Today, Real World Data (RWD) is a popular topic in many studies. In particular, it is anticipated to be a significant resource for addressing issues brought on by drug development costs, lengthy development times, and safety concerns. The Swedish healthcare Quality Registries (QR) are studied to contribute to the improvement of health care with individual-based clinical data. Recorded data is used for quality improvement, guidance compliance monitoring, and research. However, the workflow for such a framework that applies RWD which is patient-related data that came from various sources to the new drug development field is currently not well-defined. Thus the main aim of this project is to establish a strategy for integrating RWD with pharmaceutical modeling. To achieve this aim, QRs were examined through an ontological approach. The data and procedures necessary for modeling the development of new drugs, as well as the correspondence of the pieces offered by QR, were studied to assess the feasibility. The modeling of new drug development was studied for three applications: Adverse Drug Event (ADE), Computer-based Simulation (CBS), and drug repurposing, and the analysis of QRs was conducted on seven diseases. After in-depth analysis, although there were differences between the registries, it showed enough feasibility in terms of how much the data provided in the studies on drug repurposing and computer-based simulation satisfied the items required for new drug development. However, in the case of rare diseases, given the lack of an automated method, the ethical ambiguity, and the speed of the process, there still seems to be potential for improvement.  Many registries have begun to support research on the development of novel medications, such as by independently recording the features of drugs. These initiatives could enable the future potential of new Real World Evidence (RWE) such as in the field of proteomics and genomics discovery. / Idag är Real World Data (RWD) ett populärt ämne i många studier. I synnerhet förväntas det vara en betydande resurs för att ta itu med problem som orsakas av kostnader för läkemedelsutveckling, långa utvecklingstider och säkerhetsproblem. Kvalitetsregistren studeras för att bidra till att förbättra hälso- och sjukvården med individbaserade kliniska data. Registrerade data används för kvalitetsförbättring, övervakning av efterlevnad av riktlinjer och forskning. Arbetsflödet för ett sådant ramverk som tillämpar RWD som är patientrelaterad data som kom från olika källor till det nya läkemedelsutvecklingsområdet är dock för närvarande inte väldefinierat. Därför är huvudsyftet med detta projekt att upprätta en strategi för att integrera RWD med läkemedelsmodellering. För att uppnå detta mål undersöktes kvalitetsregister genom ett ontologiskt tillvägagångssätt. De data och procedurer som krävs för att modellera utvecklingen av nya läkemedel, såväl som överensstämmelsen mellan de bitar som erbjuds av kvalitetsregister, studerades för att bedöma genomförbarheten. Modelleringen av utvecklingen av nya läkemedel studerades för tre tillämpningar: skadlig läkemedelseffekt, datorbaserad simulering och återanvändning av läkemedel, och analys av kvalitetsregister genomfördes på sju sjukdomar. Efter en djupgående analys, även om det fanns skillnader mellan registren, visade den tillräcklig genomförbarhet när det gäller hur mycket data som tillhandahållits i studierna om läkemedelsåteranvändning och datorbaserad simulering uppfyllde de krav som krävdes för utveckling av nya läkemedel. Men när det gäller sällsynta sjukdomar, med tanke på avsaknaden av en automatiserad metod, den etiska oklarheten och processens snabbhet, verkar det fortfarande finnas potential för förbättringar. Många register har börjat stödja forskning om utveckling av nya mediciner, till exempel genom att oberoende registrera drogens egenskaper. Dessa initiative skulle kunna möjliggöra den framtida potentialen för nya verkliga bevis, såsom inom området för proteomik och genomik.

