Submitted by Marcelo Andrade Silva (marcelo.andradesilva@ufpe.br) on 2015-03-09T13:36:55Z No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Suedja Priscila Serafim Silva.PDF: 1335149 bytes, checksum: cce4b3e438b259fd4a0857f6a1ee4c2b (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-09T13:36:55Z (GMT). No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Suedja Priscila Serafim Silva.PDF: 1335149 bytes, checksum: cce4b3e438b259fd4a0857f6a1ee4c2b (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / FACEPE e CNPq / A Terapia Antirretroviral Altamente Ativa (HAART) é a única alternativa terapêutica eficaz para indivíduos que vivem com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Contudo, as reações adversas têm sido a maior limitação deste tratamento. A Farmacogenética investiga porque indivíduos diferentes respondem de forma desigual aos mesmos tratamentos. Assim, polimorfismos genéticos podem possuir papel importante no surgimento de reações adversas em pacientes em HAART. O objetivo do presente estudo foi investigar se a presença de polimorfismos genéticos estava envolvida com o desenvolvimento de reações adversas aos medicamentos anti-HIV. Foram selecionados 250 pacientes em tratamento em Recife-PE para um estudo caso-controle, cujas reações adversas mais frequentes foram: resistência à insulina, dislipidemia, erupção cutânea e neurotoxicidade. Foram levados em consideração oito polimorfismos em seis genes (RETN, APOB, APOA5, CCHCR1, NR1I2 e NR1I3), além de variáveis clínicas: idade, massa corporal, sexo e etnia. O alelo A do polimorfismo rs2307424 (G>A) no NR1I3 foi associado com menor susceptibilidade à neurotoxicidade (OR= 0,93 [0,54-1,6] e p= 0,01) do gene NR1I3. O genótipo G/G está associado com risco de neurotoxicidade (p=0,04). Não houve evidências de que polimorfismos nos genes RETN, APOB, APOA5, CCHCR1 e NR1I2 estejam associados com o desenvolvimento de reações adversas à HAART.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

PONTES, M. A. A. Estudo clinico de multidrogaterapia uniforme para o tratamento da hanseníase no Brasil (U-MDT/CT-BR): estudo comparativo dos efeitos adversos. 2015. 106 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-28T16:11:42Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_maapontes.pdf: 14176766 bytes, checksum: b5e84a16205a9a9f969c565f3188a311 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-28T16:11:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_maapontes.pdf: 14176766 bytes, checksum: b5e84a16205a9a9f969c565f3188a311 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-28T16:11:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_maapontes.pdf: 14176766 bytes, checksum: b5e84a16205a9a9f969c565f3188a311 (MD5) Previous issue date: 2015-06-26 / Background: An open label randomized clinical trial to evaluate the effectiveness of an uniform six-months regimen to treat all leprosy patients (U-MDT/CT-BR) is being conducted in two national referral centers of the National Leprosy Control Program. Adding clofazimine to the current treatment for paucibacillary patients causes inquiry into possible increasing adverse effects to MDT. Objective: to describe the adverse effects due to MDT in patients who participated in the Randomized Clinical Trial for Uniform Multidrug Therapy for Leprosy Patients in Brazil (U-MDT/CT-BR), comparing the incidence and severity between those who received uniform regimen (U-MDT) and those who received current WHO regimen (R-MDT). Patients and methods: patients were enrolled in the study from March 2007 to February 2012, and, after the operational classification, were randomly allocated in one group of the study. During treatment, they returned monthly for clinical and laboratorial evaluation, in order to monitor possible adverse effects. Results: 864 patients were included in the study. Skin pigmentation (21.7%) and xerosis (16.9%) were the most frequent complaints. Laboratory exams showed hemoglobin concentration lower than 10g/dL in 23.3%, and STGO/STGP above 40Ui/L in 27.3% e 27.7% of patients, respectively. Twenty four patients(2,8%) had dapsone interrupted due to adverse effects, from whom 16.6% for anemia. One case of sulfone syndrome was reported. No differences statically significant were found in adverse effects between the four arms of the study. Conclusions: The similarities in the adverse effects of MDT in all the arms of the study point to the viability of a six-month uniform regimen of treatment for all leprosy patients. / Introdução: Um estudo clinico