Recentemente foi descrito que camundongos com ablação dos receptores \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenérgicos (KO) desenvolvem cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática. No presente trabalho caracterizamos o fenótipo desses camundongos aos três e sete meses de idade avaliando a tolerância ao esforço, a função ventricular e a ultraestrutura cardíaca. Além disso, estudamos o efeito da hiperatividade simpática sobre o sistema renina angiotensina (SRA) cardíaco avaliando a expressão de Ang II cardíaca, a atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA), a atividade e expressão da renina e a expressão do angiotensinogênio cardíaco. Aos três meses de idade os camundongos KO apresentaram redução de 16% na fração de encurtamento e aumento do diâmetro dos cardiomiócitos em relação ao grupo controle (CO), caracterizando uma cardiomiopatia em estágio inicial. Concomitantemente, os animais KO apresentaram aumento da Ang II, atividade da ECA e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e aumento da atividade da renina plasmática. Aos sete meses de idade, os camundongos KO apresentaram intolerância ao esforço, redução de 34% na fração de encurtamento, dilatação do ventrículo esquerdo, retenção hídrica nos pulmões, aumento do diâmetro dos cardiomiócitos e acúmulo de colágeno cardíaco em relação ao grupo CO, caracterizando uma cardiomiopatia grave com sinais clínicos de IC. Nessa fase, os camundongos KO apresentaram aumento da Ang II e expressão do angiotensinogênio cardíacos; e diminuição da expressão e atividade da renina. Dessa forma, os dados evidenciaram a ativação do SRA cardíaco na progressão da cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática / We have recently reported that disruption of both \'alfa\' 2A and \'alfa\' 2C adrenergic receptor subtypes (KO) in mice leads to sympathetic hyperactivity with evidence of heart failure (HF) by seven months (mo) of age. In the present study, we have performed the phenotypical characterization on KO mice at three and seven month of age. In addition, we evaluated the effect of sympathetic hyperactivity on cardiac renin-angiotensin system (RAS) components. For that, we evaluated cardiac Ang II content, angiotensin converting activity (ACE), plasma renin activity and cardiac angiotensinogen expression. At three mo, KO mice displayed reduced fractional shortening (16%) and increased cardiomyocyte width compared with age-matched wild type (WT). Indeed, KO mice showed significantly increased cardiac Ang II content, cardiac ACE activity, angiotensinogen expression and plasma renin activity. At seven mo, KO mice displayed exercise intolerance, reduced fractional shortening (34%), cardiac dilatation, lung edema, increased cardiomyocyte width and increased cardiac collagen content compared with age-matched WT. In addition, KO mice presented an increased cardiac Ang II content and angiotensinogen expression, concomitantly with a decreased plasma renin activity. Collectively, these results uncover potential feedback regulation of cardiac and circulating components of SNS and RAS, which may contribute to a better understanding of the processes taking place during the progression of cardiomyopathy induced by sympathetic hyperactivit.

A doença periodontal (DP) compreende um grupo de lesões que afetam os tecidos periodontais de proteção (gengivite) e suporte (periodondite), envolvendo a participação de células residentes, células estruturais e mediadores inflamatórios. Pesquisas recentes mostram a existência de um Sistema Renina Angiotensina (SRA) local no tecido gengival de ratos e sugeriram que o SRA está envolvido na iniciação da progressão da DP induzida experimentalmente em ratos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar se o enalapril, inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), reduz a perda óssea e a expressão de componentes do SRA no tecido gengival. Para tanto foi utilizado o modelo de indução da DP por colocação de ligadura ao redor do primeiro molar inferior de ratos e tratamento destes animais com enalapril (20 mg/kg/dia, gavage), sendo utilizado micro CT para análise do volume ósseo. Os grupos experimentais foram os seguintes (n = 5): Grupo 1 - pré-tratamento com enalapril por 14 dias, indução da DP e pós-tratamento por 14 dias; Grupo 2 pré-tratamento com enalapril por 14 dias, indução da DP e pós-tratamento por 7 dias; Grupo 3 - pré-tratamento com enalapril por 7 dias, indução da DP e pós-tratamento por 14 dias; Grupo 4 - pré-tratamento com enalapril por 7 dias, indução da DP e pós-tratamento por 7 dias. Para fins de comparação, em todos os grupos, além do tratamento com enalapril, outros animais receberam água (n = 5) e em outros (n = 5) foi realizada cirurgia fictícia para indução da DP (sham). Foram realizadas análises de perda óssea alveolar e reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) dos seguintes componentes do SRA como Angiotensinogênio (AGT), ECA, ECA-2 e dos receptores AT1a, AT1b, AT2 e Mas). Os dados foram devidamente analisados por meio de gráficos, sendo utilizado