Introduction: Autologous stem cell transplantation (ASCT) is the standard treatment for younger patients with newly-diagnosed multiple myeloma (MM). However, due to restrictive exclusion criteria, more than half of eligible patients are usually excluded from transplant-studies. Methods: This retrospective monocentric analysis included 540 patients with MM who received an ASCT between 1996 and 2019. Results: Up to 2005, induction therapy consisted mainly of conventional chemotherapies, e.g. vincristine/doxorubicin/dexamethasone (VAD). In the following years, the triple-combinations based on bortezomib coupled with doxorubicin/dexamethasone (PAD), melphalan/prednisolone (VMP), cyclophposphamide/dexamethasone (VCD) or bendamustine/prednisolone (BPV) became the most popular treatment options. A progressive improvement in PFS was observed in patients treated with the two current induction therapies BPV (47 months) or VCD (54 months) compared to VAD (35 months, p<0.03), PAD (39 months, p<0.01 and VMP (36 months, p<0.01). However, there was no significant difference in median OS (VAD 78, PAD 74, VMP 72, BPV 80 months and VCD not reached). In our analysis, we also included 139 patients who do fulfill at least one of the exclusion criteria for most phase 3 transplant-studies (POEMS/amyloidosis/plasma cell leukemia, eGFR<40 mL/min, severe cardiac dysfunction or poor general condition). Outcome for these patients was not significantly inferior compared to patients who met the inclusion criteria for most of the transplant studies with PFS of 36 vs 41 months (p=0.78) and OS of 78 vs 79 months (p=0.34). Conclusions: Our real world data in unselected pts also stress the substantial value of ASCT during the first line treatment of younger MM pts.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung …………………………………………………...………………..……….……………………......2 Inhaltsverzeichnis …………………………………………………………………………………………………………………...…........3 Abkürzungsverzeichnis ………………………………………………………………………………………………………………..…….4 1. Einführung …………………………………………………………………..…………………..…...................................7 1.1. Das multiple Myelom ………………………………………………….……………………………..………………………..7 1.2. Klinik und Diagnostik ……………………………………………………………………………..…………………………….7 1.3. Stadieneinteilung ……………………………………………………………….…………..…………………………………...8 1.4. Remissionsbeurteilung ……………………………………………………………………………………………………….10 1.5. Therapie …………………………………………………………………………………………….……………………………...12 1.5.1. Konventionelle Chemotherapie ……………………………………………………………………………………….…12 1.5.2. Neue Substanzen in der Myelomtherapie …………………………………………………………………………..13 1.5.2.1. Immunmodulatorische Substanzen ……………………………………………………………………………….……13 1.5.2.2. Proteasomen-Hemmer ……………………………………………………………………………………….………………13 1.5.2.3. HDAC Hemmer ……………………………………………………………………………………………………………………13 1.5.2.4. Monoklonale Antikörper …………………………………………………………………………………………………….14 1.5.2.5. BCMA basierte Therapien …………………………………………………………………………………………………..14 1.5.3. Autologe Stammzelltransplantation in der Ära der konventionellen Chemotherapie ………...15 1.5.4. Allogene Stammzelltransplantation …………………………………………………………………………………….15 1.5.5. Autologe Stammzelltransplantation in der Ära der neuen Substanzen ………………………………..16 1.6. Aufgabenstellung der Arbeit ……………………………………………………………………………………………….17 2. Publikation …………………………………………………………………………………………………………………….……18 3. Zusammenfassung der Arbeit ……………………………………………………………………………………………..33 Literatur …………………………………………………………………………………………………………………………………..…..…37 Tabellenverzeichnis …………………………………………………………………………………………………………………………49 Darstellung des eigenen Beitrags …………………………………………………………………………………………………….50 Selbständigkeitserrklärung ………………………………………………………………………………………………………………52 Lebenslauf ……………………………………………………………………………………………………………………………………….53 Verzeichnis der wissenschaftlichen Veröffentlichungen……………………………………………………………………54 Danksagung ……………………………………………………………………………………………………………………………………..56