aberto randomizado para avaliar a viabilidade de um esquema uniforme de 6 meses para tratar todos os pacientes de hanseníase (U-MDT/CT-BR) está sendo desenvolvido desde 2007 em dois centros de referência do Ministério da Saúde. A introdução da clofazimina na terapêutica dos pacientes paucibacilares causa questionamento quanto a possível aumento dos efeitos adversos à MDT. Objetivos: descrever os efeitos adversos secundários à MDT em pacientes que participam do Estudo Clinico Randomizado para Tratamento Uniforme de Multidrogaterapia para Hanseníase no Brasil (U-MDT/CT-BR), comparando sua incidência e gravidade entre os que receberam o esquema uniforme (U-MDT) e os que receberam o tratamento atual recomendado pela OMS (R-MDT). Pacientes e métodos: os pacientes foram recrutados de março de 2007 a fevereiro de 2012 e, após classificação operacional, alocados por randomização aleatória em um dos grupos do estudo. Durante o tratamento, retornaram mensalmente para avaliação clínica e laboratorial, visando o monitoramento de possíveis efeitos adversos. Resultados: foram incluídos 864 pacientes. Pigmentação cutânea (21,7%) e xerose (16,9%) foram as queixas mais frequentes. Os exames laboratoriais mostraram concentração de hemoglobina menor que 10g/dL em 23,3% dos pacientes, e TGO/ TGP acima de 40Ui/L em 27,3% e 27,7% dos pacientes, respectivamente. Vinte e quatro pacientes (2,8%) tiveram a dapsona suspensa por efeitos adversos, dos quais 16 (66,7%) por anemia. Houve um caso de síndrome da sulfona. Não houve diferenças significativas dos efeitos adversos nos quatro braços do estudo. Conclusão: A similaridade dos efeitos adversos à MDT nos quatro braços do estudo apontam para a viabilidade de um esquema uniforme de 6 meses para todos os pacientes de hanseníase.

Made available in DSpace on 2014-12-05T18:36:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) renata_pedro_ipec_mest_2011.pdf: 1563772 bytes, checksum: 501b250be544969fc58268ae09a19bd8 (MD5) Previous issue date: 2014-10-07 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, RJ, Brasil / A malária é considerada um problema mundial amplamente distribuído pelas regiões tropicais e subtropicais e uma doença de evolução grave e potencialmente fatal quando não diagnosticada rapidamente e tratada corretamente. O objetivo deste estudo foi descrever o perfil de resposta ao tratamento farmacológico da malária em pacientes atendidos no IPEC/Fiocruz-RJ entre os anos de 2005 e 2010. Foram incluídos 88 pacientes provenientes da região Amazônica, África e Ásia. Desse total, sete pacientes foram tratados duas vezes e três foram tratados três vezes no IPEC. Com isso, foram realizados 101 tratamentos antimaláricos com dez diferentes esquemas terapêuticos. As espécies de plasmódio diagnosticadas foram Plasmodium vivax (65,0%), P. falciparum (23,0%), P.falciparum + P. vivax (9,0%), P. malariae (2,0%) e P. ovale (1,0%). A associação de cloroquina e primaquina foi utilizada em 94,0% das infecções por P. vivax e em 78,3% dos tratamentos para as infecções por P. falciparum foram utilizados os derivados de artemisinina associados a outros antimaláricos. Em relação à resposta terapêutica, a cura clínica e a cura parasitológica ocorreram em um período inferior a quatro dias (D3) após o início tratamento em 91,0% e 84,0% dos casos de P. vivax e P. falciparum, respectivamente A proporção de pacientes com sucesso terapêutico demonstra que pelo menos 52% dos tratamentos com os esquizonticidas sanguíneos foram efetivos. Foram identificadas duas falhas parasitológicas tardias: em um paciente com malária mista tratado com mefloquina e em um caso de malária por P. vivax tratado com cloroquina e primaquina. As 16 recaídas de malária por P. vivax observadas ocorreram em um tempo mediano de 57 dias após o início do tratamento. A análise de sobrevida demonstrou a associação de doses de primaquina sem ajuste por peso e a ocorrência de recaídas (p<0,02). Os pacientes utilizaram outros medicamentos concomitantemente aos antimaláricos em 39 tratamentos (38,6%). Esses foram predominantemente antiácidos e analgésicos. Registrou-se 53 eventos adversos (EAM) aos antimaláricos que foram considerados como 50 reações adversas a medicamentos (RAM) e três erros de medicação Houve predominância de distúrbios do sistema gastrointestinal. Foram em sua maioria de gravidade leve e considerados de causalidade possível segundo o algoritmo de Naranjo. O erro de administração de hidratação venosa não interferiu no tratamento antimalárico; diferente dos outros dois erros de