Benzodiazepínicos são amplamente utilizados em animais e humanos, inclusive durante a gestação. Benzodiazepínicos são utilizados como ansiolíticos, anticonvulsivantes, relaxantes musculares e sedativos. Este trabalho investiga o potencial teratogênico dos benzodiazepínicos diazepam e maleato de midazolam em ratos Wistar. Os animais foram divididos em três grupos “experimentais”, um grupo controle que recebeu água destilada, um grupo que recebeu diazepam na dose de 10 mg/kg/dia, e um grupo que recebeu 5 mg/kg/dia de midazolam. Os animais receberam os tratamentos por administração via oral. As fêmeas gestantes foram tratadas durante o período de organogênese, que no rato é do 6° ao 15° dia da gestação. Durante a gestação as fêmeas foram monitoradas quanto ao desenvolvimento corporal, ingesta de água e ração. No 21° dia de gestação as progenitoras foram sacrificadas e avaliadas quanto à toxicidade materna sistêmica. Os fetos foram avaliados quanto a embriotoxicidade e alterações esqueléticas. Os resultados demonstraram que as fêmeas dos três grupos tiveram ganho de peso, consumo de água e consumo de ração semelhante, assim como peso dos órgãos internos, sugerindo não haver toxicidade materna. Nos grupos diazepam e maleto de midazolam houve uma diminuição do número de fetos por ninhada (9,2 ± 3,17 e 9,29 ± 3,29) comparado ao grupo controle (10,76 ± 2,62), também houve diminuição no peso dos fetos nos grupos diazepam e midazolam (4,73 ± 0,59 e 4,79 ± 0,64) em comparação ao grupo controle (5,02 ± 0,36). Houve um aumento no número de abortos precoces nos grupos diazepam e midazolam As perdas pós-implantação foram de 1,47% no grupo controle, 10,76% no grupo diazepam e 13,30% no grupo midazolam. A taxa de viabilidade fetal foi semelhante nos três grupos. As avaliações das anormalidades esqueléticas demonstraram um retardo de desenvolvimento assim como houve evidências de malformações nos grupos diazepam e midazolam, sendo que o grupo tratado com maleato de midazolam demonstrou um maior percentual de anormalidades esqueléticas que os fetos do grupo tratado com diazepam. Este estudo sugere efeitos teratogênicos dos medicamentos diazepam e midazolam quando utilizados nas doses testadas.

A kava kava (Piper methysticum Forst), pertencente à família Piperaceae, é utilizada para diminuir a ansiedade e medo e tratar distúrbios comportamentais. É um fitoterápico utilizado em vários países, entretanto pouco se sabe, sobre seus efeitos no desenvolvimento embrionário. O presente trabalho avaliou o possível efeito teratogênico da formulação fitoterápica contendo Piper methysticum Forst durante o período de organogênese em ratas Wistar. As ratas foram tratadas com 0mg.kg –1 (controle), 5mg.kg –1 ; 35mg.kg –1 e 50mg.kg –1 da preparação fitoterápica (kava kava®), por via oral, do 6° ao 15° dia de prenhez. Os resultados revelaram ausência de toxicidade sistêmica e reprodutiva nas variáveis avaliadas, fundamentados pela ausência de alterações no desenvolvimento ponderal, consumos de ração e água, na massa relativa dos órgãos, nas reabsorções embrionárias, na massa corporal, na vitalidade, no número de fetos por progenitora e nas alterações macroscópicas externas e esqueléticas dos fetos. Adicionalmente as enzimas alanina aminotrasferase (ALT) e fosfatase alcalina (FA) foram determinadas no soro das ratas tratadas, para avaliar o possível efeito hepatotóxico da preparação fitoterápica. Não houve alteração na atividade das enzimas ALT e FA, bem como alterações histopatológicas do fígado das ratas, não confirmando a hepatotoxicidade. Conclui-se que o fitoterápico kava kava, até 35mg.kg –1, não determina o aparecimento de teratogenicidade.

