La transplantation d'organes est souvent la meilleure approche thérapeutique pour l'insuffisance organique au stade terminal. Le rejet de greffe est le principal obstacle pour une transplantation réussie, car cette dernière est le plus fréquemment réalisée entre individus génétiquement distincts. Les tissus ou organes transplantés sont généralement reconnus par le système immunitaire comme corps étrangers et sont rapidement détruits. Une série d'approches a été réalisée en clinique pour augmenter l'acceptation de la transplantation d’organes. Les immunosuppresseurs ont un rôle clé dans le combat contre le rejet de greffe. Actuellement, les résultats à court terme de la transplantation d'organes ont été considérablement améliorés avec l'émergence des inhibiteurs de la calcineurine (ICN), mais les résultats à long terme sont encore insatisfaisants. L'une des principales raisons est que les médicaments immunosuppresseurs actuels manquent de spécificité. Ces agents, en particulier ICN, sont considérés comme les facteurs de risque pour la perte tardive du greffon et les décès avec un greffon fonctionnel en raison de la toxicité des médicaments, de la sur-immunosuppression et d'autres effets secondaires. Ainsi, il y a un besoin urgent de rechercher de nouvelles thérapies idéales. Les lymphocytes T jouent un rôle central dans l'initiation du rejet des allogreffes. La pleine activation des cellules T nécessite au moins deux signaux combinés, mais distincts. En plus du signal généré par l'interaction entre le récepteur des cellules T (TCR) et les complexes CMH-peptides, le second signal, appelé signal de costimulation qui est délivré par l'engagement du récepteur de costimulation avec son ligand, est essentiel. L'engagement du TCR en l'absence de signaux de costimulation peut donner lieu à l'anergie des cellules T, un état d'absence de réponse immunitaire. Les molécules costimulatrices acquièrent ainsi l'attention en tant que cibles thérapeutiques potentielles. Du fait que ces molécules soient largement limitées à des cellules T et/ou des cellules présentatrices d'antigène, cibler la voie de signalisation de costimulation offre la possibilité de moduler le système immunitaire d'une manière plus sélective par rapport à des agents immunosuppresseurs conventionnels. À ce jour, de nombreuses molécules costimulatrices ont été identifiées et certaines ont été testées en tant que cibles thérapeutiques dans des modèles de transplantation d'organes. Les axes CD28–CD80/86 et CD40–CD40L sont importants et les deux voies de signalisation de costimulation les mieux connues. Bélatacept est un variant de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques-immunoglobuline G (CTLA4-Ig) qui bloque la voie de signalisation CD28–CD80/86. C'est le seul bloqueur de la costimulation à être approuvé pour utilisation clinique en transplantation d'organes. Par rapport à la thérapie basée sur les ICN pour les receveurs de transplantation rénale, les thérapies à base de bélatacept montrent un taux similaire de survie, une fonction supérieure du greffon et l'amélioration du profil de risque cardiovasculaire. Cependant, bélatacept est également associée à des taux plus élevés de rejet aigu et de syndrome lymphoprolifératif post-greffe (SLPG). Dans notre étude, l'efficacité d'ASKP1240, un nouvel AcM anti-CD40 complètement humain qui bloque la voie de costimulation CD40–CD40L, a été évaluée sur la prévention du rejet d'allogreffe avec le modèle de transplantation rénale chez le singe cynomolgus. Quand ASKP1240 a été administré seul, il a réduit l'incidence du rejet aigu et a prolongé la survie de l'allogreffe rénale dépendamment de la dose administrée. L'acceptation de l'allogreffe rénale a été encore améliorée chez des singes qui ont reçus des traitements d'ASKP1240 combiné avec le tacrolimus (dose sub-thérapeutique) ou le mycophénolate mofétil (MMF). Le rejet aigu d'allogreffe a été totalement éliminé chez ces animaux et la médiane de survie du greffon rénal de ces groupes était significativement plus longue que ceux des groupes avec un traitement monothérapie. ASKP1240 a été bien toléré pour un traitement allant jusqu'à 180 jours. Il n'y avait pas d'effets secondaires évidents, y compris les complications thromboémboliques liées au médicament. L'administration d'ASKP1240 n'a pas induite de libération de cytokines. Ensuite, nous avons étudié les effets d'ASP2409 sur le rejet de l'allogreffe rénale et la survie chez des singes cynomolgus. ASP2409 est une nouvelle CD86-sélective variante de CTLA4-Ig, qui possède une affinité de liaison au CD86 14 fois plus élevée que le bélatacept in vitro et une amélioration de la puissance immunosuppressive. Une haute dose d'ASP2409 en monothérapie a montré des résultats supérieurs dans la réduction de rejet aigu et la prolongation de la survie de l'allogreffe rénale en comparaison avec une faible dose d'ASP2409 en monothérapie. Une faible dose d'ASP2409 en combinaison avec tacrolimus (dose sub-thérapeutique) inhibe complètement le rejet aigu d'allogreffe et prolonge significativement la survie de l'allogreffe rénale par rapport à une monothérapie avec une faible dose d'ASP2409 ou une dose sub-thérapeutique de tacrolimus. La médiane de survie de l'allogreffe des animaux recevant un traitement à base d'une dose élevée d'ASP2409, bélatacept, ou une dose thérapeutique de tacrolimus étaient identiques (> 91 jours). Les traitements à base d'une dose élevée d'ASP2409 présentaient de meilleurs résultats histopathologiques que le