prescrição observados. Em um, a monoterapia com cloroquina para malária por P. vivax ocasionou a recaída da doença; no outro, a instituição de terapia via oral para um paciente com sinais clínicos preditivos de gravidade de malária por P. falciparum levou à piora no quadro clínico do paciente revertida após instituição do tratamento venoso. A maioria dos pacientes entrevistados (88,5%) apresentou comportamento de adesão considerado alto de acordo com o questionário de Morisky. Após a implantação do acompanhamento farmacoterapêutico do paciente com malária, em 2009, houve um aumento das informações sobre os tempos de cura clínica e parasitológica e EAM e as perdas de acompanhamento foram reduzidas. Concluiu-se que a maioria dos tratamentos antimaláricos foi efetiva; as recaídas por P.vivax estão associadas à administração de doses subterapêuticas de primaquina; e houve uma melhoria na assistência prestada ao paciente com malária após implantação da farmacovigilância / Malaria is considered a world problem widely distributed in the tropical and subtropical regions which quickly becomes life - threatening if not early diagnosed and promptly treated. The aim of this study was to describe the pharma cological treatment profile for Malaria in patients followed at the Acute Febrile Disease Outpatient Clinics of IPEC, Fiocruz - RJ , from J anuary , 2005 to December , 2010 in a coh ort of 88 individuals that acquired malaria infection at the Amazon region, Afric a and Asia. Ten of them were treated at least twice resulting in 101 malaria treatments with ten different types of therapeutic regimens. The species diagnosed were Plasmodium vivax (65 .0 %), P. falciparum (23 .0 %), P.falciparum + P. vivax (9 .0 %), P. malaria e (2 .0 %) and P. ovale (1 .0 %). Association of chloroquine and primaquine was prescribed to 94.0% of P. vivax infections and artemisinin derivates associated with other antimalarials were used in 78.3% of P. falciparum treatments. Clinical and parasitologica l cure occurred in 91.0% and 84.0% of P. vivax and P. falciparum infections, respectively, in less than three days after the beginning of treatment. Most patients responded well to antimalarials and blood schizonticidal drugs’ effectiveness was observed in at least 52.0% of these treatments. Two late parasitological failures were identified: one case of mixed infection ( P. falciparum and P. vivax ) treated with mefloquine, and another case of vivax malaria treated with chloroquine plus primaquine. Sixteen re lapses occurred between days 36 a nd 369 (median = 57 day s) after vivax malaria treatment. Survival analyses demonstrated association between primaquine unadjusted doses and relapses of vivax malaria (p<0.02). In 39 treatments (38 .6%), patients used also med ications other than antimalarials, mostly antacids and analgesics. We observed 53 adverse events to antimalarials considered as 50 adverse drug reactions and three medication errors. The most commonly reported adverse reactions were gastrointestinal disord ers. Most adverse reactions were mild and considered possible in Naranjo algorithm. An error in the administration of venous hydration bruised the patient’s arm but didn’t interfere clinically with treatment response. On the other hand, prescription errors were observed. In one patient, chloroquine monotherapy for vivax malaria was prescribed resulting in relapse. Another patient with predictive signs of P. falciparum malaria severity presented clinical worsening with the introduction of oral treatment whic h reverted to normal after venous treatment. The majority of patients (88.5%) had a high adherence behavior according to Morisky’s questionnaire. Since 2009, when pharmacotherapy follow - up started, information related to adverse event, clinical and parasit ological cures increased and loss to follow - up after malaria treatment reduced. We concluded that most antimalarial treatments were effective. Cases of relapses showed association between underdoses of primaquine and P. vivax malaria relapse. And improveme nt in malaria patient’s care was achieved by surveillance activities, including pharmacovigilance