Orientador : Prof. Dr. Ciro Alberto de Oliveira Ribeiro / Coorientador : Prof. Dr. Anderson Joel Martino de Andrade / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular. Defesa: Curitiba, 05/07/2017 / Inclui referências : f. 98-107 / Resumo: O uso de antimônio (Sb) pelas diversas sociedades vem de tempos remotos. Seu mais antigo e mais comum uso é no tratamento da leishmaniose, no entanto seu uso como sinergista em retardantes de chamas e na catálise de polímeros plásticos vem crescendo enormemente nas últimas décadas. O potencial tóxico das formas pentavalentes, utilizadas no tratamento de doenças já foi extensivamente estudando, no entanto esta não é a forma biologicamente ativa, sendo convertida na forma trivalente pelos sistemas biológicos. Frente a isto torna-se essencial estudar os efeitos das formas trivalentes, considerando doses relevantes para a exposição humana. Desta forma, diversas doses de antimônio no seu estado de oxidação +3 (trióxido de antimônio - Sb2O3) foram testadas seguindo diversos protocolos. No capítulo 1, são relatados os efeitos do Sb2O3 sobre o sistema endócrino e reprodutivo de ratos Wistar, seguindo protocolos experimentais específicos para avaliar disfunção endócrinas propostos pela Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (EPA-US). Neste caso nenhum efeito de disfunção endócrina (anti) estrogênica ou (anti) androgênica foram observados, no entanto danos histológicos em tireóide e testículos foram comuns frente a exposição ao Sb2O3. No capítulo 2 são relatados os efeitos desta substância sobre as condições oxido redutoras e danos em macromoléculas de fígado, rim, pulmão e coração. Também foram analisados danos histológicos em órgãos de biotransformação e excreção e possíveis danos neurológicos. Os resultados deste capítulo levam a conclusão de que o Sb2O3, mesmo em baixas doses pode alterar a homeostase especialmente hepática e renal, alterando enzimas e moléculas relacionadas ao balanço oxi-redutor bem como danificar macromoléculas essenciais à integridade celular. Desta forma conclui-se que, embora o Sb2O3 não tenha propriedades desreguladoras endócrinas, ele possui efeitos tóxicos sobre o organismo como um todo. Palavras chave: Desregulação endócrina, Estresse oxidativo, Antimônio, ratos Wistar. / Abstract: Antimony is a world widespread substance used a long time ago in human history. It most common use is in leishmaniosis treatment, but it use as a flame retardant and in plastic catalysis are increasing in last decades. Antimony exist as pentavalent and trivalet forms. The toxicology of pentavalent Sb, commonly used in disease treatment, are well studied. However, the pentavalent form is converted in the trivalent form by biological systems, and Sb+3 is more toxic than the Sb+5 oxidation state, turning necessary study the most toxic form in a dose relevant for human exposure. In the present thesis, Sb2O3, were used as a Sb+3 contaminant, considering diverse exposure protocols. In the first chapter, the effects of Sb2O3 under endocrine and reproductive systems were evaluated following EPA protocols proposed for endocrine disrupting contaminants. No (anti) estrogenic or (anti) androgenic effects of Sb were observed in all tested doses and protocols, but damages in thyroid and testis were common after Sb2O3 exposure. In the second chapter of this thesis, the effects of Sb under oxidative stress, as well histologic alterations and neurologic effects were considered. The present results show that antimony can alter the body homeostasis, especially renal and hepatic enzymes related to oxidative balance and cause damages to macromolecules. Considering all presented results, we conclude that Sb do not exert endocrine disrupting effects, but exert toxic effects, especially for liver and kidneys. Key - words: Endocrine disfunction, oxidative stress, antimony, Wistar rats.

Orientador: Prof. Dr. Osvaldo Malafaia / Co-orientador: Prof. Dr. Marcos Leal Brioshi / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica. Defesa: Curitiba, 2004 / Bibliografia: fls. 52-66 / Resumo: O anestesiologista lida com situações inerentes ao ato anestésico e operatório que desenvolvem alteração do equilíbrio da temperatura. O objetivo deste estudo foi quantificar e qualificar os fenômenos de redistribuição térmica em ratos submetidos a pneumoperitônio sob efeito de diferentes anestésicos inalatórios utilizados comumente em anestesia geral. Sessenta ratos foram submetidos à anestesia inalatória, distribuídos: A) halotano (n=20); B) isoflurano (n=20) e, C) sevoflurano (n=20). Para cada grupo, houve divisão em outros dois sub-grupos: I- sem pneumoperitônio e IIcom pneumoperitônio de 15 mmHg. A análise termodinâmica foi realizada de duas formas: mensuração da temperatura central esofágica por um termistor de alta sensibilidade e pelo mapeamento das temperaturas da superfície cutânea do animal, verificada por imageamento infravermelho (AGEMA 550). A análise multivariada (ANOVA) e a análise de incertezas foram utilizadas, respectivamente, para interpretação dos resultados numéricos e expressão das curvas de temperatura. Resultados: não houve diferença significativa em relação ao comportamento térmico durante a indução da anestesia geral entre os grupos A,B e C e durante o experimento sem pneumoperitônio, no sub-grupo I. A imagem infravermelha demonstrou transferência homogênea de calor em relação aos animais do sub-grupo I. Em relação ao sub-grupo I. Em relação ao sub-grupo II, com pneumoperitônio, a imagem infravermelha demonstrou alterações na distribuição térmica, documentando concentração de maior temperatura na região anterior do rato, em relação a região posterior, havendo significativa diferença do grupo B-II e relação ao A-II e C-II, Conclusão: Os efeitos dos pneumoperitônio foram documentado com padrão de distribuição térmica diferente em relação aos animais sem pneumoperitônio. O uso do isoflurano determinou maior taxa de transferência de calor em ratos sob pneumoperitônio em ambiente térmico mais frio que a temperatura central do rato. / Abstract: The anesthesiology involves the handling of situations inherent to anesthetic and surgical procedures which lead to patients thermal unbalance, with noxious physiological effects. This study aimed at qualifying and quantifying thermal redistribution in rats subjected to pneumoperitoneum, during inhalation general anesthesia. The study involved sixty male rats, submitted to inhalation anesthesia, which were distributed in three groups: A) halothane; B) isoflurane; C) sevoflurane. Each group was divided in subgroups: I) without pneumoperitoneum and II) with pneumoperitoneum (15 mmHg). The core temperature was measured by high precision esophagic thermistor YSI 44004. The skin temperature was measured by high resolution infrared thermography (AGEMA 550). The results were analyzed by the ANOVA variance analysis and by the TUKEY parametric tests. Results: There have been no significant differences in the thermal profile (initial temperature; final temperature) and heat loss (Watts) among the three halogenate (groups A, B and C) agents during the first 10 minutes (anesthetic induction) and during the experiment with pneumoperitoneum, subgroup I. The infrared images have shown homogeneous skin heat loss during the whole experiment in subgroup I. In subgroup II, with pneumoperitoneum, infrared images have shown heterogeneous heat loss, with areas of less (anterior) or more (posterior) heat loss. In the subgroup II there was similar behavior between group A-I and group C-II. Group B-II had a significantly higher heat loss. Conclusions: Thermal distribuition was morphologic different between group I (without pneumoperitoneum) and group II with pneumoperitoneum). The group B-II (isoflurane with pneumoperitoneum) had a significantly higher heat loss.

