Le mouvement induit par la respiration dans la région thoraco-abdominale a été évalué à l'aide de séries d'images de tomodensitométrie en quatre dimensions (4DCT) pour un échantillon de 40 patients présentant principalement des tumeurs pulmonaires et gastro-intestinales. L'observation du déplacement des structures par rapport à leur position d'équilibre respective a révélé un déplacement en phase en supérieur-inférieur. L'amplitude est plus importante pour le diaphragme et les reins. Il n'y a pas de différences significatives entre les tumeurs pulmonaires et les autres sites étudiés. La méthodologie de planification dosimétrique actuelle (3D-CRT ou IMRT) s'est révélée adéquate en moyenne pour une population de 10 cas de tumeurs pulmonaires ayant une grande amplitude de déplacement. L'utilisation de la phase de mi-ventilation ne modifie pas significativement la couverture de dose, mais diminue les variable dosimétriques du poumon. La moyenne des phases du 4DCT n'apporte pas d'avantages par rapport à la méthodologie actuelle. / Respiration-induced motion in the thoracoabdominal region was studied with fourdimensional computed tomography (4DCT) for 40 patients mainly with lung and gastrointestinal tumours. Relative distance to mean amplitude position of internal structures showed an inphase motion in superior-inferior direction. Diaphragm and kidneys displayed in average the greatest amplitude. There were no significant amplitude differences between lung and other locations motion. The actual treatment planning method (3D-CRT or IMRT) turned out to be, in average, adequate for ten lung cases with large motion. The use of mid-ventilation phase for treatment planning does not change significantly dose coverage but lower lung dosimetric parameters. The use of 4DCT average showed not benefits over the actual procedure.

La radiothérapie est une ressource incontestée dans l'arsenal de traitement du cancer. De par sa spécificité, elle induit des risques pour les patients et pour les professionnels de santé qui imposent qu'elle soit opérée dans un environnement et un cadre maîtrisé et contrôlé. Cependant, de par la multiplicité des intervenants et la complexité de l'organisation médicale mise en place autour du patient, il s'est produit ces dernières années des incidents et des accidents dans le processus de traitement dont les conséquences sont parfois dramatiques. Pour limiter voire supprimer ces évènements, il est indispensable d'aborder la problématique du traitement par radiothérapie sous l'angle de l'analyse des risques de systèmes sociotechniques en intégrant la complexité technique/humain/organisationnelle du processus dans une vue "transverse". La contribution apportée par ce travail se présente sous la forme d’une démarche basée sur des modèles qui permettent d’évaluer, à priori et pour un établissement donné, un indicateur de la sécurité offerte aux patients lors de leur traitement par radiothérapie / Radiotherapy is an uncontested resource in the arsenal of cancer treatment. This technique implies risks for both patients and radiotherapy professionals, which requires it to be carried out in a controlled and monitored environment. However, because of the multiplicity of actors, the complexity of the healthcare organization set up around the patient and the complexity of medical devices, in recent years some incidents and accidents in treatment process appeared, with sometimes tragic consequences. To reduce or eliminate these events, it is essential to address the problem of radiation therapy in terms of risk analysis of socio-technical systems, by including technical / human / organizational complexity in a "transverse" view. The main contribution of this work consists in an approach based on models that assess a priori, for a given radiotherapy process, an indicator of the security provided to patients during their radiotherapy treatment

La majorité des patients atteints d'un cancer sont soignés par la technique de la radiothérapie, l'une des trois principales modalités de traitement avec la chirurgie et la chimiothérapie. Elle consiste en la délivrance d'une radiation de haute énergie sur un volume cible. Son but est de détruire les cellules cancéreuses sans endommager les tissus sains. En pratique, on utilise divers outils numériques afin de prévoir de quelle manière sera déposée l'énergie dans le corps du patient. Ces méthodes peuvent néanmoins présenter des imprécisions ou un temps de calcul trop long pour leur utilisation en milieu clinique. Par conséquent, nous avons développé un nouveau modèle permettant de simuler le transport et le dépôt d'énergie de particules dans des tissus humains, de manière rapide et précise. De nouvelles installations permettant de traiter les patients de cette manière tout en effectuant une imagerie par résonance magnétique entrent actuellement sur le marché. Les champs magnétiques induits par cette technique ont pour effet secondaire et délétère de dévier les particules chargées, injectées ou créées dans le milieu, pouvant modifier fortement le dépôt d'énergie. Malgré cela, il n'existe actuellement pas de modèle permettant de rendre compte de ces effets de manière précise et rapide. Nous nous proposons d'introduire les effets magnétiques dans notre modèle afin de répondre à cette problématique. Nous appuyons la validation de notre modèle par des comparaisons numériques avec un code Monte-Carlo de référence, FLUKA, ainsi que par des comparaisons expérimentales effectuées à l'Institut Bergonié. / The majority of patients diagnosed with cancer are treated by radiotherapy, one of the principal treatment modality with surgery and chemotherapy. It consists in the delivery of high energy radiation on a target volume. It aims to destroy the cancerous cells without damaging sane tissues. In clinical practice, numerical tools are used in order to predict how the energy will be deposited in the patient's body. However, these methods can lack of accuracy or cost too much in terms of calculation time to be suitable for clinical use. As a consequence, we developed a new model able to calculate the transport and energy deposition of ionizing particles in human tissues, efficiently and accurately. New installations allowing the treatment of patients by radiotherapy while imaging them by Magnetic Resonance Imagery are currently marketed. The magnetic fields induced by this technology have as secondary and noxious effect to deflect the charged particles injected or created in the target medium, which might modify highly the deposited energy. Despite that, there aren't yet commercially available numerical solution allowing to reproduce these effects accurately and quickly. We implemented the magnetic effects in our model to. We validate our model by numerical comparisons with a reference Monte-Carlo code, FLUKA, and with experimental comparisons led in the Bergonié Institute (Bordeaux).