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum na espécie humana. A doença é caracterizada por bradicinesia, tremor de repouso, rigidez muscular e perda de tônus postural. Ela é identificada por uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos localizados na substantia nigra. Essa região é responsável pela modulação e manutenção do movimento via aferências dopaminérgicas do circuito da alça motora. A farmacoterapia da DP tem como objetivo restabelecer os níveis de dopamina no sistema através do precursor da dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos da terapia são frequentes. O início do tratamento pode ser marcado por problemas gastrointestinais agudos, tais como náusea e vômito. Essas complicações podem interferir na absorção de levodopa gerando flutuações da resposta motora. Com a progressão da degeneração nigroestriatal, o estresse resultante da exposição desregrada de dopamina na fenda sináptica resulta no aparecimento de discinesia. Os pacientes também podem sofrer alucinações visuais, que surgem devido, entre outras causas, à estimulação dopaminérgica anormal. O objetivo do presente trabalho foi investigar se polimorfismos em genes candidatos estão associados ao aparecimento de efeitos adversos em uma amostra de pacientes com diagnóstico de DP idiopática do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS, Brasil). No presente estudo, os SNPs rs1799732 do gene DRD2 e rs6280 do gene DRD3 foram associados com sintomas gastrointestinais [rs1799732 genótipo Ins/Ins: PR(95% IC)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 genótipo Ser/Ser: PR(95% IC)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. O risco se apresenta aumentado em indivíduos portadores dos dois genótipos, sugerindo um efeito aditivo dos dois polimorfismos investigados [PR(95% IC)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. As variantes rs2298383 e rs3761422 do gene ADORA2A apresentaram uma possível associação com discinesia [Diplótipo TC/CT: PR (95% IC)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplótipo TC/TC: PR(95% IC)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. Já os genes DDC, SLC18A2, SLC6A4, GRM7, LPHN3, SHANK3, NOS1 e NOS3 não apresentaram associação com os desfechos investigados de discinesia, flutuações motoras e alucinações visuais. O conhecimento sobre a farmacogenética da DP está lentamente crescendo. O presente trabalho contribuiu na geração de novas hipóteses de associações. Assim, colaboramos para o entendimento de como a genética pode influenciar na resposta individual ao tratamento farmacológico na DP. / Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in humans. The disease is characterized by bradykinesia, resting tremor, muscular rigidity and loss of postural tone control. PD is mainly defined by a progressive degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, region responsible for movement generation and maintenance via the motor loop. PD´s pharmacological therapy aims to restore the levels of dopamine in the system through levodopa, a dopamine precursor. However, problems with the therapy are frequent. Gastrointestinal (GI) symptoms, such as nausea and vomiting, can occur at the onset of the treatment and may interfere with levodopa absorption, leading to the appearance of motor fluctuations. As the degeneration in the nigrostriatal system increases, the wide range of dopamine exposition leads to the appearance of dyskinesia. Patients can also suffer with visual hallucinations, due to the abnormal dopaminergic stimulation, among other causes. The aim of the present study was to investigate possible associations between candidate genes variants and levodopa-induced adverse effects in idiopathic PD patients from the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Brazil. In the present study, DRD2 rs1799732 and DRD3 rs6280 polymorphisms were associated with GI symptoms occurrence [rs1799732 Ins/Ins genotype: PR(95% CI)= 2.374(1.105–5.100), P=0.027; rs6280 Ser/Ser genotype: PR(95% CI)= 1.677(1.077–2.611), P=0.022]. The risk was higher when subjects presented both risk genotypes, suggesting an additive effect between the polymorphisms investigated [PR(95% CI)= 4.622(1.516–14.088), P=0.007]. ADORA2A rs2298383 and rs3761422 variants may be a risk factor for dyskinesia appearance [Diplotype TC/CT: PR (95% CI)= 2.572 (1.008-6.561), P=0.047; Diplotype TC/TC: PR(95% CI)= 2.598 (1.010-6.681), P=0.045]. No association was found among DDC, SLC18A2, DRD3, SLC6A4, Grm7, LPHN3, SHANK3, NOS1 and NOS3 gene variants and the outcomes investigated of dyskinesia, motor fluctuations or visual hallucinations. PD pharmacogenetic knowledge is slowly growing. This work contributed with the generation of new association hypotheses. Thus, we added clues to the understanding of how pharmacogenetics may influence the individual response to PD treatment.