Co-Orientador: Prof. Dr. Marcos Leal Brioschi / Orientador: Prof. Dr. Jorge Eduardo Fouto Matias / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Clínica Cirúrgica. Defesa: Curitiba, 28/05/2010 / Bibliografia: fls. 67-75 / Resumo: Em condições fisiológicas, uma perfusão hepática homogênea deve ser observada. A perfusão heterogênea é tida como de mau prognóstico para o transplante de órgãos e tecidos. Os diversos métodos atuais de avaliação da microcirculação orgânica comportam limitações quanto: área de abrangência, contato físico com potencial de lesão, reprodutibilidade, uso de radiação, dependência de laboratório. A imagem térmica digital infravermelha é inócua, não entra em contato físico, e por seguir princípios físicos de transferência de calor, pode se constituir em método auxiliar diagnóstico ideal para o estudo da qualidade de órgãos e tecidos. OBJETIVO: Avaliar o padrão de transferência de calor em tecido hepático controle e isquêmico e sua correlação anatomopatógica (macroscopia e microscopia óptica) com imagem térmica digital infravermelha. METODOLOGIA: Vinte ratos Wistar foram anestesiados e divididos em: Grupo I ( fígado controle) hepatectomia total; Grupo II- (Fígado Isquêmico), isquemia hepática por clampeamento da tríade portal e das veias supra-hepáticas por 60 minutos, seguido de hepatectomia total . Os fígados (ex vivo) foram perfundidos por soro fisiológico a 4ºC e filmados por termovisor de alta resolução a 25 Hz. Após a perfusão, os fígados foram submetidos a estudo anátomo-patológico por macroscopia e microscopia óptica padrão. RESULTADOS: O padrão de transferência de calor das áreas controle (sem isquemia) foi homogênea; as áreas isquêmicas, perfundiram de maneira heterogênea em relação ao controle. Houve correlação das áreas heterogêneas com isquemia do tecido hepático à macroscopia e microscopia óptica. DISCUSSÃO: A microcirculação obstruída por edema celular, por alterações na microarquitetura hepatocítica, por degeneração dos cordões hepatocelulares, por obstrução de infiltrados inflamatórios prejudica o fluxo térmico do fluido frio nas áreas isquêmicas, explicando o padrão de isotermas heterogêneas interrompidas por hot spots e áreas hiperradiantes não adequadamente perfundidas. CONCLUSÃO:Houve correlação anatomopatológica (macroscopia e microscopia) com Imagem Térmica Digital Infravermelha na detecção de tecido hepático controle e isquêmico. / Abstract: Under physiological conditions, homogeneous liver perfusion is to be expected. Heterogeneous perfusion is seen as a bad prognosis for organ and tissue transplantation. The various current techniques used to evaluate organic microcirculation are limited when it comes to: extent of the area, physical contact of lesion potential, reproducibility, use of radiation, lab dependence. Digital infrared thermal imaging is innocuous, precludes physical contact and, for following physical heat transfer principles, it may be an ideal ancillary diagnostic technique in the study of organ and tissue quality. OBJECTIVE: Evaluate the heat transfer pattern in hepatic and ischemic control tissues and its anatomical correlation (optical macroscopy and microscopy) with digital infrared thermal imaging. METHODOLOGY: Twenty Wistar rats were anesthetized and divided into two groups: Group I (liver control) total hepatectomy; Group II (ischemic liver), hepatic ischemia by portal triad and suprahepatic veins clamping for 60 minutes, followed by total hepatectomy. The livers (ex vivo) were perfused with saline at 4oC and imaged with a 25Hz resolution thermal imager. After the perfusion, the livers underwent anatomical pathology examination through standard optical macroscopy and microscopy. RESULTS: The heat transfer pattern in the control areas (without ischemia) was homogeneous; the ischemic areas perfused heterogeneously versus the control group. There was correlation of the heterogeneous areas with hepatic tissue ischemia under optical macroscopy and microscopy. DISCUSSION: Microcirculation obstructed by cellular edema, by changes in the hepatocytic microarchitecture, by degeneration of the hepatocellular cords, and by inflammatory infiltrates obstruction impairs the thermal flow of cold fluid in ischemic areas, which explains the pattern in which heterogeneous isotherms are interrupted by hot spots and the improperly perfused hyper radiant areas. CONCLUSION: There was anatomical correlation (macroscopy and microscopy) with digital infrared thermal imaging in the detection of hepatic and ischemic control tissue.