traitement à base de bélatacept. En outre, la fréquence des cellules FoxP3+ dans les allogreffes rénales a été observée plus haute dans les traitements à base d'ASP2409 et de bélatacept comparés aux traitements à base de tacrolimus. L'étude a également montré que ASP2409 est sans danger pour les animaux pour les doses qui ont été testées. Nous n'avons pas trouvé de graves effets secondaires liés à ASP2409 au cours des 91 jours d'étude. Collectivement, ces résultats suggèrent que la modulation sélective de la costimulation des cellules T avec des bloqueurs de la costimulation est une stratégie réalisable pour la prévention et le traitement du rejet d'allogreffe. ASKP1240 et ASP2409 sont tous deux des agents immunosuppresseurs prometteurs pour les régimes d'évitement ou de réduction des inhibiteurs de la calcineurine. / Organ transplantation is often the best therapeutic approach for end-stage organ failure. Graft rejection is the major obstacle to successful transplantation because transplantation is most frequently carried out between genetically distinct individuals. Transplanted tissues or organs are usually recognized by the immune system as foreign and are rapidly destructed without immune interventions. A series of approaches have thus been applied in clinic to inhibit the allogenic immune responses and in turn increase organ transplant acceptance. Immunosuppressive drugs are the key players in the "war" against immune cell-mediated rejection of allogenic transplants. Currently, the use of calcineurin inhibitors (CNIs) has dramatically decreased the risk of acute transplant rejection and improved the short-term outcomes of organ transplantation, but the long-term outcomes are still unsatisfied. One of the main reasons causing unsatisfied long-term outcomes is that current immunosuppressive drugs do not specifically target immune cells that cause transplant rejection. These immunosuppressive agents, especially CNIs, are the risk factors for late graft loss and death with functioning graft (DWFG) due to drug toxicity, over-immunosuppression, and other side-effects. Thus there is an urgent need for seeking novel therapies that can selectively eliminate the alloreactive immune responses while preserving the integrity of the remainder of the host immune system. It has been known that T cells play a central role in initiating allograft rejection. Full activation of T cells requires at least two collaborative but distinct signals. The first signal is generated by the interaction between T cell receptor (TCR) and MHC-peptide complex. The second signal, termed costimulatory signal, is delivered through the engagement of costimulatory receptors by their ligands. Importantly, TCR engagement in the absence of costimulatory signals can result in T cell anergy, a state of T cell unresponsiveness. Costimulatory molecules thus gain attention as potential therapeutic targets. Because these molecules are primary expressed on T cells and/or antigen-presenting cells, targeting costimulatory signaling pathway offers the oppertumities to modulate immune system in a more selective way relative to conventional immunosuppressive agents. To date, numerous costimulatory molecules have been identified and some have been tested as therapeutic targets in organ transplant models. CD28–CD80/86 and CD40–CD40L axis are two important and the most well known costimulatory signaling pathways. Belatacept, a variant of cytotoxic T lymphocyte antigen 4-immunoglobulin G (CTLA4-Ig) that blocks CD28–CD80/86 signaling pathway, is the only costimulation blocker to be approved for clinical use in organ transplantation. Compared to CNI-based regimen for kidney transplant recipients, belatacept-based regimens show similar patient and graft survival rate, superior graft function, and improved cardiovascular risk profile. However, belatacept is also associated with higher rates of acute rejection and posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Disruption of CD40–CD40L interaction with anti-CD40L mAbs has also been demonstrated to be a reliable approach for preventing acute rejection and for prolonging allograft survival. Unfortunately, unexpected thromboembolic complications in preclinical studies and clinical trials discontinued the development of anti-CD40L mAbs. The main objective of this thesis is to identify the optimal T cell costimulation blockers that can show improved safety and non-inferior efficacy in promoting allograft acceptance relative to current costimulatory blocking agents. Anti-CD40 mAbs are an alternative approach to block CD40–CD40L costimulatory pathway. CD40 is not involved in the stability of platelet thrombi and anti-CD40 mAbs are expected to not cause thromboembolic events. ASKP1240 is a novel fully human anti-CD40 mAb. In this study, the efficacy of ASKP1240 in the prevention of renal allograft rejection was evaluated in cynomolgus monkey kidney transplantation model. When ASKP1240 was administered alone, it dose-dependently reduced the incidence of acute rejection and prolonged renal allograft survival. Renal allograft acceptance was further improved in the monkey which received regiments using ASKP1240 combined with conventional immunosuppressive drugs tacrolimus (sub-therapeutic dose) or mycophenolate mofetil (MMF). Acute allograft rejection was totally eliminated in these animals and the kidney allograft median survival times (MST) of these groups were significantly longer than those of monotherapy groups. ASKP1240 administration did