La fibrose radio-induite (FRI) est une complication tardive de la radiothérapie souvent associée à une réponse inflammatoire chronique et à un infiltrat de macrophages. Aujourd’hui, les macrophages sont pressentis comme des médiateurs cellulaires important dans le processus de fibrose mais leur rôle n’a jamais été étudié dans le contexte de la FRI. Dans une précédente étude nous avions montré que l’irradiation (IR) induit une polarisation M1 des macrophages cardiaques après irradiation de souris ApoE-/- et est associée un score de fibrose élevé, ce qui suggérait que la polarisation des macrophages pourrait contribuer à la fibrogénèse radio-induite. Afin de valider cette hypothèse, nous avons cherché à caractériser le rôle des macrophages dans la FRI en utilisant un modèle classique de fibrose pulmonaire chez la souris C57Bl/6 induit après IR thoracique à 16Gy. Nous avons caractérisé les phénotypes et la fonction des macrophages alvéolaires (MA) et interstitiels (MI). Durant la phase précoce, les résultats montrent une déplétion des MA accompagnée de la sécrétion de CXCL1, MCP-1 et de MCSF. Cette déplétion est suivie d’une repopulation suite au recrutement et à la prolifération des monocytes/macrophages d’origine médullaire. La nouvelle population de MA présente une polarisation hybride accompagnée d’une augmentation simultanée de la sécrétion de cytokines Th1 et Th2. Durant la phase tardive les MI présentent une polarisation de type M2 accompagnée d’une diminution des cytokines Th1 et d’une augmentation de cytokines Th2 dans le lysat tissulaire. Nous avons ensuite cherché à caractériser la contribution des MA hybrides vs MI M2 dans le processus de fibrose. Nous avons montré que contrairement au MA hybrides, les MI M2 étaient capables d’induire l’activation des fibroblastes in vitro et l’expression de TGF-β1. De plus, la déplétion des MA hybrides avec une administration intranasale de clodronate exacerbe la FRI et induit l’augmentation de l’infiltrat de MI M2. Ensuite, nous nous somme interrogés à la contribution du processus de fibrose dans la polarisation des macrophages. Après 24h de coculture entre fibroblastes irradiés et macrophages pulmonaires non irradiés, une sécrétion de cytokines telles que M-CSF et TIMP-1 qui pourraient stimuler l’activation des fibroblastes est observée. De plus, l’inhibition de la FRI avec de la pravastatine montre que l’inhibition de la fibrose est accompagnée d’une augmentation des MI M1 et d’une diminution des MI M2 dans le poumon. En résumé, nos résultats montrent une contribution opposée des Macrophages Alvéolaires et des Macrophages Interstitiels dans le processus de fibrose radio-induite ainsi qu’une contribution du processus de fibrose dans le type d’activation des Macrophages interstitiels formant ainsi une boucle d’activation fibrogénique chronique. / Radiation-induced fibrosis (RIF) is a delayed complication of radiotherapy often associated with chronic inflammatory process and macrophage infiltration. Nowadays, macrophages are suggested to be important cellular contributors to fibrogenic process, but their implication in the context of RIF has never been investigated. In a previous study we have shown that irradiation (IR) induced the polarization of cardiac macrophages into M1 in ApoE-/- mice and was associated with a high fibrosis score in ApoE-/- mice, suggesting that macrophage polarization could drive tissue sensitivity to ionizing radiation. This observation prompted us to investigate the role of macrophages in RIF using a classical experimental model of lung fibrosis developed in C57Bl/6 mice after 16Gy thorax-IR. We profiled both alveolar macrophages (AM) and interstitial macrophages (IM). During the acute phase we found AM depletion associated with CXCL1, MCP-1 and M-CSF secretion, followed by a repopulation phase mediated by recruitment and proliferation of monocytes/macrophages from the bone marrow. Interestingly, the newly recruited AM exhibited a yet never described hybrid polarization (M1/M2), associated with the up-regulation of both Th1 and Th2 cytokines. At delayed times points, IM were M2-polarized and associated with downregulation of Th1 cytokines and upregulation of Th2 cytokines in tissue lysates. These results suggest a differential contribution of hybrid AM vs M2 IM to fibrogenesis. Interestingly, in contrast to activated hybrid AM, activated M2 IM were able to induce fibroblast activation in vitro mediated by an enhanced TGF-β1 expression. Therefore, specific depletion of hybrid AM using intranasal administration of clodrosome increased RIF score and enhanced M2 IM infiltration. We next evaluated if the fibrogenic process can in turn affect macrophage polarization. Interestingly, after coculture of irradiated fibroblast with non-irradiated pulmonary macrophages, secretion of cytokines such as M-CSF and TIMP-1, which can stimulate macrophage activation, was observed. Furthermore, RIF inhibition using pravastatin treatment showed that fibrosis inhibition was associated with a decrease in M2 IM accompanied by an increase in M1 IM, but had no effect on polarization of AM. These present study shows a dual and opposite contribution of alevolar versus intertitial macrophages in RIF and the contribution of the fibrogenic process to IM polarization, resulting thereby in a chronical fibrogenic loop.