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Au Canada, le cancer du poumon est la cause principale de décès relié au cancer. À l’imagerie médicale, le cancer du poumon peut prendre la forme d’un nodule pulmonaire. La prise en charge menant au diagnostic définitif d’un nodule pulmonaire peut s’avérer complexe. La recherche en oncoprotéomique a permis le développement de nouveaux tests diagnostiques non-invasifs en cancer du poumon. Ceux-ci ont pour objectif d’évaluer le risque de malignité d’un nodule pour guider la prise en charge menant au diagnostic. Toutefois, l’impact économique de tels tests demeure inconnu. L’objectif de ce projet était de mesurer, en milieu de pratique réelle, l’utilisation des ressources en soins de santé pour l’investigation de nodules pulmonaires puis, de développer un modèle générique permettant d’évaluer l’impact économique au Québec des nouveaux tests protéomiques pour l’investigation de ces nodules. Tout d’abord, une revue de dossiers patients a été effectuée dans trois centres hospitaliers du Québec afin de mesurer les ressources en soins de santé et les coûts associés à l’investigation de nodules pulmonaires entre 0,8 et 3,0 cm. Par la suite, une analyse de minimisation de coûts a été effectuée à partir d’un modèle générique développé dans le cadre de ce projet. Ce modèle visait à comparer l’approche courante d’investigation à celle intégrant un test protéomique fictif afin de déterminer l’approche la moins dispendieuse. La revue de dossiers patients a permis de déterminer qu’au Québec, le coût moyen d’investigation d’un nodule pulmonaire est de 7 354$. Selon les résultats de l’analyse, si le coût du test protéomique est fixé en-deçà de 3 228,70$, l’approche intégrant celui-ci serait moins dispendieuse que l’approche courante. La présente analyse suggère que l’utilisation d’un test diagnostique protéomique non-invasif en début d’investigation pour un nodule de 0,8 à 3,0 cm, permettrait d’engendrer des économies pour le système de santé au Québec. / In Canada, lung cancer is the leading cause of death among cancer patients. Imaging technologies, such as computed tomography, allows the detection of potential lung cancers in the form of pulmonary nodules. The clinical pathway leading to the definitive diagnostic of a pulmonary nodule can be complex. Research in oncoproteomics has led to the development of novel noninvasive diagnostic tests in lung cancer. These tests aim to evaluate the risk of malignancy of a nodule in order to guide the clinical pathway leading to a diagnostic. However, the economic impact of such tests remains unknown. The objective of this project was to measure, in a real-life setting, health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules and then, develop a generic model to assess the economic impact in the province of Quebec of new proteomic tests for the investigation of these nodules. Firstly, a medical chart review was performed in three hospitals in Quebec to measure health care resource utilization for the investigation of pulmonary nodules of 0,8 to 3,0 cm. Then, a cost minimization analysis was performed by using a generic model developed for this project. This model compared the usual care to the approach integrating a fictive proteomic test in order to identify the less expensive approach. As per the medical chart review, the average cost for the investigation of a pulmonary nodule was $7,354. According to the results of the analysis, if the cost of the test is below $3,228.70, the approach integrating a proteomic test would be less expensive then the current approach. This study tends to demonstrate that the use of a noninvasive proteomic diagnostic test at the beginning of the investigation of a pulmonary nodule from 0,8 to 3,0 cm could generate savings for the health care system in Quebec.

Für viele Krankheitsbilder und Indikationen ist ein breites Spektrum an Arzneimitteln und Arzneimittelkombinationen verfügbar. Darüber hinaus stellen Therapieziele oft Kompromisse zwischen medizinischen Zielstellungen und Präferenzen und Erwartungen von Patienten dar, um Zufriedenheit und Adhärenz zu gewährleisten. Die Auswahl der optimalen Therapieoption kann daher eine große Herausforderung für den behandelnden Arzt darstellen. Klinische Entscheidungsunterstützungssysteme, die Wirksamkeit oder Risiken unerwünschter Arzneimittelwirkung für Behandlungsoptionen vorhersagen, können diesen Entscheidungsprozess unterstützen und \linebreak Leitlinien-basierte Empfehlungen ergänzen, wenn Leitlinien oder wissenschaftliche Literatur fehlen oder ungeeignet sind. Bis heute sind keine derartigen Systeme verfügbar. Im Rahmen dieser Arbeit wird die Anwendung von Methoden aus der Domäne der Recommender Systems (RS) und des Maschinellen Lernens (ML) in solchen Unterstützungssystemen untersucht. Aufgrund ihres erfolgreichen Einsatzes in anderen Empfehlungssystemen und der einfachen Interpretierbarkeit werden zum einen Nachbarschafts-basierte Collaborative Filter (CF) an die besonderen Anforderungen und Herausforderungen der Therapieempfehlung angepasst. Zum