not induce cytokine release. This agent was well tolerated in monkey kidney transplant recipients during the 180-day treatment period. There were no obvious side effects including drug-related thromboembolic complications. Next, we tested the hypothesis that a CD86-selective variant of CTLA4-Ig might show non-inferior efficacy on the prevention of allograft rejection and prolongation of graft survival in comparison with belatacept. CD86 is the dominating ligand between the two natural ligands for CD28 in alloimmune response. Improvements in CD86 binding affinity of CTLA4-Igs confer increased immunosuppressive potency. A CD86-selective CTLA4-Ig variant may reach therapeutic levels of CD86 occupancy while occupies substantially less CD80 ligand than non-CD86-selective CTLA4-Igs. Preservation of CD80 signaling may be favoring to retain protective immunity and to improve safety of CTLA4-Ig therapy. This thesis investigated the effects of a novel CD86-selective CTLA4-Ig variant, ASP2409, on renal allograft rejection and survival in cynomolgus monkeys. ASP2409 possesses 14-fold higher in vitro CD86 binding affinity than belatacept and improved immunosuppressive potency. Compared to no-treatment control, low-dose (0.3 mg/kg) ASP2409 monotherapy significantly prolonged renal allograft survival (MST = 5 and 26 days, respectively) but did not decrease the incidence of acute rejection (8/8). The rate of acute renal allograft rejection was reduced in the group of high-dose ASP2409 monotherapy (2/7) and, correspondingly, a much longer MST (>91 days) was shown in this group. Combination therapy of low-dose ASP2409 and tacrolimus (sub-therapeutic dose) completely eliminated acute allograft rejection and notably prolonged renal allograft survival (MST >91 days). The MSTs of renal allografts in the animals receiving high-dose ASP2409-, belatacept-, and therapeutic dose tacrolimus-based immunosuppressive regimens were same (>91 days). High-dose ASP2409-based regimens exhibited better histopathological results than belatacept-based regimen. Furthermore, higher frequencies of FoxP3+ Tregs in renal allografts were observed in ASP2409- and belatacept-based regimens compared to tacrolimus-based regimen. ASP2409 was also demonstrated to be safe for animals with the doses to be tested. There were no serious side effects related to ASP2409 to be found in term of 91-day study. This study demonstrates that ASKP1240 is as effective as anti-CD40L mAbs on inhibition of acute rejection and prolongation of renal allograft survival, and do not cause thromboembolic complications. Previous studies indicated that CNIs could diminish the effects of anti-CD40L mAbs. In our study, ASKP1240 in combination with tacrolimus or MMF shows improved efficiency. Furthermore, the effects of ASP2409 on promoting renal allograft acceptance are not inferior to belatacept. These results collectively suggest that ASKP1240 and ASP2409 both are the promising immunosuppressive agents for solid organ transplantation.

Le rejet chronique se manifeste dans le poumon par la bronchiolite oblitérante (BO), une pathologie inflammatoire et fibrotique menant à l’oblitération des bronchioles. L’étiologie exacte de cette maladie demeure inconnue. Certaines études suggèrent qu'un déséquilibre des leucotriènes (LT) sur les prostaglandines (PG) favorise la fibrose pulmonaire. Les taux des LT et des PG dans le poumon humain post-transplantation sont inconnus. Nous proposons qu'un déséquilibre de cystéinyl leucotriènes (CysLT) sur la PGE2 existe dans le poumon transplanté et pourrait être impliqué dans la pathogenèse de la BO. Aussi, les leucotriènes contribueraient à la fibrose par la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Afin de vérifier ces hypothèses, nous avons déterminé les taux de CysLT et de PGE2 dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) provenant de poumons transplantés chez l'homme ainsi que leurs corrélations cliniques. Nous avons également déterminé la capacité des CysLT à induire l’expression des marqueurs de la TEM in vitro. Nous avons découvert des taux de CysLT et PGE2 supérieurs à la normale dans les LBA des greffés. Un pic prédominant de CysLT sur PGE2 est observée à 52 semaines postgreffe et deux facteurs de risque de la BO, les infections au CMV et à l’Aspergillus, sont associés au ratio CysLT/PGE2> 1. In vitro, les CysLT induisent une répression des marqueurs épithéliaux mais n’induisent pas l’expression de marqueurs mésenchymateux chez les cellules épithéliales bronchiolaires. / Chronic rejection occurs, in the lung, in the form of bronchiolitis obliterans (BO), an inflammatory and fibroproliferative disease that leads to the obliteration of the bronchioles. A concept of the pathogenesis of BO has been suggested and several risk factors are associated to it, however, the exact etiology of this disease remains unknown. Studies have suggested that an imbalance of leukotrienes (LT) over prostaglandins (PG) promotes pulmonary fibrosis. The levels of LT and PG in the human lung post-transplantation are unknown. We propose that an imbalance of cysteinyl leukotrienes (CysLT) on PGE2 exists in the transplanted lung and may be implicated in the pathogenesis of BO. We also suggest that leukotrienes contribute to fibrosis through epithelial-mesenchymal transition (EMT). In order to test these hypotheses, we have determined the levels of CysLTs and PGE2 in human transplanted lung bronchoalveolar lavage fluid (BALf) samples and their clinical correlations. We have also determined the capacity of CysLT to induce the expression of EMT markers in vitro. We found high average levels of CysLT and PGE2 in the BAL of transplant patients. A predominant peak of CysLT over PGE2 was observed at 52 weeks post-transplantation and two risk factors for BO, CMV infections and Aspergillus were associated with CysLT/PGE2 ratio> 1. According to our experimental parameters, CysLT can induce the repression of epithelial markers but do not induce the expression of mesenchymal markers in vitro in small airway epithelial cells.