis dans un système de vide à très basse pression par entraînement dans un jet d’hélium. Lors de l’introduction à leur état gazeux par le jet d’hélium, aucune dissociation thermique ne fut observée par spectrométrie de masse couplée avec la technique de « time of flight ». La réussite de cette introduction démontre clairement que les études d’interactions entre l’électron ou le positron de basse énergie et ces dérivés de l’uracile peuvent être réalisées pour des études ultérieures de l’attachement dissociatif des électrons ou de l’annihilation de positron. / The design of PET-radiotherapy agent investigation is reported. These envisaged bimodal agents are based on two moieties: the uracil moiety and the diamsar (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]eicosane) moiety that could complex 64Cu2+ or 67Cu2+. In the design of bimodal agents, the two moieties are investigated independently. Firstly, diamsar derivatives with various benzyl groups linked to the primary amines are synthesized. Therefore, the influence of these changes on the complexation of metal ions (Cu2+, Co2+ and Cd2+) is established. In the other hand, the stability of the synthesized uracil derivatives is first investigated at atmospheric pressure followed by their introduction into a high vacuum system by seeding into a helium jet. Through time of flight mass spectroscopy (TOFMS), no thermal dissociation is observed in their gas phase during the heating phase of introduction in the helium jet. This successful introduction clearly demonstrates that interaction studies between low energy electron or positron and these uracil derivatives could be performed for dissociative electron attachment (DEA) or positron annihilation studies.

Objectifs : Notre travail avait pour objectifs (i) d’évaluer le bénéfice dosimétrique et de prédire le bénéfice clinique d’une radiothérapie adaptative pour des cancers des voies aéro‐digestives supérieures, à la fois en termes de toxicité et de contrôle local, (ii) d’identifier les patients bons candidats à une stratégie de radiothérapie adaptative, et (iii) d’identifier le meilleur schéma de radiothérapie adaptative pour épargner les parotides. Matériels et méthodes : Le bénéfice dosimétrique a été évalué en utilisant les données de patients inclus dans une étude de phase III évaluant le bénéfice clinique d’une radiothérapie adaptative. La dose cumulée sans et avec radiothérapie adaptative a été estimée par des méthodes de recalage élastique. Une évaluation des différents algorithmes de recalage a été faite à la fois en termes de précision spatiale et d’impact sur la dose estimée. Des modèles de prédiction du risque de surdosage ont été développés en utilisant des modèles linéaires généralisées mixtes et une validation croisée par leave‐one‐out. L’évaluation de différents schémas de radiothérapie adaptative (en termes de fréquence et de nombre) a été réalisée en se basant sur l’épargne des parotides. La valeur prédictive de paramètres quantitatifs issus de la TEP a été évaluée à travers une revue systématique de la littérature. La valeur prédictive de paramètres intensité issue de la TEP a été analysée dans 2 cohortes indépendantes. Résultats : Nos travaux ont confirmé qu’en l’absence de radiothérapie adaptative pour des cancers des VADS, il existe un risque de surdosage des parotides de plus de 2 Gy pour les 2/3 des patients. Il s’y associe un risque de sous dosage de la tumeur de plus de 1 Gy pour 50 % des patients. Une radiothérapie adaptative permet de corriger à la fois le surdosage des parotides (bénéfice clinique estimée de 10 % de diminution du risque de xérostomie) et le sous dosage de la tumeur. Basés sur des paramètres issus de la planification et de la première semaine de traitement, des modèles de prédiction du risque de sur dosage des parotides ou de sous dosage de la tumeur ont été développés. Les paramètres TEP prédictifs du risque de récidive ont été identifiés. Un nomogramme a pu être développé et validé dans une 2nd cohorte de patients. Conclusion : Nos travaux confirment le bénéfice d’une radiothérapie adaptative pour épargner les parotides et maintenir la couverture tumorale. Ce bénéfice dosimétrique devrait permettre une diminution de la toxicité et une amélioration du contrôle local. Des paramètres anatomiques et dosimétriques simples permettent l’identification des patients à risque de surdosage des parotides ou de sous dosage de la tumeur. L’utilisation de la TEP permet d’identifier précocement les patients à haut risque de récidive, candidats potentiels à une intensification thérapeutique. Ces résultats justifient la poursuite des travaux sur une cohorte de patients plus importante, idéalement dans le cadre d’études cliniques de phase III. / Objectifs: The aims of this work were (i) to evaluate the dosimetric benefit and to predict the clinical benefit of adaptive radiotherapy for head and neck cancer, regarding both toxicities and local control, (ii) to identify patients whose good candidate for an adaptive strategy, and (iii) to identify the best adaptive strategy to spare the parotid glands. Materials and methods: The dosimetric benefit was assessed using data from a phase III study evaluating the clinical benefit of an adaptive radiotherapy. Cumulated dose with and without adaptive was estimated using deformable image registration. Different methods