anderen werden ein Modell-basierter CF-Ansatz (SLIM) und ein ML Algorithmus (GBM) erprobt. Alle genannten Ansätze werden anhand eines exemplarischen Therapieempfehlungssystems evaluiert, das auf die Behandlung der Autoimmunkrankheit Psoriasis abzielt. Um das Risiko der Empfehlung kontraindizierter oder gar gesundheitsgefährdender Medikamente zu reduzieren, werden Regeln aus evidenzbasierten Leitlinien und Expertenempfehlungen implementiert, um solche Therapieoptionen aus den Empfehlungslisten herauszufiltern. Insbesondere die Nachbarschafts-basierten CF-Algorithmen zeigen insgesamt kleine durchschnittliche Abweichungen zwischen geschätztem und tatsächlichem Therapie-Outcome. Auch die aus den Outcome-Schätzungen abgeleiteten Empfehlungen zeigen eine hohe Übereinstimmung mit der tatsächlich angewandten Behandlung. Die Modell-basierten Ansätze sind den Nachbarschafts-basierten Ansätzen insgesamt unterlegen, was auf den begrenzten Umfang der verfügbaren Trainingsdaten zurückzuführen ist und die Generalisierungsfähigkeit der Modelle erschwert. Im Vergleich mit menschlichen Experten sind alle untersuchten Algorithmen jedoch hinsichtlich Übereinstimmung mit der tatsächlich angewandten Therapie unterlegen. Eine objektive und effiziente Bewertung des Behandlungserfolgs kann als Voraussetzung für ein erfolgreiches ``Krankheitsmanagement'' angesehen werden. Daher wird in weiteren Untersuchungen für ausgwählten klinische Anwendungen der Einsatz von ML Methoden zur automatischen Quantifizierung von Gesunheitszustand und Therapie-Outcome erprobt. Zusätzlich, als weitere Quelle für Informationen über Therapiewirksamkeiten, wird der Einsatz von Sentiment Analysis Methoden zur Extraktion solcher Informationen aus Medikamenten-Bewertungen untersucht. / Under most medical conditions and indications, a great variety of pharmaceutical drugs and drug combinations are available. Beyond that, trade-offs need to be found between the medical requirements and the patients' preferences and expectations in order to support patients’ satisfaction and adherence to treatments. As a consequence, the selection of an optimal therapy option for an individual patient poses a challenging task to prescribers. Clinical Decision Support Systems (CDSSs), which predict outcome as effectiveness and risk of adverse effects for available treatment options, can support this decision-making process and complement guideline-based decision-making where evidence from scientific literature is missing or inappropriate. To date, no such systems are available. Within this work, the application of methods from the Recommender Systems (RS) domain and Machine Learning (ML) in such decision support systems is studied. Due to their successful application in other recommender systems and good interpretability, neighborhood-based CF algorithms are transferred to the medical domain and are adapted to meet the requirements and challenges of the therapy recommendation task. Moreover, a model-based CF method (SLIM) and a state of the art ML algorithm (GBM) are employed. All algorithms are evaluated in an exemplary therapy recommender system, targeting the treatment of the autoimmune skin disease Psoriasis. In order to reduce the risk of recommending contraindicated or even health-endangering drugs, rules derived from evidence-based guidelines and expert recommendations are implemented to filter such options from the recommendation lists. Especially the neighborhood-based CF algorithms show small average errors between estimated and observed outcome. Also, the recommendations derived from outcome estimates show high agreement with the ground truth. The performance of both model-based approaches is inferior to the neighborhood-based recommender. This is primarily assumed to be due to the limited training data sizes, which renders generalizability of the learned models difficult. Compared with recommendations provided by various experts, all proposed approaches are, however, inferior in terms of agreement with the ground truth. An objective and efficient assessment of treatment response can be regarded a prerequisite for successful ``disease management''. Therefore, the use of ML methods for the automatic quantification of health status and therapy outcome for selected clinical applications is investigated in further experiments. Moreover, as additional source of information about drug effectiveness, the use of Sentiment Analysis, in order to extract such information from drug reviews, is investigated.