o teste t para comparação dos animais tratados com enalapril ou água com os respectivos sham, adotando-se o nível de significância de 5%. Os resultados demonstraram que apenas no grupo com o menor tempo de pré-tratamento com o enalapril (Grupo 3) não houve bloqueio da perda óssea, porém nos demais grupos houve diminuição de forma estatisticamente significativa deste parâmetro (Grupos 1, 2 e 3). Em relação à análise molecular, de todos os alvos testados, apenas a expressão do AGT e receptor Mas foi alterada, com aumento estatisticamente significativo da expressão do RNAm para esta enzima identificado no grupo 4. Em conclusão, o pré-tratamento com enalapril, inibidor da ECA, pode prevenir a perda óssea alveolar no modelo de DP induzida experimentalmente em ratos. / Periodontal disease (PD) comprises a group of injuries affecting the periodontal tissue protection (gingivitis) and support (periodondite), involving the participation of resident cells, structural cells and inflammatory mediators. Recent research has shown the existence of a Renin Angiotensin System (RAS) site in the gingival tissue of rats and suggested that the SRA is involved in the onset of progression of PD experimentally induced in rats. Therefore, the aim of this study was to evaluate whether enalapril, angiotensin converting enzyme (ACE), bone loss and reduces the expression of RAS components in the gingival tissue. For this model was used for induction of PD placement of ligature around the mandibular first molar of rats and treatment of these animals with enalapril (20 mg / kg / day gavage) being used for micro-CT analysis of bone volume. The experimental groups were as follows (n = 5 each): Group 1 - the pre-enalapril treatment for 14 days, and DP induction of post-treatment for 14 days, Group 2 - the pre-enalapril treatment for 14 days, induction of DP and after treatment for 7 days and Group 3 - pre-enalapril treatment for 7 days, induction of PD-and post-treatment for 14 days, and Group 4 - the pre-enalapril treatment for 7 days, induction of post-treatment DP, and for 7 days. For comparison, all groups, and treatment with enalapril other animals received water (n = 5) and other (n = 5), sham surgery was performed to induce PD (sham). Analyses of alveolar bone loss and polymerase chain reaction quantitative (qPCR) of the following RAS components (angiotensinogen, ACE, ACE-2 receptor and AT1a, AT1b, AT2 and Mas). The data were properly analyzed by means of graphs, by using the t test for comparison of animals treated with enalapril or water with their sham, adopting a significance level of 5%. The results showed that only in the group with the shortest pre-treatment with enalapril (Group 3) showed no blocking of bone loss, but the other groups was statistically significant decrease in this parameter (Groups 1, 2 and 3). Regarding the molecular analysis of all targets tested, only the expression of angiotensinogen and Mas receptor was altered, with a statistically significant increase in the expression of mRNA for this enzyme identified in group 4. In conclusion, pre-treatment with enalapril ACE inhibitor can prevent bone loss in PD model experimentally induced in rats.

Neste estudo, avaliou-se o efeito da exposição intermitente à Ang II, levando em consideração uma dose que tenha uma ação não pressora, sobre a liberação de citocinas inflamatórias como a interleucina-6 (IL-6) e fator de crescimento transformante beta (TGFβ), bem como PAI-1 e plasminogênio/plasmina. O estudo foi realizado em camundongos machos C57Bl/6, submetidos ao tratamento com Ang II (30ng/kg), com losartan (30mg/kg) ou uma combinação destes, nos tempos de: 30 minutos, 1, 3 e 10 dias. As avaliações mostraram que a Ang II não altera pressão arterial, sugerindo que os aumentos observados de IL-6 e TGFβ sejam decorrentes de ação direta da Ang II. A Ang II promove aumento tanto agudo de TGFβ, possivelmente associado à ação proteolítica da plasmina e alterações vasculares transitórias compatíveis com aumento de permeabilidade, como crônico de TGFβ, possivelmente associado ao aumento da expressão gênica, levando ao aumento da deposição de colágeno vascular. / This study, evaluated the effect of the intermittent exposure to Angiotensin II (Ang II), taking in account a non-pressor dose on the release of inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6), transforming growth factor beta (TGFβ) as well PAI-1 and plasminogen /plasmin. The study was conducted on male mice C57BL/6 subjected to the treatment with angiotensin II (30 ng/kg), losartan (30 mg/kg) or a combination thereof, at times: 30 minutes, 1, 3 and 10 days. The evaluations showed that Ang II did not change blood pressure, suggesting that the increases of IL-6 and TGFβ may be by due to direct action of Ang II. Ang II promotes both acute increase of TGFβ, possibly associated with the proteolytic action of plasmin and transient vascular changes consistent with increased permeability, such as chronic increase of TGFβ, possibly associated with increased gene expression, leading to increased vascular collagen deposition.