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-11-24 / Contexto: A leishmaniose visceral (LV) é uma doença endêmica encontrada no Brasil, principalmente na Região Nordeste. Essa protozoose é uma enfermidade infecciosa, sistêmica, crônica, caracterizada por febre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia, pancitopenia, hipergamaglobulinemia, edema e estado de debilidade progressivo, podendo levar o paciente ao óbito se não for tratada. O fármaco de primeira escolha para o tratamento é o antimoniato de meglumina (Glucantime®). Objetivo: Verificar a característica geral dos pacientes com leishmaniose visceral, o critério usado para o diagnóstico, possíveis reações ao antimoniato de meglumina (Glucantime®) e medida da pressão arterial antes e após o tratamento. Método: Estudo observacional, transversal, descritivo, com avaliação de 89 pacientes diagnosticados com leishmaniose visceral tratados com antimoniato de meglumina (Glucantime®) no HEHA/Maceió-AL no período de maio/2006 a dezembro/2009. Para estes, foram coletados dados referentes a idade, sexo, procedência, método de diagnóstico, efeitos adversos ao antimoniato de meglumina (Glucantime®), duração do internamento, duração do tratamento e dose administrada até o aparecimento dos efeitos adversos. Os dados foram tabulados e analisados por meio do programa SPSS® (Microsoft Corporation). Resultados: Foi observado predomínio de pacientes do sexo masculino, crianças, provenientes do interior, o método diagnóstico foi o aspirado de punção medular. Dos pacientes que foram tratados com o antimoniato de meglumina (Glucantime®), 3 (3,37%) evoluíram para óbito, 12 (13,48%) apresentaram alterações que conduziram o médico a mudar o tratamento e 74 (83,14%) foram curados. As manifestações clínicas que levaram a substituição do antimoniato de meglumina (Glucantime®) foram persistência da febre, icterícia, exantema, sangramento e cianose. Os pacientes curados da leishmaniose visceral (83,14%) permaneceram internados em média 19,6 dias, a duração do tratamento variou de 21 a 40 dias e a dose administrada variou de 4123 a 44640 (dose acumulada mg/kg). A verificação da pressão arterial antes e após o tratamento não apresentou alteração significativa e esteve dentro da faixa de normalidade. Conclusão: Durante a pesquisa foram estudados 89 pacientes internados por LV: 74 evoluíram para cura, 12 tiveram tratamento substituído por anfotericina B e 03 vieram a falecer. Na sua maioria eram menores de 5 anos, sexo masculino e procedentes do interior. O aspirado medular foi o diagnóstico mais utilizado e pouco se utilizou o diagnóstico sorológico. A dose e o tempo de tratamento com antimoniato de meglumina (Glucantime®) foram compatíveis com o que preconiza o Ministério da Saúde. Persistência da febre, icterícia, exantema, cianose e sangramento foram as reações que motivaram o médico a modificar o tratamento. Não se observou alteração na pressão arterial antes e depois do tratamento. / Introduction: Visceral Leishmaniasis (VL) is an endemic disease found in Brazil mainly in Northeast region. These protozoosis is an infection, systemic, chronic disease characterized by fever, hepatosplenomegaly and increase of lymph nods, pancytopenia, hypergamaglobulinemia, edema and progressive state of weakness, taking the patient to obit if not treated. The first line drug for this treatment is meglumine antimonite (Glucantime®). Objective: Check the general characteristic of VL patients, the criteria used for diagnosis, possible side effects to meglumine antimonite (Glucantime®) and blood pressure before and after the treatment. Method: Observational transversal descriptive study with evaluation of 89 patients treated with meglumine antimonite (Glucantime®) in HEHA/Maceio/Brazil, in the period of May/2006 to December/2009. For these, we collected data concerning to age, gender, place of origin, diagnostic method, side effects to meglumine antimonite (Glucantime®), hospitalization period and length of treatment and cumulative dose until side effects. Data were analyzed by SPSS Program. Results: the results showed a predominance of males, children of country origin and main diagnostic method by medullar aspiration. From the patients that were treated with meglumine antimonite, 3 (3.37%) died, 12 (13.48%) showed side effects and 74 (83.14%) were healed. The clinical symptoms that led to the substitution of pentavalent antimony were persistent fever, ictericia, exanthema, bleeding and cyanosis. The patients that recovering from illness (83.14%) were hospitalized for a mean of 19.6 days, the