Dans un système de santé avec budget limité, l’efficience des différentes options thérapeutiques doit être comparée afin d’assurer une allocation optimale des ressources. À cette fin, l’analyse coût-utilité (ACU) est privilégiée par les agences d’évaluation des technologies de la santé et requiert des données pharmacoéconomiques telles que les coûts et les scores d’utilité. Toutefois, les données pharmacoéconomiques ne sont pas systématiquement collectées lors des essais contrôlés randomisés (ECR). Lorsqu’elles le sont, elles sont soumises aux limites des ECR affectant ainsi la validité externe des résultats. Cela a mené à l’émergence des études en pratique réelle (real-world evidence studies) comme évidence complémentaire aux ECR aux fins de remboursement. Les données en pratique réelle peuvent être des données primaires (recueillies spécifiquement pour répondre à un objectif particulier) ou des données secondaires (données déjà collectées pour répondre à d’autres objectifs). D’importantes données pharmacoéconomiques, telles que l’utilité, la perte de productivité et les coûts non médicaux, étant généralement manquantes dans les banques de données traditionnelles, les chercheurs en pharmacoéconomie doivent parfois générer leurs propres données. Néanmoins, il n’existe pas de lignes directrices spécifiques pour guider les chercheurs désirant générer des données pharmacoéconomiques en pratique réelle. Le but de cette thèse était d’étudier et contribuer à l’amélioration des pratiques méthodologiques pour la génération de données pharmacoéconomiques en pratique réelle. Précisément, l’objectif du volet 1 était donc de caractériser les pratiques méthodologiques des études collectant des données de pharmacoéconomie et d’évaluer la qualité des résultats obtenus. Une revue systématique de la littérature a permis de confirmer certaines craintes face aux études de pratique réelle, c’est-à-dire le manque de transparence et de crédibilité. Le volet 1 a mis de l’avant le besoin d’améliorer les méthodologies actuelles qui ne produisent pas toujours des résultats robustes, pouvant ainsi affecter la validité et la pertinence des évaluations économiques. Un cadre de recherche spécifique à la collecte de données pharmacoéconomiques en pratique réelle pourrait augmenter la qualité des résultats générés. L’objectif du volet 2 était donc d’identifier les lignes directrices spécifiques à la génération de données d’utilité. Ensuite, d’incorporer les bonnes pratiques méthodologiques dans une boîte à outils destinée spécifiquement aux investigateurs cherchant à générer des valeurs d’utilité en pratique réelle. Bien que cette thèse englobe plus largement l’ensemble des données pharmacoéconomiques, telles que les coûts et l’utilité, la boîte à outils se concentre sur les scores d’utilité uniquement. Il s’agit d’un premier pas vers des lignes directrices officielles fournissant des bonnes pratiques méthodologiques pour la conception et conduite d’études en pharmacoéconomie. Pour ce qui est du volet 3, l’objectif était de mettre en pratique la boîte à outils en rédigeant un protocole de recherche de qualité, pertinent et applicable à la réalité des chercheurs en pratique réelle. Précisément, d’utiliser les recommandations de la boîte à outils afin de mettre en place un devis d’étude et des procédures d’étude qui limitent le risque de biais. Cette thèse contribue à l’avancement des bonnes pratiques et sensibilise la communauté de chercheurs à viser un niveau hiérarchique d’évidence plus élevé. La standardisation des méthodologies pour générer des données pharmacoéconomiques en pratique réelle est un besoin qui demeure non comblé. / In a resource-constrained healthcare system, the effectiveness of various therapeutic interventions must be compared by the means of economic evaluations to ensure optimal resource allocation. The cost-utility analysis (CUA) is favored by health technology assessment (HTA) agencies, and requires health economics and outcomes research (HEOR) data such as costs and utilities. Although they have gained prominence, HEOR data are not systematically collected in randomized controlled trials (RCTs). Even if they were, RCTs are well-known to have inherent limitations leading to a low external validity. Consequently, real-world evidence (RWE) studies have been used as complementary evidence in reimbursement decision-making. Real-world data can be primary data (specifically collected to achieve a certain objective) or secondary data (data that have already been collected for other purposes). However, important HEOR data, such as utility scores, productivity and non-medical costs, are not routinely collected in traditional databases. Therefore, HEOR investigators may need to generate their own pharmacoeconomic data. Nevertheless, there is no single guideline for investigators seeking guidance on methodological steps to estimate HEOR data in a real-world setting. The goal of this thesis was to study and improve good practices for HEOR data generation in a real-world setting. Specifically, the objective of the first article was to characterize methodological practices for collecting HEOR data as well as critically appraise the quality of the results. The systematic literature review confirmed concerns about RWE studies, namely the lack of transparency and credibility. The first article highlighted the need for good practices as current methodologies may not generate robust estimates, thereby affecting the validity and relevance of economic evaluations. A research framework specifically designed for HEOR data collection in a real-world setting could help improve the quality of results. Thus, the objective of the second article was to review current recommendations for health state utility (HSU) generation, and incorporate methodological standards into a single toolbox intended for investigators seeking to collect HSU in a real-world setting. Although this thesis broadly encompasses HEOR data, such as costs and utilities, the toolbox focuses on utility scores only. This is a first step toward official guidelines providing good practice recommendations for designing and conducting HEOR studies. As for the third article, the objective was to use the toolbox to develop a study protocol that is relevant, realistic and of good methodological quality. The recommendations of the toolbox were followed to design the study and limit bias. This thesis provides good practices to help generate high quality HEOR estimates, and motivate investigators to improve the level of evidence to be generated. Standardization of RWE studies collecting HSU has yet to come.