of deformable image registration were evaluated regarding both spatial and dose estimation accuracy. Predictive model of the risk of parotid gland overdose was computed using generalized linear mixed model and cross validation by leave‐one‐out. The dosimetric benefit of numerous replanning strategies, defined by various numbers and timing of replanning, with regard to parotid gland sparing, was quantified. We performed a systematic review to evaluate the predictive value of quantitative PET parameters. The predictive value of PET intensity parameters was assessed using two independent cohorts of patients. Résultats: Without adaptive radiotherapy, 65% of the patients had a PG overdose of more than 2 Gy and 50% of the patients had a tumor underdose of more than 1 Gy. Adaptive radiotherapy allows to correct both parotid gland overdose and tumor underdose. Based on parameters calculated at the planning and at the first week of treatment, predictive models of PG overdose and tumor underdose were computed. PET parameters correlated with overall survival were identified. Using two independent cohorts of patients, a nomogram to predict survival was build and externally validated. Conclusion: Our studies showed the benefit of adaptive radiotherapy to spare the parotid glands while increasing tumor coverage. These benefits should allow to decrease the toxicities while increasing local control. Early anatomical and dosimetric parameters allow identifying patients at risk of tumor underdose or parotid gland overdose. PET performed before the treatment allows identifying patients with a high‐risk of locoregional failure and death, potentially candidates for treatment. These results justify further studies on a larger cohort of patients, ideally in phase III clinical trials.

L'efficacité des nanoparticules AGuIX a été démontré avec des irradiations précliniques ou monoénergétiques pour les cancers du cerveau, tête et cou, et poumon. L'irradiation préclinique de faible énergie (220 kV), et l'irradiation clinique (6 MV) sont adaptées pour activer les nanoparticules. L'effet radiosensibilisant des nanoparticules métalliques étant principalement causé par effet photoélectrique, il est nécessaire d'utiliser des photons d'énergie proche de la raie K du gadolinium (50.2 keV) afin de créer une interaction avec les électrons de l'atome dans le but d'amplifier localement la dose autour des nanoparticules aboutissant à des effets biologiques menant à une augmentation de la mort cellulaire. Dans le cadre de cette thèse, nous avons réalisé une preuve de concept sur le cancer du pancréas, connu pour son faible taux de survie, avec machines précliniques et cliniques. Afin de relever le défi du passage en clinique, nous avons proposé une méthode pour créer un adoucissement du faisceau d'irradiation et démontré la possibilité d'utiliser les nanoparticles AGuIX pour un essai clinique. Les travaux de recherche ont été réalisés en trois temps : un calcul analytique permettant d'obtenir une information sur l'influence des différents paramètres d'irradiation, une confirmation de l'efficacité des nanoparticules avec faisceaux précliniques, et enfin une preuve de concept avec faisceaux cliniques. Notre étude avec faisceaux cliniques est la première étude réalisée démontrant l'efficacité de nanoparticules de gadolinium passivement ciblées vers la tumeur, et démontre qu'il est possible d'obtenir des résultats cliniques similaires à ceux obtenus en préclinique / Previous studies demonstrated AGuIX ability to act as an efficient radiosensitizer under the presence of preclinical radiations or monoenergetic radiation beams for multiple cancer models. The preclinical irradiation (220 kV) has been shown effective in activating high atomic number (Z) nanoparticles. The energy peak is close to the k-edge of the different high-Z elements used (50.2 keV for the gadolinium), leading to a strong photoelectric effect. Auger electrons generation and biological effects occur afterwards creating a local dose enhancement. However, clinical treatments use a higher energy beam (>6 MV). At these energy ranges, the photoelectric probability is less important, decreasing the direct interaction of the nanoparticles with the incoming photons. We performed a proof of concept on a pancreatic tumor model, known for its low survival rates, with preclinical and clinical radiation beams to evaluate the efficacy of the AGuIX. To increase the efficacy of the clinical radiation beam without modifying the nanoparticle structure in order to obtain a dose enhancement close to the one observed with the preclinical beam, we evaluated key clinical beam parameters to understand and increase the mechanisms of interaction between the incident photons and the high-Z nanoparticles. Hence, we evaluated analytically the impact of the radiation beam under different conditions of irradiation, confirming the potential of the AGuIX with a preclinical beam, and finally shown their significant efficacy under a clinical setup. This study is the first to evaluate the potential of a high-Z nanoparticle to act as radiosensitizer following low dose intravenous injections