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La thèse est divisée principalement en deux parties. La première partie regroupe les chapitres 2 et 3. La deuxième partie regroupe les chapitres 4 et 5. La première partie concerne l'échantillonnage de distributions continues non uniformes garantissant un niveau fixe de précision. Knuth et Yao démontrèrent en 1976 comment échantillonner exactement n'importe quelle distribution discrète en n'ayant recours qu'à une source de bits non biaisés indépendants et identiquement distribués. La première partie de cette thèse généralise en quelque sorte la théorie de Knuth et Yao aux distributions continues non uniformes, une fois la précision fixée. Une borne inférieure ainsi que des bornes supérieures pour des algorithmes génériques comme l'inversion et la discrétisation figurent parmi les résultats de cette première partie. De plus, une nouvelle preuve simple du résultat principal de l'article original de Knuth et Yao figure parmi les résultats de cette thèse. La deuxième partie concerne la résolution d'un problème en théorie de la complexité de la communication, un problème qui naquit avec l'avènement de l'informatique quantique. Étant donné une distribution discrète paramétrée par un vecteur réel de dimension N et un réseau de N ordinateurs ayant accès à une source de bits non biaisés indépendants et identiquement distribués où chaque ordinateur possède un et un seul des N paramètres, un protocole distribué est établi afin d'échantillonner exactement ladite distribution. / The thesis is divided mainly into two parts. Chapters 2 and 3 contain the first part. Chapters 4 and 5 contain the second part. The first part is about sampling non uniform continuous distributions with a given level of precision. Knuth and Yao showed in 1976 how to sample exactly any discrete distribution using a source of unbiased identically and independently distributed bits. The first part of this thesis extends the theory of Knuth and Yao to non uniform continuous distributions once the precision is fixed. A lower bound and upper bounds for generic algorithms based on discretization or inversion are given as well. In addition, a new simple proof of the original result of Knuth and Yao is given here. The second part is about the solution of a problem in communication complexity that originally appeared within the field of quantum information science. Given a network of N computers with a server capable of generating random unbiased bits and a parametric discrete distribution with a vector of N real parameters where each computer owns one and only one parameter, a protocol to sample exactly the distribution in a distributed manner is given here.

L’objectif de cette recherche est d’étudier la régulation émotionnelle et l’empathie de l’enfant comme processus par l’entremise desquels le rejet parental est associé aux difficultés de l’enfant sur les plans émotionnel, comportemental et relationnel. La régulation émotionnelle semble expliquer le lien entre le souvenir de maltraitance psychologique à l’enfance et les actes agressifs à l’âge adulte (Allen, 2011; Crawford & Wright, 2007). Par ailleurs, aucune recherche n’a étudié le rôle de la régulation émotionnelle pour expliquer le lien entre la maltraitance psychologique et les difficultés telles que vécues à l’enfance. Le rejet parental est lié à des déficits au niveau de l’empathie (Hower & Edwards, 1979; Kim & Rohner, 2003) et ces déficits semblent associés aux difficultés chez l’enfant (N. D. Feshbach & Feshbach, 1969; Miller & Eisenberg, 1988), ce qui laisse croire que l’empathie pourrait aussi être un médiateur du lien entre le rejet parental et les difficultés des enfants. Les données proviennent d’un échantillon de 103 dyades mère-enfant (49 garçons et 54 filles âgés de 6 à 13 ans) recrutées dans trois écoles primaires et issues de familles majoritairement francophones (75,8%). Les enfants et leurs parents ont rempli des questionnaires de type papier-crayon afin de documenter le rejet et l’acceptation maternelle perçus par l’enfant, la régulation émotionnelle, l’empathie, les comportements et les difficultés de l’enfant. Un modèle médiateur impliquant trois équations de régression suivant la procédure de Baron et Kenny (1986) a révélé qu’en contrôlant pour le niveau scolaire de l’enfant, seule la régulation émotionnelle expliquait significativement les difficultés de l’enfant (β = -.32, p < .01) et agissait ainsi en tant que médiateur de l’effet préalablement observé entre le rejet maternel et les difficultés de l’enfant. L’effet de médiation a été confirmé par un test de Sobel (Z = 2.40, p < .05) et une analyse utilisant une méthode de ré-échantillonnage (bootstrap (Preacher & Hayes, 2008)) (effet de médiation = .06 [SE = .03], 95% IC = .02 à .13), ce qui soutient l’hypothèse de départ en ce qui concerne la régulation émotionnelle. Le modèle incluant l’empathie de l’enfant n’a pu être testé étant donné des