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O objetivo deste estudo foi realizar análises físico-químicas e quantificar compostos fenólicos e atividade antioxidante das folhas e frutos da espécie Garcinia cochinchinensis Choisy, conhecida como mangostão amarelo, e analisar os efeitos do consumo das frutas e folhas sobre o perfil bioquímico, antropométrico e comportamental de ratos Wistar. Os frutos e as folhas do mangostão amarelo foram obtidos do pomar da Faculdade de Tecnologia de Pompéia/SP, sendo realizadas análises de pH, sólidos solúveis, acidez titulável e ratio na polpa fresca. No extrato seco dos frutos foram efetuadas análises qualitativas colorimétricas para fitoquímicos e análises quantitativas nos frutos e folhas frescas para carotenóides, antocianinas, compostos fenólicos totais, flavonoides, pigmentos clorofila A e B, e atividade antioxidante total. Os sucos dos frutos e das folhas foram administrados em ratos Wistar machos, que constituíram cinco grupos experimentais: controle (G1), que receberam água ad libitum, G2 e G3, tratados com suco da polpa em concentrações de 20% e 40%, respectivamente, e G4 e G5, tratados com suco das folhas, em 20% e 40%, respectivamente. Após 40 dias de experimento os animais submetidos as doses mais concentradas de sucos da polpa e folhas do fruto (G3 e G5), além do grupo controle, foram submetidos a análises de comportamento utilizando os modelos de campo aberto e labirinto em cruz elevado. No 41º dia do experimento, foi coletado sangue dos animais para análises bioquímicas de glicose, enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), colesterol total, lipoproteínas plasmáticas (VLDL-c, LDL-c, HDL-c), triglicerídeos e proteína C reativa ultrassensível. O perfil lipídico foi utilizado para cálculo de Índices aterogênicos. Foi avaliado também o perfil antropométrico, sendo calculado ganho de peso corporal (%), Índice de Lee e peso da gordura visceral. A análise dos dados foi realizada através da Análise de Variância (ANOVA) e Teste de Tukey, e nível de significância de 5% de probabilidade (p<0,05). A polpa fresca do mangostão apresentou valores médios de 4,88 g de ácido cítrico 100 g-1, 12,3 ºBrix e 2,52, para acidez titulável, sólidos solúveis e pH, respectivamente. A prospecção fitoquímica revelou presença de metabólitos secundários como flavonoides, flavanonas, flavonóis, entre outros. Teores expressivos de carotenoides, antocianinas, compostos fenólicos e flavonoides foram observados na polpa e folhas do mangostão e a atividade antioxidante total da polpa dos frutos apresentou-se maior quando comparada às folhas. O resultado do estudo com os modelos experimentais evidenciou redução significativa nos valores de triglicerídeos (TG) e na gordura visceral nos grupos tratados com a polpa e a folha do mangostão amarelo, comparados ao grupo controle. A razão TG/HDL-c, considerada um índice aterogênico, reduziu significativamente no grupo tratado com 40% das folhas do mangostão. Por outro lado, não houve variações significativas no ganho de peso corporal, no Índice de Lee e nos demais atributos bioquímicos avaliados, entre os animais submetidos ao consumo de sucos da polpa e das folhas do mangostão amarelo. Os sucos do mangostão amarelo não surtiram efeitos sobre o comportamento dos animais em modelos experimentais de ansiedade. / The species of the genus Garcinia present expressive concentrations of phenolic compounds with hypolipidemic, anti-obesity, anti-inflammatory and antioxidant activity in vitro and in animal models. The aim of this study was to quantify phenolic compounds and antioxidant activity of leaves and fruits of the species Garcinia cochinchinensis Choisy, known as yellow mangosteen, and analyze the effects of the consumption of fruit and leaves on the biochemical and anthropometric profile of Wistar rats. The fruit and leaves of the mangosteen yellow were obtained from the orchard of the Faculty of Technology of Pompeia/SP. Analyzes of pH, soluble solids and titratable acidity were performed on the fresh fruit pulp. In the dry extract of the fruits were performed qualitative colorimetric analysis for phytochemicals and quantitative analysis in fruit and fresh leaves to carotenoids, anthocyanins, phenolics, flavonoids, pigments chlorophyll A and B, and antioxidant activity by the hijacking of the stable free radical DPPH (radical 2.2-diphenyl-1-picrilidrazil). The juices of fruits and leaves were administered in male Wistar rats, which were five experimental groups: control (G1), which received water ad libitum, G2 and G3, treated with 20% and 40% of the pulp, juice and G4 and G5, treated with 20% and 