Le principal objectif de cette thèse est la conception et la production d'outils à destination des radiologues pour la délinéation des organes à risque dans le cadre du traitement par radiothérapie du cancer de la prostate. Les images passées entrées sont des images CT. Elles sont d'abord placées dans un repère commun à l'aide d'un recalage log-euclidien concentré sur les structures osseuses du pubis. Une suite progressive de traitements est ensuite appliquée: dans un premier temps, la vessie est segmentée, puis la prostate est ensuite localisée paralellement à la vessie, pour finir avec l'intégration de la délinéation du rectum. Compte tenu de l'hétérogénéité des images de la base de données sur laquelle nous avons travaillé, notre contribution principale est la flexibilité. La vessie est une structure à forte variabilité en termes de forme et d'intensité, notamment à cause du degré de remplissage et la présence ou l'absence d'un produit de contraste. La méthode proposée s'adapte non seulement aux formes très différentes des vessies de notre base de donnée, mais aussi au degré de replissage donnant lieu, dans le cas ou un produit de contraste a été administré, une h'etérogénéité notable dans la structure à segmenter. Le contraste de la prostate avec les tissus environnants est quasi-nul; son interface avec la vessie est souvent très difficile à distinguer, même par les experts médicaux. L'incorporation d'informations anatomiques sur la forme et d'informations images, couplée à une nouvelle contrainte d'interaction entre deux maillages, permet d'obtenir une bonne segmentation de la prostate et d'éliminer les ambiguités au niveau de l'interface entre les deux structures. L'incorportation du rectum est l'étape la plus délicate: les différences entre les protocoles d'acquisition de la base de données utilisée interdisent toute modélisation de l'intérieur du rectum: présence de matières fécales, insuflation d'air, présence d'un produit de contraste, présence d'une sonde etc. Les hypotheses faites sur les tissus connexes au rectum ainsi qu'une nouvelle contrainte tubulaire couplée a une pré-segmentation du squelette du rectum permettent d'obtenir un résultat probant. La chaîne de traitement qui a conduit a l'élaboration de cette thèse est en cours d'incorporation dans le logiciel Isogray produit par DOSIsoft, ce qui permet une validation plus approfondie dans des conditions cliniques.