La radiothérapie interne sélective (selective internal radiation therapy, SIRT) utilisant des microsphères marquées à l’Yttrium-90 est une technique émergente de traitement des tumeurs hépatiques. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à étudier les relations entre traitements systémiques et SIRT à travers un modèle in vitro et deux études cliniques rétrospectives. Les différents résultats obtenus suggèrent des pistes de développement clinique. Dans le cholangiocarcinome, l’utilisation d’une chimiothérapie concomitante pourrait être associée à de meilleurs résultats, comme suggérés dans l’étude in vitro et l’étude clinique. Dans le carcinome hépatocellulaire, nos résultats confirment l’intérêt déjà suggérée de la SIRT en cas de thrombose porte ; nos résultats peuvent aussi suggérer l’intérêt d’augmenter la dose et de sélectionner les patients ayant une bonne fixation de la thrombose tumorale comme meilleurs candidats à la SIRT. / Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) with microspheres loaded with Yttrium-90 is an emerging locoregional treatment of liver malignancies. In this work, we studied potential relationships between systemic treatment and SIRT in an in vitro model and two retrospective clinical studies. The results obtained may generate new hypotheses for clinical development. Regarding cholangiocarcinoma, concomitant use of chemotherapy may be associated with better outcomes, as suggested by both the in vitro and clinical retrospective data. Regarding hepatocellular carcinoma, our results confirmed previous interest in SIRT in case of portal vein thrombosis; our results might also suggest potential improvement by increasing the dose delivered, and the need to select patients with good targeting of the thrombosis as better candidate for SIRT. These results should be confirmed in prospective studies, currently ongoing.

La radiothérapie interne sélective est une thérapie émergente très peu invasive du carcinome hépatocellulaire, quatrième cause de décès par cancer dans le monde. Des millions de microsphères chargées en Yttrium 90 sont injectées dans l'artère hépatique par un cathéter. Actuellement, leur distribution lors d'une injection est estimée par l'injection préliminaire d'un radiomarqueur, ce qui peut se révéler trop approximatif. Un traitement personnalisé permettrait une concentration des radiations à la tumeur tout en épargnant le tissu sain environnant. Dans ce travail je me suis intéressée au développement d'un modèle numérique, pour une simulation spécifique à chaque patient des trajectoires des microsphères, dans le but d'optimiser le traitement. Le protocole clinique d'imagerie a été exploité et optimisé pour l'extraction de données spécifiques patients telles que le foie, les tumeurs, l'artère hépatique et le flux sanguin. Les tissus et l'artère hépatique (jusqu'à un diamètre de 0.05 mm) sains et malins ont été simulés. Cela nous permet de simuler la distribution des microsphères dans le tissue hépatique, validée grâce à la scintigraphie post-traitement. Il est supposé ici que les microsphères se distribuent de façon proportionnelle au flux sanguin, lequel est modélisé par la loi de Poiseuille. Des simulations plus approfondies en mécanique de fluides numérique du flux sanguin ont ensuite été réalisées dans l'artère hépatique du patient. Pour cela nous avons utilisé et comparé les méthodes des Volumes Finis (Ansys Fluent) et de Lattice Boltzmann (programme développé dans le laboratoire). Le transport des microsphères a été simulé dans l'artère hépatique du patient avec la méthode des volumes finis, et dans une géométrie simplifiée avec la méthode de Lattice Boltzmann. Une séquence IRM de contraste de phase a aussi été optimisée pour l'extraction de la vitesse du sang dans l'artère hépatique, dans le but de valider le modèle numérique. / Selective internal radiation therapy using Yttrium-90 loaded glass microspheres injected in the hepatic artery is an emerging, minimally invasive therapy of hepatocellular carcinoma, which is the fourth cause of mortality in the world. Currently, microspheres distribution can be only approximately predicted by the injection of a radiotracer, whose behaviour may be different. A personalised intervention can lead to high concentration dose in the tumour, while sparing the surrounding parenchyma. This work is concerned with the development of a patient-specific numerical model for the simulation of microspheres trajectories and treatment optimisation. Clinical imaging protocol is utilised and optimised in order to extract patient’s specific data such as liver, tumours, hepatic artery and blood flow. Normal and malignant hepatic arterial vasculature and tissues are simulated down to a vessels diameter of 0.05 mm. A preliminary simulation of microspheres distribution in liver tissue is proposed and validated against post-treatment scintigraphy. Microspheres are here supposed to distribute proportionally to blood flow, which is computed based on Poiseuille’s law. More precise computational fluid dynamics (CFD) simulations of blood flow in the patient’s segmented arteries are performed. The Finite Volume Method (Ansys Fluent) and the Lattice Boltzmann Method (in-house developed software) are used to this purpose and their efficacy is compared. Microspheres transport is simulated in the patient’s hepatic artery using the FVM, and in a representative geometry using the LBM method. A phase contrast MRI sequence has been optimised in order to extract blood velocity from the hepatic artery and validate CFD simulations.