corrélations bivariées non significatives entre l’empathie de l’enfant et ses difficultés. Des études ultérieures incluant un plus grand échantillon et utilisant une mesure plus concrète de l’empathie de l’enfant sont nécessaires. / The purpose of this study was to investigate children’s emotional regulation and empathy as mediators of the relationship between children’s emotional, behavioral and social impairments. Emotional regulation has been used to explain the link between children’s memory of psychological maltreatment and acts of aggression in the adulthood (Allen, 2011; Crawford & Wright, 2007). Moreover, no research project has explored emotional regulation as a potential mediator of the relationship between psychological abuse and the difficulties that the child is struggling with. Parental rejection is also related to empathic impairments (Hower & Edwards, 1979; Kim & Rohner, 2003) and these impairments seem to be associated with children’s aggressive and antisocial behaviors (N. D. Feshbach & Feshbach, 1969; Miller & Eisenberg, 1988), suggesting that empathy could potentially be a mediator of the association between parental rejection and children’s impairments. Our sample consists of one hundred and three mother-child dyads (49 boys and 54 girls, aged between 6 and 13 years) attending three elementary schools and coming from french-speaking families (75,8%). Children and parents have completed paper-pencil questionnaires, which aimed at evaluating maternal acceptance/rejection as seen by the child, the child’s emotionnal regulation, empathy, behaviours and difficulties. A mediator model including three regressional analyses following Baron and Kenny’s procedure (1986) revealed that while controlling for the child’s school degree, only emotional regulation remains as a significant predictor of its difficulties (β = -.32, p < .01), and was a mediator of the effect previously observed between maternal rejection and children’s difficulties. Sobel’s test (Z = 2.40, p < .05) and a bootstrap analysis (Preacher & Hayes, 2008) (mediation = .06 [SE = .03], 95% IC = .02 à .13) confirmed the mediational effect thereby supporting the hypothesis concerning emotion regulation. The mediation model including children’s empathy couldn’t be tested because of insignificant bivariate correlations between the child’s empathy and his or her difficulties. Future research including a larger sample and using a measure of empathy suitable for young children is needed.

La gestion des eaux pluviales urbaines connait une évolution majeure depuis les années 1960 : d'une stratégie basée sur l'évacuation rapide et totale des eaux pluviales de la ville, on passe progressivement à une stratégie de contrôle à la source (CS). Ces 10 dernières années ont vu une généralisation du CS, ainsi qu'en témoigne l'augmentation du nombre de réglementations de rejet. Ces dernières imposent, dans les nouvelles parcelles urbanisées, la réalisation d'ouvrages ayant pour fonction de réguler et/ou de retenir les eaux pluviales : les techniques alternatives (TA). Une systématisation de ces réglementations ne va pas manquer de générer dans l'avenir de nombreux bassins versants urbains fortement équipés en TA, et dont le comportement hydrologique sera déterminé par les réglementations appliquées. Il apparaît que le choix d'une réglementation par une collectivité est un choix complexe et, d'une collectivité à l'autre, des logiques différentes sont appliquées, dont la cohérence globale peut être discutée. Cette thèse questionne et analyse les politiques de CS, et en particulier les réglementations de rejet, dans une perspective de compréhension de leurs effets hydrologiques dans le long terme. Elle comprend deux analyses complémentaires : nous étudions d'abord l'évolution des politiques de CS dans six collectivités en France, afin de déterminer les logiques appliquées dans le choix des réglementations. Nous présentons ensuite une analyse hydrologique des conséquences de ces réglementations sur le comportement de bassins versant urbains "modèles". Cette analyse, centrée sur la modélisation hydrologique des bassins, permet de questionner les politiques de CS actuelles, mais aussi de discuter des outils que l'hydrologie urbaine peut fournir pour permettre la mise en place de politiques de CS cohérentes, en phase avec le fonctionnement hydrologique des bassins versants / Urban stormwater management is facing a major evolution since 1960: from a strategy based on the complete and fast conveyance of stormwater outside of the urban area, to a strategy based on source control (SC). Recently, SC is becoming a common practice, in connection with the increasing diffusion of flow regulations. These regulations prescribe, for all new urban development, to build facilities (Best Management Practices, BMP) to reduce the flow-rate or the volume of stormwater entering the sewer system. A wide application of flow regulations will determine the future hydrological behaviour of many urban catchments. The choice of a regulation is a complex task for local authorities, involving several logics, whose global coherence can be discussed. This thesis analyses SC policies and regulations and discusses them in terms of their long-term hydrological effects. Two complementary approaches are developed. The first is based on the analysis of the evolution of SC policies in six French authorities, and it aims to define and discuss the logics applied. The second consists in the hydrological modelling of the consequences of SC regulations on the behaviour of two experimental catchments. This hydrological analysis allows (i) to evaluate the pertinence of actual SC policies and (ii) to discuss which tools urban hydrology can provide to support the development of coherent SC policies, according to the hydrological functioning of urban catchments