40% of juice from the leaves, respectively. After 40 days of experiment, the animals submitted to the more concentrated doses of pulp juices and leaves of the fruit (G3 and G5), besides the control group, were submitted to behavior analysis using the open field and cross maze models. On the 41st day of the experiment, the blood of animals was collected for biochemical analysis of glucose, liver enzymes aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT), total cholesterol, VLDL-c, LDL-c, HDL-c, triglycerides and ultra-sensitive C-reactive protein. It was evaluated also anthropometric profile, being calculated body-weight gain (%), Lee index and visceral fat. Data analysis was carried out through the analysis of variance (ANOVA) and Tukey test, using SISVAR program and the level of significance of 5% probability (p < 0.05). Fresh mangosteen pulp showed mean values of 4.88 g of citric acid 100 g-1, 12.3° Brix and 2.52 for titratable acidity, soluble solids, and pH, respectively. The phytochemical prospecting revealed the presence of secondary metabolites such as flavonoids, flavonols, flavanonas, flavanonois, among others. Significant levels of carotenoids, anthocyanins, phenolic compounds and flavonoids were observed in pulp and leaves mangosteen and the total antioxidant activity of the pulp of fruits showed higher when compared to the leaves. The study results with experimental models showed a significant reduction in the values of triglycerides and visceral fat in the groups treated with the pulp and leaf the yellow mangosteen compared to the control group. The TG/HDL-c ratio, considered a atherogenic index, significantly reduced in the treated group with 40% of the leaves of the mangosteen. On the other hand, there were no significant changes in body weight gain, in the Lee index and other biochemical parameters evaluated, among the animals submitted to consumption of pulp and leaves juice of the yellow mangosteen. The yellow mangosteen juices did not have effect on the behavior of animals in experimental models of anxiety.

Made available in DSpace on 2016-09-27T13:39:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-07-24. Added 1 bitstream(s) on 2016-09-27T13:45:04Z : No. of bitstreams: 1 000868481_20170724.pdf: 537727 bytes, checksum: 3587034ef434c4dc766480a184b87de0 (MD5) Bitstreams deleted on 2017-07-24T11:34:11Z: 000868481_20170724.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2017-07-24T11:35:15Z : No. of bitstreams: 1 000868481.pdf: 1768402 bytes, checksum: f07378e2171ada5ea90dafd13bd75e47 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Os ftalatos são ésteres utilizados na fabricação de plásticos transparentes empregados na indústria e são amplamente encontrados como substâncias contaminantes no meio ambiente, sendo o tipo mais encontrado, o Di-n-Butil-Ftalato (DBP). Diversos estudos têm mostrado efeitos antiandrogênicos do DBP em ratos expostos durante a vida fetal, refletindo em alterações morfofuncionais sobre órgãos reprodutivos. A morfogênese da próstata é um processo dependente de andrógeno resultante das interações entre mesênquima e epitélio, modulada por fatores de crescimento e algumas moléculas de sinalização. Dentre elas, estão as BMPs que controlam o desenvolvimento de vários tecidos e sofrem influência hormonal. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da exposição gestacional e lactacional ao DBP em duas doses (100 e 500mg/kg), sobre a morfogênese inicial e intermediária da próstata de ratos. Assim, fêmeas prenhes da linhagem Wistar foram divididas em 3 grupos experimentais (n=10): CN (controle negativo); DBP100 (DBP; 100 mg/kg) e DBP500 (DBP; 500 mg/kg). Os animais tratados foram expostos ao DBP do 15º dia de gestação (DG15) até o 21º dia pósnatal (DPN21) por gavagem, enquanto os animais CN receberam óleo de milho (veículo). Os animais da geração F1 foram eutanasiados por decapitação nos DPN1 e DPN21, e procedeuse a coleta do sangue para a análise sérica de testosterona. A parte pélvica da uretra (DPN1) e a próstata ventral (DPN21) foram submetidas às análises histológica e imuno-histoquímica para a detecção de AR (receptor de andrógeno), antígeno P63 e α-actina; enquanto que os níveis das proteínas: AR, BMP-4 e PCNA foram avaliados por Western Blot. No DPN1, houve redução na distância anogenital e nos níveis de testosterona nos animais tratados com DPB, e a reconstrução 3D mostrou redução nos números e comprimentos dos brotos no grupo DBP500. A imunomarcação para AR e α-actina foi... / Phthalate esters such as Di-n-butyl phthalate (DBP) are used in the manufacture of transparent plastics and they are widely found as