O Sistema Renina-angiotensina (SRA), e um sistema capaz de gerar hormonios peptideos com grande impacto na regulacao cardiovascular e na patogenese das doencas cardiovasculares. Este sistema opera, por meio das acoes da Angiotensina II, tanto em nivel sistemico (endocrino) quanto tecidual (local, paracrino/autocrino) controlando importantes funcoes, varias delas relacionadas a facilitacao da instalacao e progressao do processo inflamatorio. Por este motivo, a producao desta proteina nos tecidos pode estar relacionada a patogenese de muitas doencas, dentre elas a doenca periodontal (DP), tendo em vista seu carater infeccioso-inflamatorio e os achados da literatura que mostram que a inibicao da formacao de Ang II, diminui a perda óssea da DP em animais. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivos: Avaliar in vitro, a) A expressao de componentes do SRA (ANGT, RENINA, ECA, ECA-2, AT1, AT2 e Mas) por fibroblastos de gengiva e ligamento periodontal humanos, por RT-qPCR; b) A producao de componentes do SRA (RENINA, ECA, ECA-2) no sobrenadante de culturas de fibroblastos de gengiva e ligamento periodontal humanos, por ELISA; c) A producao dos receptores do SRA (AT1, AT2 e Mas), nestes fibroblastos, por Imunofluorescencia e d) Se a expressao e a producao dos componentes do SRA por fibroblastos de gengiva e ligamento periodontal humanos, se alteram com a estimulacao por LPS de P. gingivalis e E. coli. Apos a coleta, os dados foram analisados com o auxilio do programa GraphPad Prism 5.0. por meio da analise de variancia a 2 criterios (ANOVA-two way) seguida do pos teste de Bonferroni, com nivel de significancia de 5% para a verificacao das possíveis diferencas. Foi detectada a expressao genica para alguns dos componentes do SRA (ANGT, RENINA, ECA, AT1) por fibroblastos tanto de gengiva quanto de ligamento periodontal. Foi detectada ainda uma expressao genica diferenciada entre fibroblastos de gengiva e ligamento periodontal para a ECA, sendo significativamente maior nos fibroblastos da gengiva. Houve imunomarcacao positiva tanto nos fibroblastos de gengiva quanto de ligamento periodontal compativel com a presenca dos receptores AT1 e Mas. Pode-se observar por fim que o contato com LPS de P. gingivalis e E. coli, na concentracao de 10 g/mL/24 h, nao alteram a expressão dos componentes do SRA. Portanto, pode-se concluir que os fibroblastos tanto de gengiva quanto de ligamento periodontal apesar de nao expressarem e produzirem todos oscomponentes do SRA necessarios para a formacao local de Ang II, poderiam contribuir, ainda que parcialmente, com outras celulas do microambiente dos tecidos periodontais para a formacao e acao locais da Ang II, e assim, para a instalacao e progressao da DP. / The Renin-angiotensin system (RAS) can generate hormones that have a high-impact on cardiovascular regulation as well as in the pathogenesis of cardiovascular disease. This system acts through both systemic (endocrine) and local (paracrine/autocrine) effects of Angiotensin II, controlling important functions related to the facilitation of installation and progression of the inflammatory process. For this reason, this proteins production in tissues can be associated to the pathogenesis of many diseases, including periodontal disease (PD). In the PD setting, a infectious-inflammatory characterized disease, the literature findings shows that inhibition of the Ang II formation can decrease the bone loss in animals. In this context, the aims of the present study were: to investigate in vitro: a) the expression of RAS components (ANGT, RENIN, ECA, ECA- 2, AT1, AT2 and Mas) by human gingival and periodontal ligament fibroblasts by RT-qPCR; b) the production of RAS receptors (AT1, AT2 and Mas) by human cultured gingival and periodontal ligament fibroblasts by Immunofluorescence and d) the production of RAS components (RENIN, ECA, ECA-2) if the expression and production of RAS components by gingival and periodontal ligament fibroblasts modify under P. gingivalis and E. coli LPS stimulation. After collected, the data were analysed using GraphPad Prism 5.0, by the two way ANOVA followed by Bonferroni post test with a significance level of 5%. Gene expression was detected for some of the RAS components (ANGT, RENIN, ECA, AT1) by both gingival and periodontal ligament fibroblasts. It was detected a differential gene expression between gingival and periodontal ligament fibroblasts for ECA, being significantly higher in gingival fibroblasts. There was a stain in Immunofluorescence compatible with the production of RAS receptors (AT1 and Mas). It must be noted that the stimulation with P. gingivalis and E. coli LPS, in a concentration of 10 g/mL/24 h, did not altered the expression of RAS components. In conclusion, despite of neither gingival or periodontal ligament fibroblasts express all components of RAS, needed to local formation of Ang II, they might also contribute to the local formation and action of Ang II and in consequence, to the installation and the progression of DP.