Résumé : Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur primaire du cerveau la plus agressive, prenant la vie des patients de 12 à 14 mois suivant le diagnostic et le traitement standard. Même si une grande quantité d'informations provenant de plusieurs études portant sur les traitements des GBM sont disponibles, les incohérences entre les études (grand nombre de médicaments différents, de méthodes, de type de tumeur et des modèles de recherche utilisés) font en sorte de produire une ambiguïté dans l'analyse de ces données. Cette Thèse a pour objectif d'améliorer les traitements des patients atteints de GBM sous trois angles. 1) Le choix de la chimiothérapie utilisée. Nous avons choisi d'utiliser des composés platinés (Pt) dans nos études, car plusieurs de ces composés sont déjà utilisés en clinique (cisplatin, oxaliplatin et carboplatin) ou en phase d'étude clinique (Lipoplatin et Lipoxal). Les Pt sont aussi reconnus pour être de bons radiosensibilisants. Les cinq Pt choisis ont d'abord été testés in vitro sur une lignée cellulaire de glioblastome murin, soit les cellules F98. Ces études in vitro nous ont montré l'efficacité anti-cancéreuse de chaque Pt employé seul ou combiné avec la radiation ionisante. En plus de l'aspect radiosensibilisant des Pt, nous avions aussi pour objectif de réduire la toxicité systémique in vivo et d'augmenter leur incorporation préférentielle dans la tumeur. Pour répondre à ces deux derniers critères, nous avons testé les formes liposomales du cisplatin et de l'oxaliplatin soit le Lipoplatin et le Lipoxal, respectivement. 2) Démontrer l'avantage thérapeutique de la combinaison chimioradiothérapie. Les Pt étant de bons radiosensibilisateurs, nous avons combiné leurs effets chimiothérapiques et la radiothérapie dans notre modèle in vivo, soit le rat Fischer porteur de glioblastome F98 implanté dans leur cerveau. Cette portion du projet a nécessité la conception, la fabrication et les contrôles de précision et de reproductibilité d'un nouveau cadre stéréotaxique adaptable aux différentes composantes du Gamma Knife (scalpel aux rayons gamma). 3) Choix de la route d'administration optimale de la chimiothérapie. Aujourd'hui, le traitement standard clinique se compose généralement d'une résection optimale de la tumeur suivie de chimiothérapie concomitante avec le rayonnement ionisant. La chimiothérapie apporte seulement un léger bénéfice et est souvent que transitoire pour la plupart des patients atteints de GBM. D'autre part, les Pt pourraient permettre un meilleur contrôle du GBM si la captation tumorale de ces médicaments était plus élevée. Afin d'améliorer l'incorporation de chimiothérapie à la tumeur primaire, augmenter l'effet concomittant avec les radiations, tout en réduisant simultanément la toxicité systémique, la présente étude compare l'efficacité de trois différentes voies d'administration (IV, IA et ouverture de la barrière hémato-encéphalique (OBHE)) pour les cinq composés platinés mentionnés. // Abstract : Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive primary tumor of the brain, taking the lives of patients 12 to 14 months from diagnosis and standard treatments. Although a large amount of information from several studies about GBM treatment is available, inconsistencies between studies (many different drugs, methods, type of tumor and research models used) cause to produce ambiguities in the analysis of these data. This thesis aims to improve treatment of GBM patients from three angles. 1) The choice of chemotherapy used. We chose to use platinum compounds (Pt) in our studies because several of these compounds are already used in clinic (cisplatin, carboplatin and oxaliplatin) or in clinical study phase (Lipoplatin and Lipoxal). The Pt are also known to be good radiosensitizers. The five selected Pt were first tested in vitro on a murine glioblastoma cell line, F98 cells. These in vitro studies have shown the comparative effectiveness of each Pt used alone or combined with ionizing radiation. In addition to the radiosensitizer potential of Pt, we also aim to reduce the systemic toxicity in vivo while increasing the preferential incorporation into the tumor. To reach these last two criteria, we tested the liposomal forms of cisplatin and oxaliplatin that are Lipoplatin and Lipoxal, respectively. 2) Demonstrate the advantage of the chemotherapy and radiotherapy combination. As mentioned earlier, Pt are good radiosensitizers, we combined chemotherapy and radiotherapy in our in vivo model that is Fischer rats bearing F98 glioma implanted in its brain. This portion of the project required the design, fabrication and control of accuracy and reproducibility of a new stereotactic frame adaptable to different components of the Gamma Knife. 3) Choice of the optimal route of administration of chemotherapy. Today, the standard clinical treatment usually consists of optimal resection of the tumor followed by chemotherapy in concomitance with ionizing radiation. Chemotherapy only brings modest improvement and is often transient in most patients with GBM. On the other hand, the Pt may allow better control of GBM if the tumor uptake of these drugs would be higher. To improve the incorporation of chemotherapy in the primary tumor, increase the concomitance effect with radiation, while simultaneously reducing systemic toxicity, this study compares the effectiveness of three different routes of administration (IV, IA and blood-brain barrier disruption (bbbd)) for the five platinum compounds.