period of treatment varied from 21 to 40 days and the given dose varied from 4123 to 44640 (accumulated dose by weigth).The blood pressure before and after treatment did not have any change. Conclusion: During the study were analized 89 patients hospitalized for LV: 74 were healed, 12 were replaced by amphotericin B treatment and 03 died. Most of them were under 5 years old, male and came from the country. The marrow aspirate was the most frequently diagnosis used and little is used the serological diagnosis. The dosage and duration of treatment with meglumine antimoniate (Glucantime ®) were consistent with what advocates the Ministry of Health. Persistence of fever, jaundice, rash, cyanosis and bleeding were the reactions that led the physician to modify treatment. No change was observed in blood pressure before and after treatment. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:26:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Patricia_Tust.pdf: 439556 bytes, checksum: 765d1d2c25dc650af75279cd04d24f27 (MD5) Previous issue date: 2011-04-27 / Aims To evaluate the incidence of adverse drug reactions (ADRs) at a University Hospital in the South of Brazil. The aim is also to determine the variation of ADRs incidence between genders and among age groups and to know the most often involved pharmacological class. Methods A longitudinal prospective study was conducted over a period of five months using an active search in the hospital units. ADR definition from WHO and Naranjo algorithm were used to assess causality. Results Four hundred and forty six patients were followed during their hospitalization and 103 of them showed ADRs, resulting in a 23% overall incidence. Suspected ADR was identified in 136 patients. From this group of patients, nine reactions were classified as definite (6.6%), 77 as probable (56.6%) and 50 as possible (36.8%). Undernotification was identified in the previous years (2002 to 2007), when the results from these years were compared to the incidence observed in this study. Women, patients younger than 65 years and hospitalization in the Obstetrics and gynaecology wards were factors associated with a higher incidence of ADRs development. Conclusions The active search was a suitable instrument to assess the real incidence of ADRs in the hospital. It is necessary to train health professionals and to develop a handbook, to be delivered to the inpatients at the hospital admission to alert and encourage them to report symptoms related to the ADRs development / Determinar a incidência de reações adversas a medicamentos (RAMs) em um hospital universitário no sul do país. Pretende-se, também, verificar a variação na incidência de RAMs entre os sexos e faixa etária dos pacientes, bem como a classe farmacológica mais frequentemente envolvida. Métodos Foi conduzido um estudo prospectivo longitudinal, durante um período de cinco meses, através de busca ativa nas unidades do hospital. Foi utilizada a definição de RAM da OMS e o algoritmo de Naranjo para determinar a sua causalidade. Resultados Foram acompanhados 446 pacientes durante toda a sua internação e 103 apresentaram RAMs, determinando uma incidência de 23%. Nestes 103 pacientes, ocorreram 136 episódios de RAMs, sendo que a causalidade foi considerada como definida em 9 eventos (6,6%), provável em 77 (56,6%) e possível em 50 eventos (36,8%). Foi evidenciada a subnotificação dos casos em anos anteriores (2002 a 2007) quando comparado com a incidência observada neste estudo. O sexo feminino, pacientes com menos de 65 anos e internação no setor da Ginecologia e Obstetrícia foram fatores associados a uma maior incidência de desenvolvimento das RAMs. Conclusões A busca ativa foi um instrumento adequado para a determinação da real incidência de RAMs no âmbito hospitalar. Percebeu-se, com isso, a imprescindibilidade de treinamento dos profissionais da saúde e da elaboração de uma cartilha de instrução, para ser entregueao paciente no momento da internação, a fim de alertá-lo e incentivá-lo a relatar sintomas relacionados ao desenvolvimento de RAMs