Orientadores: Patricia Aline Boer, Jose Antonio Rocha Gontijo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T02:51:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mesquita_FlaviaFernandes_D.pdf: 7289105 bytes, checksum: 59a407e77182fcf42a71858f95503a9b (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O desenvolvimento renal é finamente orquestrado por diversos fatores e pequenas modificações neste mecanismo podem resultar no fenótipo de menor número de glomérulos, até agenesia renal. A programação fetal por restrição proteica gestacional está relacionada com a hipertensão arterial manifestada no indivíduo adulto submetido à dieta hipoproteica durante a fase uterina. Estudos descrevem que a "hipertensão programada" pode estar relacionada ao menor número de nefro (30%) encontrado nestes indivíduos. Dados obtidos em animais também confirmam a relação entre dieta materna e número de nefro em animais adultos. Esta tese tem por objetivo determinar desde qual ponto do desenvolvimento a organogênese renal pode ser influenciada pela restrição proteica gestacional, bem como determinar quais adaptações renais, morfológicas e funcionais, o animal sofre em sua vida adulta, relacionadas ao perfil hipertensivo. Ratos Wistar fêmea foram submetidas a dieta hipoproteica durante a gestação, e a prole de machos foi estudada nos experimentos seguintes: A cultura de metanefro mostrou que na idade gestacional de 14.25 dias, o metanefro do embrião desnutrido proteicamente já está "programado" a se ramificar menos do que o controle, gerando menor número de pontos de formação de nefros. A quantificação de glomérulos em embriões de 17.5 dias foi compatível com o resultado do estudo "in vitro". Estudo utilizando PCR em tempo real para avaliar o sistema renina-angiotensina durante a nefrogênese revelou que este sistema não está alterado enquanto intra-utero, no entanto, a expressão de mRNA de renina, angiotensinogênio e receptores de angiotensina II após o nascimento é excessiva quando comparado ao animal controle. Experimentos em animais adultos que sofreram restrição proteica intra-utero revelaram que os receptores de angiotensina II estão regulados negativamente nos rins, comparados aos animais controle. Os animais "programados" nasceram com baixo peso e também apresentaram pressão arterial elevada a partir da 12a semana de vida. A análise da função renal mostrou que a filtração glomerular não está alterada, mesmo com menor número de nefros apresentado neste modelo, sugerindo uma hiperfiltração decorrente da hipertrofia glomerular e podocitária, confirmadas por microscopia eletrônica. Além disso, a fração de excreção de sódio proximal é menor nos animais desnutridos, podendo ser dependente da ação da angiotensina II no transportador Na/K ATPase na membrana basal do túbulo proximal cuja expressão é elevada. O presente estudo demonstrou que a restrição proteica gestacional durante as primeiras semanas de gestação é suficiente para determinar a redução na nefrogênese, levando os rins a adaptações envolvidas no estabelecimento e/ou manutenção da hipertensão arterial / Abstract: The kidney development is a complex mechanism orchestrated by different factors and any alterations at this stage can change the phenotype from a low nephron number to renal agenesis. The maternal protein restriction is related with adult hypertension after low protein diet in utero. Many studies have been demonstrated that "programmed hypertension" can be linked with the low nephron number found in these adults. Animal studies have been found equal relation between maternal diet and nephron number at adult age. Our objective is to determine from each point of development the renal organogenesis can suffer gestational protein restriction influence. Also we look for understand which morphological and functional renal adaptations rats present on adult age, and if these alteration are linked with hypertension. The metanephroi culture shows that at gestational age 14.25, the metanephros from undernourished embryo is already programmed to branch less than control animal, leading to low number of nephron formation sites. The stererological study showed the same result that the "in vitro" study, showing less glomeruli at 17.5 gestational days. RT-PCR for renin-angiotensin system shows that this system is not altered in kidneys from programmed group during intra-uterine life, however renin, angiotensinogen and angiotensin II receptors