contaminants in the environment. Previous studies have shown anti-androgens effects of DBP in rats exposed during fetal life, which presented morphological changes on the reproductive organs. Morphogenesis of the prostate is an androgen-dependent process that depends on interactions between mesenchymal and epithelial cells and it is modulated by growth factors and signaling molecules. Among these molecules, BMPs are important morphogenetic proteins, which are influenced by hormonal levels. These proteins have been implicated in the regulation of prostatic branching morphogenesis. The aim of this study was to evaluate the effects of gestational and lactational exposure to DBP in two doses (100 and 500 mg/kg b.w.) on the initial and intermediate morphogenesis in prostate of rats. Thus, pregnant female rats were divided into 3 groups (n = 10): CN (negative control); DBP100 (BPD; 100 mg/kg) and DBP500 (BPD; 500 mg/kg). Treated animals were exposed from 15th gestation day (GD15) to 21st postnatal day (PND21) by gavage, while the CN animals received corn oil (vehicle). F1 male rats were sacrificed by decapitation in PND1 and PND21 to proceed the blood collect to analysis the testosterone serum levels. The prostatic urethra (DPN1) and the ventral prostate (DPN21) were subjected to histological and immunohistochemical detection for AR (androgen receptor), p63 antigen and α-actin; whereas protein levels: AR, BMP-4 and PCNA were assessed by Western Blot assay. In DPN1, anogenital distance and testosterone levels decreased in animals treated with DBP, and on three-dimensional reconstruction of the prostate, the number of prostatic buds was lower in DBP500 than CN. Immunostaining for AR and α-actin were reduced in the mesenchyme in differentiation, and protein expression of AR and BMP-4 were lower, especially in...

Orientadora: Isabel Cristina Cherici Camargo / Banca: Luiz Gustavo de Almeida Chuffa / Banca: Regildo Márcio Gonçalves da Silva / Resumo: A utilização de extratos de Cordia ecalyculata está crescendo devido ao seu potencial em inibir o apetite. Seus efeitos colaterais na reprodução são desconhecidos. Então, o estudo avaliou o potencial tóxico reprodutivo de diferentes doses do extrato de C. ecalyculata e m ratos adultos. Os animais (n= 12 /grupo) receberam água destilada (grupo Controle) ou o extrato hidroetanólico de C. ecalyculata em diferentes concentrações de 1,5 ml (20, 100 e 400 mg/kg de peso corpóreo). Os tratamentos foram administrados por via oral (gavage), única dose/dia, durante 60 dias consecutivos. Ao final do tratamento, a massa corpórea dos animais que receberam o extrato foi similar ao grupo controle, demonstrando a ineficácia do fitoterápico na redução do peso corporal. O peso dos testículos, vesícul as seminais e próstata nã o foi afetados pelos tratamentos (p>0 ,05), mas houve aumento significativo no peso dos epidídimos na dose de 400 mg/kg do extrato. Em todas as doses, os testículos e epidídimos apresentaram alterações histopatológicas, houve aumento significativo no percen tual de gametas anormais na cauda do epidídimo e a taxa de fertilidade dos animais foi reduzida (p<0,05) . Concluiu - se que o extrato de Cordia ecalyculata promoveu toxicidade reprodutiva, porém com ausência de efeito dose - dependente / Abstract: The use of extracts from Cordia ecalyculata is growing due to their potential to inhibit appetite. Its side effects on reproduction are unknown. Then , the study evaluated the reproductive toxic potential of different doses of the extract of C. ecalyculata in adult rats. The animals (n = 12/group) received distilled water (control group) and the hydroethano lic extract of C. ecalyculata in different doses (20, 100 and 400 mg / kg body weight). Treatments were administered orally (gavage), single dose/day for 60 consecutive days. At the end of treatment, the body weight of the animals that received the extract was similar to the control group, demonstrating the ineffectiveness of this herbal medicine in reducing body weight. The weight of the testes, seminal glands and prostate were no affected by treatments (p>0.05), but increased there was (p < 0.05) on the epididymis weight at a dose of 400 mg / kg of the extract. At all doses, the testes and epididymides showed histopathological changes, increased (p <0.05) the percentage of abnormal gametes in the epididymal tail and fertility of anim als was reduced (p<0.0 5). In conclusion that the extract of Cordia ecalyculata promoted re productive toxicity, but without dose - dependent effect / Mestre