Abstract: Advances in curing rectal cancer came from successful chemoradiotherapy. Platinum-based drugs such as oxaliplatin have also been studied and integrated in treatment strategies against rectal cancer. Although platinum-based drugs can act as radiosensitizers, their radiosensitizing activity is limited by their narrow therapeutic index which avoids the dose escalation. In addition, it is important also to optimize the schedule of drug administration with radiation treatment to gain advantage of drug-radiation interactions and maximize tumor response. We evaluated the new liposomal formulation of cisplatin and oxaliplatin (Lipoplatin and Lipoxal, respectively) that should increase the anticancer effectiveness while minimizing the side effects. We investigated different chemoradiation schedules to assess the best antitumor efficacy with regard to our hypothesis of the "true" concomitant chemoradiotherapy which consist in the addition of radiation at the time of maximum accumulation of platinum in the DNA of cancer cells. We performed in vitro studies using human colorectal carcinoma HCT116, and in vivo using nude mice HCT116 xenograft. Pharmacokinetic studies on platinum accumulation were measured by inductively coupled plasma mass spectrometry. Regarding the results of DNA-platinum concentrations, the synergy with radiation was assessed for in vitro and in vivo studies. Cytotoxicity was determined by a colony formation assay, while the resulting tumor growth delay in animal model was correlated to induction of apoptosis and histophatology analyses. The synergism of combined treatments was evaluated using the combination index method. In this study, a radiosensitizing enhancement was observed with combining radiation treatment with cisplatin, oxaliplatin and their liposomal formulations in both in vitro and in vivo studies. Variations of platinum accumulation with incubation time in normal and tumor tissues and in different cell compartments, as well as platinum-DNA were measured. A higher level of synergism was observed when radiotherapy was performed in vitro at 8 h of exposure and in vivo at 4 and 48 h after drug administration, which corresponded to the times of maximal platinum binding to tumor DNA. These results were correlated to a highest induction of apoptosis and a low mitotic activity. In conclusion, the optimal treatment schedule of chemoradiotherapy is dependent on the time interval between drug administration and radiation, which was closely associated to the kinetics of platinum accumulation to DNA and the intracellular concentration of the platinum drugs. Regarding our hypothesis, administered radiotherapy to the time intervals of maximum synergism could improve efficacy of chemoradiation treatment. This should be confirmed in clinical trials. //Résumé: Les progrès des traitements du cancer colorectal proviennent principalement des succès en chimio-radiothérapie. Toutefois, l'augmentation de l'activité radiosensibilisante du cisplatine et de l'oxaliplatine est principalement limitée par leur toxicité ce qui limite la dose administrée. Par conséquent, l’optimisation de la séquence et de la cédule d’administration entre la chimiothérapie et la radiothérapie devient essentielle pour maximiser l’interaction du rayonnement ionisant et de la chimiothérapie et ainsi optimiser la réponse tumorale. Notre objectif est de développer une cédule optimale de la chimio-radiothérapie pour obtenir la meilleure efficacité anti-tumorale tout en minimisant les effets secondaires aux tissus sains. Pour atteindre ce dernier objectif, nous avons également évalué la nouvelle formulation liposomale de cisplatine et d’oxaliplatine (Lipoplatin™ et Lipoxal™, respectivement) qui ont pour but d'accroitre l'efficacité anticancéreuse tout en réduisant les effets secondaires. Nous avons étudié la séquence optimale de radio-chimiothérapie en lien avec notre hypoThèse de "vraie" concomitance qui favorise l'ajout de rayonnement au moment de l'accumulation maximale de platine dans l'ADN des cellules cancéreuses. Nous avons effectué des études in vitro utilisant le carcinome colorectal humain HCT116, et in vivo sur des souris nue HCT116 xénogreffe. Les études pharmacocinétiques sur l'accumulation de platine ont été mesurées par spectrométrie de masse couplée au plasma induit. La cytotoxicité a été déterminée par un essai de formation de colonie, tandis que le retard de croissance tumorale obtenue en modèle animal est corrélé à l'apoptose et analyses histopathologiques. La synergie des traitements combinés a été évaluée en utilisant l'indice de combinaison. Dans cette étude, nous avons observé une amélioration de la radiothérapie combinée avec le cisplatine, l'oxaliplatine et leurs formulations de liposomes à la fois in vitro et in vivo. Des variations entre l'accumulation du platine dans les cellules cancéreuses, de tissus normaux et tumoraux, ainsi que des adduits du platine à ADN en fonction de la cédule d'administration du médicament ont été observées. Un fort effet concomitant in vitro a été observé lorsque la radiothérapie a été délivrée à 8 h et in vivo à 4 et 48 h après l'administration du médicament, ce qui correspondait au temps de liaison maximale du platine à l'ADN tumoral. L'augmentation de la radiosensibilisation a été corrélée à une élévation de l’apoptose et une réduction de l’activité mitotique. La cédule de traitement optimal de la chimio-radiothérapie dépend de l'intervalle de temps entre l'administration de la radiation et de la drogue, ce qui a été étroitement associé à la cinétique d’accumulation de platine à l’ADN et de leurs concentrations intracellulaires. En conclusion, les meilleurs résultats in vitro et in vivo pourraient être ultérieurement confirmés en essai clinique pour valider ces concepts.