Depuis 2002, les pays membres de l’Union Européenne (UE) collectent, gèrent et fournissent des données nécessaires à la gestion des pêches et des rejets en particulier. Dans ce contexte, les programmes d’observation à la mer collectent des données à bord des navires de pêche sur la composition et la quantité des captures, y compris des rejets. En s’appuyant sur ces données, cette thèse a pour but d’analyser les variabilités spatio-temporelles des débarquements et des rejets de la pêche afin de contribuer à leur gestion. Pour cela, une méthode de cartographie basée sur des grilles à mailles variables a été développée. Cette méthode a été conçue pour produire des cartes pluriannuelles, annuelles et trimestrielles des débarquements et des rejets par espèce ou groupe selon le métier de pêche.Une plateforme basée sur des technologies Big Data a ensuite été utilisée avec pour objectifs d’affiner et d’automatiser la méthode de cartographie. Grâce à un système de stockage en ligne et un système d’analyse à haute performance, un grand nombre de cartes a ainsi pu être produit automatiquement par métier en regroupant ou non les années, les trimestres et les espèces. Finalement, l’utilité des cartes produites pour la gestion des rejets a été démontrée, en particulier dans le cadre de l’Obligation de Débarquement (Règlement (UE) n° 1380/2013). En s’appuyant sur des données de coûts et de revenus de flottilles, ces cartes permettent d’envisager des stratégies d’évitement de zones et/ou périodes de pêche propices aux captures non-désirées minimisant l’impact sur les performances économi / Since 2002, the European Union (EU) Members States collect, manage and supply data forthe management of fisheries and specifically of discards. In this context, at-sea observer programmes collect data on-board fishing vessels on the composition and quantity of catch, including discards. Based on these data, this study aims to analyse the spatio-temporal distribution of landings and discards so as to contribute to their management. In doing so, amapping method based on nested grids has been developed. This method has been designed to produce pluriannual, annual and quarterly maps of landings and discards per species or group of species according to the fishing metier.A platform based on Big Data technologies has then been used with the objectives of refining and automating the mapping method. Using an online storage system and a high-performance computing system, a large number of maps were produced automatically per métier, grouping or not years, quarters and species. Finally, the usefulness of the produced maps for managing discards has been demonstrated, particularly regarding the Landing Obligation (Regulation (UE) n° 1380/2013). Based on fleet cost and revenue data, these maps open up possibilities for identifying fishing zones and/or periods to be avoided (i.e., high bycatch) while minimising the impacts on fleet’s economic performances.

Les eaux usées traitées d'origine domestique présentent généralement une charge non négligeable en virus entériques pathogènes de l'Homme, malgré leur traitement. Afin de pouvoir à terme comparer les risques sanitaires associés à différents modes de gestion de ces eaux usées, nous avons entrepris un travail sur (i) la prévision des quantités de virus entériques excrétés à partir des données épidémiologiques relatives aux gastroentérites aiguës, (ii) le devenir environnemental de ces virus lorsque les eaux usées sont rejetées en rivière, et (iii) le devenir de ces virus lorsqu'ils sont apportées au sol par irrigation. L'étude a porté sur un bassin de collecte des eaux usées de 240 000 habitants à proximité de Clermont-Ferrand, sur les rivières Artière et Allier et la nappe alluviale de l'Allier potentiellement contaminées par les rejets d'eau usée, et sur un sol du périmètre d'irrigation réutilisant ces eaux. Les concentrations en divers virus ont été suivies sur la même période dans les eaux usées brutes et traitées, dans les eaux douces de surface et souterraine. Nous avons proposé une méthode d'estimation du nombre journalier de nouveaux cas de gastroentérites aiguës d'étiologie virale en 2015-2016 à partir de données épidémiologiques et avons combiné ces estimations à un modèle d'excrétion virale pour évaluer les quantités de virus entériques arrivant à la station d'épuration. Le devenir des virus a été modélisé en tenant compte d'un abattement en station d'épuration et de dilutions-mélanges en rivières. Le devenir des virus apportés au sol par les eaux usées traitées réutilisées en irrigation agricole a été étudié sur un sol bien représenté dans le périmètre en utilisant un virus modèle. Ce devenir a été décrit par un modèle combinant transfert, immobilisation réversible et élimination, et en distinguant eau mobile et eau immobile comme virus libres et virus adsorbés sur des colloïdes en suspension. La méthode permettant de passer de l'épidémiologie à une excrétion de virus nous a permis de bien simuler les arrivées de virus à la station d'épuration avec un pic hivernal et l'impact prépondérant des norovirus GII sur les cas de gastroentérites virales. La simulation de l'abattement