Submitted by Maicon Juliano Schmidt (maicons) on 2015-07-07T13:47:50Z No. of bitstreams: 1 Guilhermo Prates Sesin.pdf: 711284 bytes, checksum: e0739573491866b29ecc98e92bf30a50 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-07T13:47:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guilhermo Prates Sesin.pdf: 711284 bytes, checksum: e0739573491866b29ecc98e92bf30a50 (MD5) Previous issue date: 2013-01-31 / Nenhuma / OBJETIVO: Estudo de coorte histórica desenvolvido para descrever a freqüência e o motivo de trocas de esquemas antirretrovirais iniciais, analisar as trocas devido a reações adversas e investigar os fatores associados, em pacientes que iniciaram a terapia num centro de referência de HIV/AIDS em Porto Alegre/RS, Brasil. MÉTODOS: O estudo faz parte de um protocolo multicêntrico do qual apenas os dados referentes a Porto Alegre foram utilizados. Foram incluídos 819 indivíduos infectados pelo HIV que iniciaram terapia antirretroviral entre 2003 e 2010. Foram descritas as características sociodemográficas, comportamentais e clínicas da população e utilizou-se o modelo de regressão de Cox para verificar as associações com o desfecho. Uma curva de Kaplan Méier foi desenhada para avaliar a probabilidade dos indivíduos da amostra estarem livres de reações adversas ao longo do tempo. RESULTADOS: A média de idade da amostra foi de 38 anos, 53% eram homens, a maioria possuía até 4 anos de estudo (48,6%) e relatou exposição por relação heterossexual (74,9%). A contagem de linfócitos TCD4+ inicial foi < 250 células/mm3 em 70% dos participantes e a carga viral entre 10.000 a 99.999 cópias / mL em 46,5% da população. O esquema mais utilizado foi AZT+3TC+EFV (56,8%). A mediana do tempo até a troca do primeiro esquema terapêutico foi de 34 semanas. No total ocorreram 328 interrupções do primeiro esquema, 172 (52,4%) por reações adversas. As reações adversas mais comuns e que originaram a troca foram sintomas gastrointestinais (23%), anemia (19%), sintomas neuropsiquiátricos (14%) e dislipidemia (11%). Fatores associados com o aumento do risco significativo para troca do primeiro esquema, após ajuste, foram a escolaridade 5-8 anos (HR 1,57 IC95% 1,11-2,22), a 99 utilização de esquemas contendo AZT+3TC combinados com IPs (LOP/R [HR 1,95 IC95% 1,02-3,74] e ATZ/R [HR 3,32 IC95% 1,63-6,76) e ARVs classificados como “outros” (HR 3,24 IC95% 1,36-7,78), atualmente em desuso. CONCLUSÕES: As reações adversas causadas pelos ARVs foram o principal motivo de troca do esquema. A escolha do tratamento e o monitoramento do indivíduo que inicia a terapia são situações que devem receber uma atenção especial, buscando, assim, antecipar interrupções e trocas de medicações que, se não manejadas adequadamente, podem colaborar para a falha terapêutica. / OBJECTIVE: A historical cohort study was conducted to describe the frequency and reason for the exchange of initial antiretrovirals schemes, analyze the exchanges due to adverse reactions and investigate the associated factors in patients who initiated therapy at a referral center for HIV/AIDS in Porto Alegre/RS, Brazil. METHODS: The study is part of a multicentric protocol where only data from Porto Alegre/RS were used. The study included 819 HIV-infected individuals that started antiretroviral therapy (ART) between 2003 and2010. Sociodemographic characteristics and clinical behavior were described. A Cox regression model was used to verify the association of study factors with the outcome. A Kaplan Meier curve was designed to evaluate the probability of being free from adverse reactions over time. RESULTS: The sample average age was 38 years, 53% were men, the majority had up to 4 years of education (48.6%) and reported infection by heterosexual contact (74.9%). Seventy percent had initial CD4 <250 cells/mm3 and 46.5% a viral load between 10000-99999 copies/mL. The scheme mostly used was AZT+3TC+EFV (56.8%). The median time to the shift of the first regimen was 34 weeks. In total there were 328 exchanges of the first scheme, 172 (52,4%) due to adverse reactions. The most common adverse reactions that led to the exchange were gastrointestinal symptoms (23%), anemia (19%), neuropsychiatric symptoms (14%) and dyslipidemia (11%). Factors independently associated with increased risk for exchange of the first scheme, were schooling between 5-8 years (HR 1.57 95% CI 1.11 to 2.22), use of regimens containing AZT + 3TC combined with a boosted PI (LOP/R [HR 1.95 95% CI 1.02 to 3.74] and ATZ/R [HR 3.32 95% CI 1.63 to 6.76) besides antiretrovirals classified as "other" (HR 3, 24 95% CI 1.36 to 7.78), which are currently unused. CONCLUSIONS: Adverse reactions caused by antiretrovirals were the main reason for changing the first treatment schema and may impair the treatment outcome. The choice of treatment and individual close monitoring are conditions that should receive special attention, thus seeking to avoid disruptions and exchanges which, if not properly managed, can contribute to the therapeutic failure.