L’assurance qualité est un sujet clé en radiothérapie. En effet, la complexification des méthodes de traitements ont induit de nombreuses sources d’erreurs potentielles, et la vérification du bon déroulé du traitement est plus que jamais une tâche difficile. Un des objectifs de l’équipe de radiophysique est ainsi d’assurer que la dose délivrée au patient sera aussi conforme que possible à la prescription du médecin.Nombres d’outils ont été mis à disposition de ces équipes pour assurer des contrôles efficaces, réduisant les chances d’erreur. Une des solutions innovantes à l’épreuve dépend de l’utilisation de nouveaux détecteurs bidimensionnels, solidaires de la tête de l’accélérateur et placé en amont du patient, permettant ainsi de collecter des informations sur le flux de photons délivré par l’accélérateur.Ce type de détecteur présente plusieurs avantages. Il ne perturbe que très peu le faisceau de photons et permet donc une utilisation en simultané du traitement du patient. De plus, sa localisation en amont du patient ne permet pas d’ambiguïté sur l’origine des déviations en dose observées, une erreur de positionnement patient ne pouvant pas se confondre à une avarie sur l’accélérateur.Dans ce contexte, le groupe PHYSMED du LPSC, en collaboration avec le CHU de Grenoble développe TraDeRa, un détecteur 2D basé sur une chambre d’ionisation plane pixélisée. Embarquant une électronique de lecture dédiée conçue, il permet l’acquisition de carte de signal décrivant avec une bonne précision le flux de photons en provenance de l’accélérateur en temps réel et sans zone morte.Son portage vers la routine clinique passe en partie par la traduction de la carte de signal fournie par le détecteur en une carte de dose exploitable par les physiciens médicaux. Une des solutions envisagée tient dans le recours à des simulations Monte-Carlo complexes, afin d’associer la réponse du détecteur à un dépôt de dose calculé.La précision sur les différents calculs Monte-Carlo à fournir est très importante, aussi un modèle précis de l’accélérateur clinique nous a paru indispensable. Nous avons donc entrepris la modélisation d’un accélérateur clinique type Clinac 2100 pour le code Monte-Carlo PENELOPE, afin de reproduire le plus fidèlement possible l’accélérateur du CHU de Grenoble. Outre la géométrie complexe du dispositif, la fidélité de la reproduction vient aussi de la connaissance des caractéristiques du faisceau d’électrons utilisé pour produire ces photons. Nous avons élaboré une méthode de détermination de ces paramètres basée sur un ajustement de ces caractéristiques utilisant la comparaison de mesures avec des simulations de référence, présentant des avantages sur le processus essais-erreurs habituellement utilisé. L’objectif était de proposer une méthode applicable à n’importe quel accélérateur du même modèle, en n’exploitant qu’un jeu commun de simulations de référence, et permettre l’ajustement des caractéristiques en un minimum de temps. Cette méthode a fait ses preuves, notamment grâce à son application sur deux autres accélérateurs modèle Clinac 2100 que celui utilisé dans la conception du détecteur.Puis, nous avons modélisé le détecteur et son environnement d’exploitation à l’hôpital dans PENELOPE. Cette simulation nous a donné accès à des propriétés intrinsèques que des mesures réelles ne permettent pas de déterminer. Nous avons ainsi pu étudier la linéarité de sa réponse en dose et en débit de dose, caractériser l’atténuation qu’il oppose au faisceau, ou encore évaluer la diaphonie entre les différentes électrodes de la matrice pixélisée.Nous avons initié le travail de conversion du signal collecté par le détecteur en dose déposée dans le patient. Nous avons associé à la réponse d’électrodes choisies une distribution de dose en trois dimensions dans la cuve à eau. En décomposant un champ quelconque en une somme de réponses élémentaires, nous avons déterminé une procédure de reconstruction du dépôt de dose dans le patient. / Quality assurance is a key topic in radiation therapy. Indeed, the increasing complexity of the treatment methods led to many additional sources of potential errors, and the verification of treatment is more than ever a task that can be difficult. One of the objectives of the radiophysicists lies in the application of quality assurance procedures to ensure that the dose delivered to the patient is consistent with the oncologist’s prescription.Numerous tools are available to ensure controls that are both effective and reliable, reducing the chances of errors. However, zero risk is not achievable, and the use of new treatment techniques can make these errors difficult to detect. One of the innovative solutions studied in recent years depends on the use of new two-dimensional detectors, embedded on the head of the linear accelerator and placed upstream of the patient. These devices thus allow to collect information on the photon flux delivered by the accelerator.This type of detector has several advantages. Their attenuation is very light, and grant the possibility to use them while treating the patient. Moreover, their location does not give space to ambiguity about the origin of the observed dose deviations. Indeed, a patient positioning error cannot be confused with mechanical misbehavior of the linear accelerator.In this context, the PHYSMED group of the LPSC, in collaboration with the Grenoble Public Hospital, is developing TraDeRa, a detector based on a pixelated planar ionization chamber, embedding dedicated electronics specially designed by the lab. The detector is able to collect a signal map that accurately describes the incoming photon flux, for any clinical field, in real time and without dead zone.The portage of the detector towards clinical routine partially depends on the translation of the signal map supplied by the detector into a reliable dose map that can be used by medical physicists. To begin with, one of the considered solutions is the use of complex Monte Carlo simulations, in order to associate the detector response with a calculated dose deposition in a water tank.The precision to provide