O objetivo desta tese foi avaliar o efeito do exercício físico sobre a memória aversiva e parâmetros inflamatórios no processo de envelhecimento e na isquemia cerebral global em ratos Wistar. Para isso foram realizados três experimentos. No primeiro, ratos de 3 meses de idade foram submetidos a exercício (corrida esteira, 20 minutos por 2 semanas) ou mantidos sedentários. Foram avaliados o desempenho na tarefa de esquiva inibitória e os níveis de COX-2, PGE2 e de receptores E-prostanóides (EP1-3) no hipocampo de ratos em diferentes tempos após a última sessão de exercício. O exercício induziu alterações tempo-dependentes sobre a via da COX-2, especificamente, aumentou os níveis de COX-2 e dos receptores EP4 e EP2 e diminuiu os níveis de PGE2. Além disso, uma correlação positiva entre o desempenho no teste da memória aversiva e os níveis de COX-2 foi observada. No segundo experimento, ratos de 3 e 20 meses foram submetidos ao mesmo protocolo de exercício. Foram analisados o desempenho na tarefa de esquiva inibitória e parâmetros inflamatórios e epigenético (TNF-α, IL1-β, IL-4, NF-κB e acetilação global da histona H4) no hipocampo de ratos em diferentes tempos após a última sessão de exercício. Foi observado um declínio da memória aversiva associado a um estado pró-inflamatório e uma redução da acetilaçao da histona H4 em ratos velhos. O exercício foi capaz de melhorar a memória, diminuir marcadores pró-inflamatórios e aumentar a acetilação de histona em hipocampo de ratos de 20 meses de idade; além disso, aumentou os níveis de IL-4 no hipocampo de ratos de 3 meses de idade. No terceiro experimento, ratos de 3 meses foram submetidos a isquemia cerebral global e ao mesmo protocolo de exercício. Nós investigamos o efeito do exercício antes e depois da isquemia sobre a sobrevivência celular e a função de células gliais em hipocampo de ratos submetidos à isquemia. Exercício pós-isquemia aumentou a sobrevivência celular e modulou a função das células gliais, especificamente, aumentou a área ocupada por astócitos e diminuiu a área ocupada por células da microglia no giro denteado após isquemia cerebral. Estes resultados sugerem que o exercício físico de corrida em esteira por 2 semanas pode induzir mudanças tempo-dependentes sobre a memória e parâmetros inflamatórios em hipocampo de ratos. Além disso, as respostas do exercício podem ser influenciadas pelo envelhecimento e pela isquemia cerebral. / The aim of this thesis was to study the effect of treadmill exercise on aversive memory and inflammatory parameters in the aging process and global cerebral ischemia in Wistar rats. For this, we made three experiments. In the first, rats of 3 months of age were divided in exercise (running daily for 20 min for 2 weeks) or non-exercised (sedentary) groups. Were analyzed the performance in the inhibitory avoidance task and COX-2, PGE2 and E-prostanoid receptors levels in the rat hippocampus at different time points after the last training session of treadmill exercise. The treadmill exercise causes time-dependent changes on COX-2 pathways function, specifically increased COX-2 and EP4, EP2 receptors levels and decreased PGE2 levels. Moreover a significant positive correlation between aversive memory performance and COX-2 levels was observed. In the second experiment, rats of 3 and 20 months of age were submitted to the same exercise protocol. We analyzed the performance in the inhibitory avoidance task and inflammatory and epigenetic parameters (TNF-α, IL1-β, IL-4, NF-κB and global histone H4 acetylation) in the rat hippocampus at different time points after the last training session of treadmill exercise. It was observed a decline on aversive memory associated to a pro-inflammatory state and reduction on H4 acetylation in aged rats. The exercise ameliorated memory, decreased pro-inflammatory markers and increased histone acetylation in hippocampi of 20-months-old rats; moreover, increased IL-4 levels in hippocampi from young adult rats. In the third experiment, rats of 3 months of age were submitted to global cerebral ischemia and the same exercise protocol. Here, we investigated the effect of both pre and postischemic treadmill exercise on cell survival and glial cells functions in the hippocampus of rats submitted to ischemia. Postischemic exercise increases cell survival and modulates glial cells functions, specifically increased area occupied by astrocyte and decreased area occupied by microglia in dentate gyrus following cerebral ischemia. These results suggest that the treadmill exercise for 2 weeks can lead to time-dependent changes on memory and neuroinflammatory parameters in the rat hippocampus. Moreover, the responses to the exercise can be influenced by aging and cerebral ischemia.