La radiothérapie constitue l’un des principaux traitements pour l’éradication des cancers. Cependant, elle présente un risque d’effets secondaires aux tissus sains environnant la tumeur. Dans ce processus, le système vasculaire et plus particulièrement l’endothélium jouent un rôle clé. Les cellules endothéliales activées favorisent le recrutement chronique des thrombocytes et des leucocytes, contribuant ainsi aux effets secondaires. D’autre part, dans les maladies inflammatoires, les glycanes exprimés à la surface des cellules endothéliales sont modifiés et influencent le recrutement des cellules immunitaires. Dans cette étude, nous avons évalué la modification des glycanes endothéliaux en réponse à une irradiation à forte dose, et étudié les effets fonctionnels de ces modifications sur le recrutement des leucocytes en utilisant un modèle de cellules endothéliales (HUVECs) in vitro. Nos résultats apportent les premières preuves d’une modification du glycome des cellules endothéliales en réponse à l’irradiation. Les N-glycanes hautement mannosylés, les O-glycanes et les motifs sialylées sont surexprimés. Parallèlement, le glycocalyx endothélial semble subir une dégradation. Nous avons évalué l’effet fonctionnel des modifications glycanique des cellules endothéliales irradiées sur l’adhésion d’une lignée de monocyte (THP-1). Nos résultats montrent que l’adhésion radio-induite est en partie due à la surexpression endothéliale des N-glycanes hautement mannosylés. Nous avons aussi évalué le glycome sur un modèle de souris irradiées et sur des pièces opératoires de patients traités par radiothérapies. Nos résultats de transcriptomiques sur la souris suggèrent l’existence de modifications glycaniques radio-induites in vivo. L’intégration de la composante glycanique permet de porter un regard nouveau sur le continuum d’évènement qui conduit aux lésions tissulaires radio-induites. A l’avenir, l’étude du glycome pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour une meilleure prise en charge des effets secondaires de la radiothérapie. / Radiotherapy is one of the main treatments against cancers. However, it presents a risk of adverse effects for the normal tissues surrounding the tumors. The vascular network and especially the endothelium are considered as main targets to limit normal tissue damages and prevent side effects of radiotherapy. Activated endothelial cells are involved in the chronic recruitment of thrombocytes and leukocytes, resulting in tissue complications. On the other hand, in inflammatory diseases, the glycans expressed on the surface of endothelial cells are modified and lead to immune cells recruitment. We sought to evaluate changes in endothelial glycome in a context of exposure to high dose of radiation, and studied the functional consequences on the recruitment of leukocytes. In vitro, the characterization of the glycome was performed on a primary endothelial cell model (HUVEC). Our results provide the first evidences of an endothelial modification of the glycome after exposure to ionizing radiation. We report an overexpression of high mannose N-glycans, O-glycans and syalilated motifs. At the same time, endothelial glycocalyx appeared to be damaged by exposure to radiation. Next, we evaluated these radiation-induced modifications of endothelial glycans on monocyte adhesion. We show that the radiation induced adhesion was mediated by overexpression of high mannose N-glycans. We also investigated changes in glycome in an irradiated mouse model of enteropathy and in resections of patients treated with radiotherapy. In mice, a transcriptomic study suggests changes in glycans following radiation exposure. Collectively, these findings on glycome changes provide a new perspective of the continuum of events leading to normal tissue complications. In the future, the study of the glycome should open new therapeutics opportunities for better management of tissue damages induced by radiation.