on the various Monte-Carlo calculations seemed very important. Therefore, a precise model of the clinical accelerator seemed essential. Thus, we have initiated the modeling of a type Clinac 2100 clinical accelerator for the Monte-Carlo code PENELOPE, in order to reproduce as accurately as possible the accelerator available for our measurements campaign. The knowledge of the primary electron beam characteristics is critical. We have thus developed an original method for adjusting these characteristics based on comparison of measurements with reference simulations. This method has interesting features compared with the usual trial and error process. The objective was to propose a method applicable to any accelerator of the same model, using only a set of reference simulations, thus allowing the faster adjustment (sometimes slightly less accurate than the trial and error method) of the beam characteristics. This method seems to have proved itself worth, and has been used on two other Clinac 2100 accelerators to test its reliability.Next, the full modeling of the detector in PENELOPE coupled and its environment granted us to describe some characteristics intrinsic to conception choices. Thus, we have been able to study the linearity response of the detector in terms of dose and dose rate, characterize the attenuation it opposes to the beam, and evaluate the cross-talk between the different electrodes of the pixelated matrix.In addition, we were able to initiate the work of converting the signal collected by TraDeRa into a dose deposited in the patient. We associated the response of selected electrodes with calculated dose distributions in a water tank model. By decomposing any field into a sum of elementary responses, we have determined a procedure allowing the reconstruction of the dose deposition in the patient.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes dans la plupart des pays développés. C'est le cancer le plus fréquent chez les hommes en France (73.609 cas en 2014) et en Colombie (9564 cas en 2014). En outre, c'est la troisième cause de décès par cancer chez les hommes dans les deux pays (9,3 % en France et 7,1 % en Colombie en 2014). L'une des techniques de traitement est la radiothérapie externe, qui consiste à délivrer un rayonnement ionisant à une cible clinique, à savoir la prostate et les vésicules séminales. En raison des variations anatomiques au cours du traitement, qui consiste en environ 40 fractions de rayonnement délivrant une dose totale allant de 70 à 80Gy, des marges de sécurité sont définies autour de la cible tumorale lors de la planification du traitement. Ceci entraîne des portions d'organes sains voisins de la prostate - la vessie et le rectum - à être inclus dans le volume cible, pouvant conduire à des événements indésirables affectant les fonctions urinaires (hématurie et cystite, entre autres) ou rectale (saignement rectal, incontinence fécale, Etc.). La vessie présente les plus grandes variations de forme entre fractions de traitement, provoquées par des changements continus de volume. Ces variations de forme introduisent des incertitudes géométriques qui rendent difficile l'évaluation de la dose réellement délivrée à la vessie pendant le traitement. Ces incertitudes limitent la possibilité de modéliser une relation dose-volume pour la toxicité génito-urinaire tardive (GU). Le projet QUANTEC (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic) a déclaré que la relation dose-réponse pour la toxicité gastro-intestinale tardive (GI) était loin d'être établie. Les variables dosimétriques obtenues à partir de la tomodensitométrie de planification peuvent être faiblement représentative de la dose effectivement administrée. En conséquence, il est crucial de quantifier les incertitudes produites par les variations inter-fraction de la vessie afin de déterminer les facteurs dosimétriques qui affectent les complications GU tardives. Le but de cette thèse était donc de caractériser et de prédire les incertitudes produites par les variations géométriques de la vessie entre les fractions de traitement, en utilisant uniquement la tomodensitométrie de planification comme information d'entrée. En pratique clinique, une seule tomodensitométrie est disponible au moment de la planification du traitement pour un patient typique, alors que des images supplémentaires peuvent être acquises en cours de traitement. Dans cette thèse une approche population a été utilisée pour obtenir suffisamment de données pour apprendre les directions les plus importantes du mouvement et de la déformation de la vessie en utilisant l'analyse en composante principales (ACP). Comme dans les travaux de référence, ces directions ont ensuite été utilisées pour développer des modèles basés population pour prédire et quantifier les incertitudes géométriques de la vessie. Cependant, nous avons utilisé une analyse longitudinale afin de caractériser correctement la variance du patient et les modes spécifiques du patient à partir de la population. Nous avons proposé d'utiliser un modèle à effets mixtes (ME) et une ACP hiérarchique pour séparer la variabilité intra et inter-patients afin de contrôler les effets de cohorte confondus. Finalement, nous avons présenté des modèles sur l'APC comme un outil pour quantifier des incertitudes de la dose produit par le mouvement et déformation de la vessie entre fractions. / Prostate cancer is the most common cancer amongst the male population in most developed countries. It is the most common cancer amongst the male population in France (73.609 cases in 2014) and in Colombia (9564 cases in 2014). It is also the third most common cause of cancer deaths in males in both countries (9.3% and 7.1% in France and in Colombia in 2014, respectively). One of the standard treatment methods is external radiotherapy, which involves delivering ionizing radiation to a clinical target, namely the prostate and seminal vesicles. Due to the uncertain location of organs during treatment, which involves around forty (40) radiation fractions delivering a total dose ranging from 70 to 80Gy, safety margins are defined