Mais de 90% dos indivíduos alcoolistas são fumantes e fumantes consomem duas vezes mais álcool que não fumantes. Uma justificativa para a elevada frequência do uso concomitante dessas duas drogas de abuso seria reduzir os efeitos indesejáveis e prolongar os efeitos prazerosos de ambos. Embora muitos estudos avaliem o efeito isolado dessas duas drogas sobre funções do sistema nervoso central, poucos avaliam o efeito da associação. Portanto, foi nosso objetivoavaliar o efeito da associação entre álcool e cigarro sobre a proliferação celular hipocampal e a memória, em ratos adultos.Ratos Wistar, machos, adultos (280 a 300g) foram divididos em grupos(n = 10/grupo): a) TAB: expostos diariamente à fumaça da queima de 6 cigarros, por 2 h, em câmara hermética com circulação de ar controlada; b) ALC: administrados com etanol, 2g/kg (20% w/v), via gavagem (VO), mantidos por 2 h em câmara com circulação de ar ambiental; c) ALCTAB: administrados com etanol (2g/kg),VO, e imediatamente após expostos à fumaça de 6 cigarros e d) CTR: administrados com salina, VO, mantidos por 2 h em câmara com circulação de ar ambiental. O tratamento se repetiu 2 vezes ao dia (9 e 14h), por 33 dias. No 25º dia do início do experimento foram avaliados para memória de trabalho no teste de reconhecimento espontâneo de objetos e no 28º (treino) e 29º (teste) para memória de longa duração no teste da esquiva inibitória. No 34º dia do início do experimento os ratos foram anestesiados com cetamina (50 mg/kg) e xilazina (10 mg/kg) após duas administrações de 100 mg/kg de 5-bromo-2-deoxyuridine, via intraperitoneal, 24 e 2 h antes da eutanásia. Após perfusão transcardíaca para fixação do encéfalo os cérebros foram removidos para posterior inclusão em parafina. Células imunorreativas foram quantificadas na camada granulare zona subgranular do giro denteado do hipocampo dos ratos. Os resultados foram analisados por análise de variância (ANOVA) de uma via, seguida do teste de Bonferroni para detecção de diferença entre os grupos (P< 0,05). O sangue troncular de alguns ratos foi coletado para determinação de parâmetros bioquímicos. Nossos resultados mostraram queálcool,cigarroou sua associação não afetaram a memória de trabalho ou a memória de longa duração. No entanto, a associação ALCTAB reduziu em cerca de 60% a proliferação celular hipocampal. Adicionalmente, observamos que o uso de álcool, isoladamente,reduziu a proliferação hipocampalem 40% e a exposição ao cigarro, em 20%. O consumo hídrico aumentou de modo significativo para o grupo ALCTAB, do mesmo modo que a glicemia. Portanto, nossos resultados indicam que a associação entre álcool e tabaco afeta negativamente a proliferação celular hipocampal de ratos. A redução observada nos animais ALCTAB resulta da soma dos efeitos observados nos grupos ALC e TAB isoladamente, sugerindo um efeito aditivo. Todavia, não observamos efeitos na memória de trabalho ou na de longo prazo, possivelmente relacionados à exposição de doses moderadas de álcool ou exposição à fumaça de pouco cigarros ao dia. Não descartamos, contudo, que um tempo maior de exposição possa afetar esses parâmetros. / More than 90% of alcoholics are smokers and smokersdrink twice than nonsmokers. One possible reason for the high frequency of concomitant use of these two drugs of abuse could be related to decreasing on undesirable effects and prolong the pleasurable effects of both. Although there are many studies evaluating the effect of these two drugs in the central nervous system, few studies evaluate the effect of the combination between alcohol and tobacco. Therefore, our objective was to evaluate the effect of the association between alcohol and cigarette smoking on hippocampal cell proliferation and memory in adult rats. Male Wistar rats, adult (280 to 300g) were divided into groups (n = 10/group): a) TAB: daily exposed to the smoke from burning of 6cigarettes for 2 h in hermetic chamber with controlled air circulation; b) ALC: administrated with ethanol 2g/kg (20% w / v), by gavage (PO), kept for 2 h in a chamber with air circulation environmental c) ALCTAB: administrated with ethanol (2g/kg) PO, and immediately after exposure to 6cigarette smoke and d) CTR: administered with glucose solution (5%0 , PO, kept for 2 h in a chamber with air circulation environment. The treatment was repeated twice a day (9 a.m. and 2 p.m.) for 33 days. On the 25th day of the beginning of the experiment rats were assessed for working memory the in the novel spontaneous objects recognition task and 28th (training) and 29th(test) to long-term memory in inhibitory avoidance test. After 34 days from the beginning of the experiment, rats were anesthetized with ketamine (50 mg / kg) and xylazine (10 mg / kg) after two administrations of 100 mg/kg of 5-bromo-2-deoxyuridine, intraperitoneally, 2 h before the euthanasia. After transcardiac perfusion the brain were fixed and included in paraffin. Immunoreactive cells were quantified in the granular layer and subgranular zone of the dentate gyrus(GD) of the hippocampus of rats. Results were analyzed by analysis of variance (ANOVA)-one way followed by the Bonferroni test for detecting difference between groups (P <0.05). Biochemical parameters were analyzed from the trunk blood of some rats. Our results showed that alcohol, cigarettes or their association did not affect working memory or long term memory. However, the association ALCTAB reduced the hippocampal cell proliferation by about 60%. Additionally, we observed that the use of alcohol alone reduced hippocampal proliferation by 40% and exposure to smoking in 20%. The water consumption increased significantly in the group ALCTAB in the same way that blood glucose levels. Therefore, our results indicate that the association between alcohol and tobacco negatively affects hippocampal cell proliferation in rats. Decreasing on cell proliferation in the ALCTAB group can be taken as the sum from ALC and TAB groups, suggesting an additive effect. However, we observed no effects on working memory or long-term memory, possibly related to exposure to moderate doses of alcohol or few cigarettes smokes along the day. We do not discard that longer exposition would affect these parameters.