en station d'épuration et des phénomènes de dilutions-mélanges en rivière permet de simuler correctement la charge virale en aval du rejet d'eaux usées, mais leur devenir ultérieur reste mal caractérisé. Apporté au sol, le virus modèle était progressivement éliminé ou immobilisé de façon irréversible avec un abattement journalier de 0.38 log10. La fraction réversiblement immobilisée pouvait être estimée par une isotherme de Freundlich. L'ajout de Mg2+ a favorisé l'immobilisation du virus comme son adsorption sur des colloïdes dispersés dans l'eau mobile. Alors que les eaux usées stérilisées n'avaient pas d'effet majeur sur l'immobilisation du virus par rapport à une solution artificielle de sol en raison d'effets antagonistes des composés organiques et des cations minéraux, l'eau souterraine riche en Mg2+ favorisait l'immobilisation des virus. Un volet plante réalisé en marge de ce travail a montré l'impact d'irrigations sur les contaminations de surface et après internalisation via les racines. Complétée et améliorée, notre étude pourrait être couplée à une évaluation quantitative des risques viraux. / Urban treated wastewaters may be heavily contaminated by human pathogenic enteric viruses that cause acute gastroenteritis, despite their treatment. In order to compare health risks of different wastewater management scenarios, we investigated (i) how to predict virus shedding from epidemiological data on acute gastroenteritis, (ii) the environmental fate of these viruses when wastewaters are discharged into rivers, and (iii) the fate of these viruses when they are brought to the soil by irrigation. Our study focused on a wastewater collection basin of 240,000 inhabitants near Clermont-Ferrand, on the Artière and Allier Rivers and the Allier alluvial groundwater potentially contaminated by wastewater discharges, and on a soil in the irrigation perimeter reusing these wastewaters. Concentrations of various viruses were monitored over the same period in raw and treated wastewaters, as well as in surface and underground freshwaters. We proposed a method based on epidemiological data to estimate the daily number of new cases of acute gastroenteritis of viral etiology in 2015-2016; and we combined these estimates with a viral shedding model to estimate the quantities of enteric viruses arriving at the treatment plant. The fate of viruses has been simulated by taking into account the removal of viruses in the treatment plant and dilution-mixing in rivers. The fate of viruses brought to the soil by treated wastewater reused in agricultural irrigation was studied on a well-represented soil in the perimeter using a surrogate virus. Its fate has been described by a model combining transfer, reversible immobilization and removal; the model distinguished between mobile and immobile waters, as well as between free viruses and viruses adsorbed on colloids in suspension. The method for switching from epidemiology to virus shedding allowed us to accurately simulate virus inflows to the treatment plant, including a winter peak and the prominent role of norovirus GII in viral gastroenteritis cases. The simulation of virus removal in the treatment plant and subsequent dilution-mixing phenomena in rivers allow correctly simulating the viral load in the river downstream of the wastewater discharge, but their subsequent fate remains poorly characterized. When brought to the soil, the surrogate virus was progressively removed or irreversibly immobilized, according to a 0.38 log10 daily removal. The reversibly immobilized fraction could be estimated by a Freundlich isotherm. The addition of Mg2+ favored the immobilization of viruses, as well as their adsorption on colloids dispersed in mobile water. While sterilized wastewater had no major effect on virus immobilization compared to artificial soil solution due to the antagonistic effects of their organic compounds and mineral cations, groundwater rich in Mg2+ favored immobilization of viruses. An additional work, complementary to this PhD, showed the impact of irrigations on vegetable surface and internalized contaminations. After improvement, our study could be coupled with a quantitative viral risks assessment.Key words: enteric virus, sewage, discharge, reuse, irrigation, environmental fate, scenarios, assessment,

L’objectif de la thèse est d’effectuer l’analyse de sensibilité paramétrique du logiciel Phast de modélisation de la dispersion atmosphérique de gaz toxiques et/ou inflammables. La technique a consisté à coupler Phast et l’outil d’analyse de sensibilité SimLab, ce qui permet d’exécuter automatiquement un grand nombre de simulations en faisant varier l’ensemble des paramètres du modèle de façon simultanée. La méthode d’analyse de sensibilité globale choisie, E-FAST, est basée sur l’analyse de la variance des sorties du modèle pour le calcul des indices de sensibilité. Nous avons étudié des scénarios de rejet continus pour six produits différents (monoxyde d’azote, ammoniac, chlore, azote, n-hexane et fluorure d’hydrogène), sélectionnés pour couvrir une large gamme de caractéristiques physiques et de conditions de stockage. L’analyse du modèle de dispersion de Phast, Unified Dispersion Model, a été séparée en deux étapes : étape de « screening » avec pour but de comparer l’influence de l’ensemble des paramètres puis étude de l’influence globale des paramètres de modélisation, autres que les paramètres météo et du terme source, sur une plage large de valeurs. Pour chaque produit, nous avons