around the tumor target upon treatment planning. This leads to portions of healthy organs neighboring the prostate or organs at risk — the bladder and rectum — to be included in the target volume, potentially resulting in adverse events affecting patients’ urinary (hematuria and cystitis, among others) or rectal (rectal bleeding, fecal incontinence, etc.) functions. The bladder is notorious for presenting the largest inter-fraction shape variations during treatment, caused by continuous changes in volume. These variations in shape introduce geometric uncertainties that render assessment of the actual dose delivered to the bladder during treatment difficult, thereby leading to dose uncertainties that limit the possibility of modeling dose-volume response for late genitourinary (GU) toxicity. The Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC) project has stated that a similar dose-response to that of late gastrointestinal (GI) toxicity is far from being established. The dosimetric variables obtained from the planning CT prove to be very poor surrogates for the real delivered dose. As a result, it appears crucial to quantify uncertainties produced by inter-fraction bladder variations in order to determine dosimetric factors that affect late GU complications. The aim of this thesis was thus to characterize and predict uncertainties produced by geometric variations of the bladder between fractions, using solely the planning CT as input information. In clinical practice, a single CT scan is only available for a typical patient during the treatment planning while on-treatment CTs/CBCTs are seldom available. In this thesis, we thereby used a population approach to obtain enough data to learn the most important directions of bladder motion and deformation using principal components analysis (PCA). As in groundwork, these directions were then used to develop population-based models in order to predict and quantify geometrical uncertainties of the bladder. However, we use a longitudinal analysis in order to properly characterize both patient-specific variance and modes from the population. We proposed to use mixed-effects (ME) models and hierarchical PCA to separate intra and inter-patient variability to control confounding cohort effects. . Subsequently, we presented PCA models as a tool to quantify dose uncertainties produced by bladder motion and deformation between fractions.

La technique de radiothérapie VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy), diffusée en 2009, combine les avantages des techniques d'arc thérapie dynamique aux avantages des techniques de radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité (RCMI) par faisceaux stationnaires. L'objectif de la thèse est de rendre optimales les conditions de mise en œuvre du VMAT autour d'un accélérateur linéaire d'électrons Synergy/Elekta afin de sécuriser la technique et de pouvoir bénéficier de l'apport clinique potentiellement attendu. Sur la base d'une analyse de l'influence des différents paramètres de la chaîne de traitement, nous proposons des éléments d'optimisation du traitement à la fois sur la planification dosimétrique et sur le contrôle de son exécution sur la machine. Nous montrons que si la qualité de l'optimisation de la technique dépend des caractéristiques intrinsèques de l'accélérateur, elle est également fortement influencée par le paramétrage du système de planification des traitements (TPS). Nous mettons en évidence des différences comparées des collimateurs Beam Modulateur (largeur de lames de 4 mm) et MLCi2 (largeur de lames de 10 mm) tant sur le plan de la distribution de dose obtenue que sur l'efficience. Nous montrons que, si pour deux principaux TPS commercialisés (Pinnacle/Philips et Monaco/Elekta) les distributions de dose aux volumes cibles sont peu modifiées, les différences de méthodes implémentées influencent la distribution de dose aux tissus sains. Nous proposons des programmes de contrôles de qualité au niveau de l'accélérateur, des plans dosimétriques de traitement et de l'exécution des traitements. Afin de garantir un niveau de confiance élevé sur la dose délivrée, nous proposons une méthode d'évaluation de la fluence délivrée en cours de traitement basée sur l'analyse des paramètres machines. Nous établissons que le processus de traitement VMAT optimisé fournit des performances de qualité supérieure que les techniques de RCMI par faisceaux stationnaires pour quatre localisations tumorales majeures étudiées. / VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) technique has been introduced in 2009, it combines advantage of arctherapy techniques with advantage of IMRT (Intensity Modulated Radio Therapy) techniques delivered with stationary beams. The purpose of the thesis is to optimise implementation conditions of VMAT for a Synergy/Elekta linear accelerator in order to secure the technique and to be able to benefit from potentially expected clinical improvement. From analysis of influence of various work flow parameters, we propose treatment optimisation factors both on dosimetric planning and on delivering control on the accelerator. We show that if optimisation quality depends on intrinsic accelerator characteristics, it also depends very much on configuration of treatment planning system (TPS). We highlight compared differences between Beam Modulateur (leaf width of 4 mm) and MLCi2 (leaf width of 10 mm) on dose distribution and on efficiency. We show that if differences of dose distributions are small for two major TPS (Pinnacle/Philips and Monao/Elekta), the differences of implemented methods affect dose distribution of healthy tissues. We suggest quality control set for accelerators, for treatment plans and for treatment delivery. In order to provide a high safety level on delivered dose, we suggest an evaluation method of the real fluence provided during treatment delivery by analysing accelerator parameters. We establish that optimised process of VMAT treatment provides better performance than RCMI techniques delivered with stationary beams for the four major cancer cases that has been studied.