Autofagia é o processo catabólico que ocorre nos lisossomos, e tem por finalidade degradar os componentes celulares e proteínas que já não são mais funcionantes e, assim manter seu equilíbrio homeostático para sobreviverem adequadamente em condições estressantes. Diante das funções biológicas da autofagia identificadas até hoje, a relação entre autofagia celular e neoplasias está provavelmente entre as mais estudadas, devido ao papel duplo que a autofagia exerce sobre o desenvolvimento do câncer, podendo atuar como um mecanismo supressor de tumor ou, podendo ser um mecanismo fundamental para a sobrevivência de células neoplásicas. No entanto, em lesões potencialmente malignas não se sabe sobre o comportamento do processo autofágico. Dessa forma, nosso estudo se propôs a estudar o comportamento da autofagia em neoplasias e em lesões potencialmente malignas bucais e correlacionar com os parâmetros clínicos e a evolução dessas lesões. Para tal finalidade foi utilizado a técnica de imunoistoquímica para avaliar em amostras de mucosa normal, leucoplasias e carcinomas espinocelulares bucais, o percentual de células positivas para o marcador LC3-II. Foram avaliadas 7 amostras de mucosa bucal normal, 51 leucoplasias e 120 carcinomas espinocelulares. Para a análise de carcinomas espinocelulares foi construído um microarranjo tecidual com 2 cilindros de cada paciente. Observamos o aumento dos níveis de autofagia no carcinoma espinocelular bucal (p<0,001) em relação aos outro grupos, porém sem associação com a evolução e sobrevida desses pacientes. Entre as leucoplasias, observamos maior percentual de células positivas na camada intermediária de leucoplasias 12 displásicas (p=0,0319) e na camada basal de lesões com pior evoluação (p=0,0133). Concluimos que os níveis de autofagia aumentam durante o processo de carcinogênese bucal e estão correlacionados com o pior comportamento das leucoplasias. / Autophagy is a catabolic process to digest the cell components and proteins that are no functional anymore. Autophagy maintains the homeostasis in order to cells survive in stressful conditions. In view of the biological functions of autophagy identified to date, the relationship between cellular autophagy and neoplasia is probably among the most studied, due to the dual role that autophagy exerts on the development of cancer. Cell autophagy can act as a tumor suppressor mechanism, or as a key mechanism for the survival of neoplastic cells. However, it is not known in potentially malignant lesions how the autophagic process is controlled. Therefore, the purpose of this study is to assess the autophagic process in oral cancer and potentially malignant oral lesions and to correlate with clinical parameters and the evolution of these lesions. For this purpose, the immunohistochemical technique was used to evaluate the percentage of cells positive for the LC3-II marker in the normal mucosa, leukoplakia and oral squamous cell carcinoma samples. Seven samples of normal buccal mucosa, 51 leukoplakia and 120 squamous cell carcinomas were evaluated. For the squamous cell carcinomas analysis, a tissue microarray with 2 cylinders of each patient was constructed. We observed increased levels of autophagy in oral squamous cell carcinoma (p <0.001) in relation to the other groups, however no association with the prognosis and survival of these patients was detected. Among the leukoplakias, we observed a higher percentage of positive cells in the intermediate layer of dysplastic leukoplakias (p = 0.0319) and in the basal layer of lesions with worse prognosis (p = 0.0133). We conclude that autophagy levels increase during the process of oral carcinogenesis and are correlated with the worse behavior of leukoplakia