décomposé les scénarios de base en sous-scénarios correspondant à des conditions de rejet différentes. Ce travail a notamment permis de classifier les paramètres du modèle selon leur degré d’influence sur la variabilité de différentes sorties et d’effectuer une analyse comparative par produit indiquant, pour des conditions de rejet données, quels paramètres sont les plus influents sur les sorties. Une étude complémentaire a consisté à effectuer une analyse de sensibilité locale de ces paramètres autour de leur valeur par défaut. / We have undertaken a parametric sensitivity analysis of the Phast software tool’s models for atmospheric dispersion of toxic and/or inflammable gases. We have coupled Phast with the sensitivity analysis tool SimLab, and have automated the execution of a large number of simulations while varying simultaneously selected model parameters. The global sensitivity analysis method used, E-FAST, is based on analysis of the variance of model outputs, and allows us to estimate sensitivity indices. We have studied continuous release scenarios for six different products (nitric oxide, ammonia, chlorine, nitrogen, n-hexane and hydrogen fluoride), which were chosen to cover a wide range of physical characteristics and storage conditions. Our analysis of Phast’s Unified Dispersion Model comprises two phases: a screening phase which allows the sensitivity of a wide range of parameters to be compared, followed by a phase focusing on the sensitivity of internal model parameters (excluding weather and source term variables), over a wide input range. For each product, we have broken down base-case scenarios into a number of sub-scenarios corresponding to different release conditions. This work has allowed us to rank model parameters according to their influence on the variability of a number of model outputs. It also includes a per-product comparative analysis indicating, for each release condition studied, which parameters have the most influence on the outputs. In the final part of the work, we have analyzed the local sensitivity of these parameters in a narrow range around their default values.

La dysfonction chronique du greffon est la cause majeure d’échec en transplantation rénale, que son mécanisme soit immunologique ou non. Lorsque l’épithélium tubulaire rénal subit des changements phénotypiques épithéliaux (CPE), évocateurs de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et associés au développement de lésions irréversibles de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire, l’évolution se fait vers la diminution de la fonction rénale et de la perte du greffon. Nous avons étudié le phénotype de l’épithélium tubulaire rénal par immunohistochimie et par la mesure dans les urines des ARN messagers de la vimentine, CD45, GAPDH et Uroplakine 1a par RT-PCR. Nous avons comparé les greffes avec donneurs cadavériques et celles avec donneurs vivants et nous avons évalué les performances diagnostiques de la RT-PCR dans les urines pour le diagnostic de CPE chez les patients greffés, ayant une biopsie rénale de surveillance à 3 mois et une biopsie sur indication particulière. Nous avons montré que le score de TEM sur la biopsie de surveillance et l’évolution de la fonction rénale sont meilleurs chez les greffés à partir de donneur vivant, comparé à ceux ayant un greffon de donneur cadavérique. La valeur de l’ARNm de la vimentine et CD45 rapportée à l’uroplakine 1a est corrélée avec le score de vimentine en immunomarquage dans les biopsies de surveillance. Ces biomarqueurs pourraient être utilisés comme un outil non invasif pour surveiller la fibrogénèse dans le greffon rénal. Ce test pourrait être utilisé pour le dépistage précoce des pathologies fibrosantes du greffon rénal. Une étude transcriptomique indépendante a été réalisée, confirmant l’intérêt de la normalisation des ARN messagers par l’ARNm de l’uroplakine, et montrant / Chronic graft dysfunction is the major cause for end-stage renal failure after renal transplantation, both through immune and non-immune mechanisms. When the renal tubular epithelium undergoes epithelial phenotypic changes (EPC), reminiscent of epithelial mesenchymal transition (EMT), and associated with interstitial fibrosis and tubular atrophy, the prognosis is poor with a diminution of renal function and graft loss. In this prospective study. We studied the renal epithelial phenotype by immunohistochemistry and measured mRNA in urine of vimentin, CD45, GAPDH and uroplakin 1a by RT-PCR. We compared grafts from living donors and those from deceased donors. We evaluated the diagnostic performance of RT-PCR on urine for the diagnosis of epithelial phenotypic changes in transplant patients, with renal biopsy surveillance at 3 months and a biopsy on particular indication. We have shown that the EMT score on renal biopsy surveillance and the evolution of graft renal function were better in the patients from living donors than in those from cadaveric donors. The value of the mRNA of vimentin and CD45 relative to the uroplakin is correlated with the score in vimentin immunostaining in routine biopsies. These biomarkers could be used as a noninvasive tool to monitor the renal graft fibrogenesis. This test could be used for early detection of fibrotic diseases of the kidney transplant. In an independant study, the transcriptome in urine was analyzed, and it was found that normalization of mRNA with uroplakin mRNA was useful, and that EPC were associated with immune and inflammatory profiles.