mRNA expression are up-regulated after birth when compared with control animals. Adult animals from low protein diet in utero showed that angiotensin II receptors are down-regulated in kidneys, when compared with animals that received normal food in utero. These animals also have an up-regulated expression of angiotensin II receptors in adrenals. The "programmed" animals had low birth weight and high arterial pressure from 12th week-age. The renal function study showed that glomerular filtration is not altered, even with low nephron number, what suggests a hyperfiltration, that may be linked with glomerular and podocitary hypertrophy. Indeed, proximal sodium excretion fraction is lower in low birth weight animals, suggesting an angiotensin II action at the basal membrane Na/K ATPase. By western blot, we found that Na/K ATPase protein is up-regulated on kidneys from low protein diet animals. This study demonstrated that early gestational protein restriction is enough to determine the impaired nephrogenesis, leading to renal adaptations to support the establishment of arterial hypertension / Doutorado / Medicina Experimental / Doutor em Fisiopatologia Medica

A menopausa fisiológica associada ao envelhecimento aumenta a morbimortalidade por doenças cardiocasculares decorrente de alterações vasculares, hemodinâmicas e morfofuncionais cardíacas. Entretanto, a menopausa precoce pode promover prejuízos cardiovasculares ainda mais importantes, os quais podem ser exacerbados quando associados ao envelhecimento. Nesse contexto, há evidências de que o treinamento físico aeróbio e a inibição da enzima conversa de angiotensina promovam efeitos benéficos sobre a hemodinâmica e a morfofuncionalidade cardíaca. Objetivos: Investigar em ratas velhas (82 semanas) os efeitos da privação precoce dos hormônios ovarianos sobre a morfologia e a funcionalidade cardíaca, bem como os efeitos do treinamento físico aeróbio e da inibição crônica da enzima conversora de angiotensina com Maleato de Enalapril. Métodos: Ratas Wistar (N=96) foram divididas em dois grandes grupos; grupo submetido à ovariectomia (N=72) e grupo submetido à cirurgia sham (N=24), ambos na 10a semana de idade. O grupo ovariectomizado foi dividido em seis subgrupos (N=12); grupo sedentário (OVX); grupo submetido ao treinamento físico aeróbio (OVX-T); grupo tratado com 10mg.kg- 1 .d-1 de Maleato de Enalapril (OVX-ME); e grupo treinado e tratado com Maleato de Enalapril (OVX-MET). O treinamento físico aeróbio e o tratamento com ME foram realizados durante a 62ª a 82ª semanas de idade. Por sua vez, o grupo submetido à cirurgia sham foi dividido em dois subgrupos (N=12); grupo sedentário (SHAM) e grupo treinado (SHAM-T). Ao final da 82a semana, os animais foram submetidos ao exame ecocardiográfico, avaliação da função cardíaca isolada por meio da técnica de Langendorff e à quantificação da expressão de receptores ?-adrenérgicos cardíacos pela técnica de Western Blot. Resultados: O grupo OVX apresentou maiores valores da espessura da parede do septo interventricular e da pressão intraventricular esquerda máxima à administração de dobutamina quando comparado ao grupo SHAM. Contudo, ambos os grupos treinados, OVX-T e SHAMT apresentaram redução da pressão intraventricular à administração de dobutamina, bem como da expressão dos receptores ?1-adrenérgicos, em relação aos seus respectivos grupos sedentários. Quando comparado ao grupo OVX, os grupos OVX-ME e OVX-T apresentaram menores valores da espessura das paredes do VE, pressão intraventricular esquerda máxima à administração de dobutamina, bem como redução da expressão dos receptores ?1-adrenérgicos. Conclusão: A privação precoce dos hormônios ovarianos associada ao envelhecimento promoveu discretas alterações na morfologia cardíaca, porém um importante aumento da contratilidade. Por sua vez, o treinamento físico aeróbio e o tratamento com Maleato de Enalapril promoveram efeitos semelhantes na morfologia cardíaca. Também reduziram a contratilidade cardíaca e a expressão de receptores ?1-adrenérgicos. Contudo, a combinação dos dois tratamentos não potencializou os efeitos observados. / Physiological menopause associated with aging increases the incidence of cardiovascular morbidity and mortality due to cardiac morphofunctional, hemodynamic and vascular changes. However, early menopause may lead to increased cardiovascular damage, which may be exacerbated when associated with aging. On the other hand, aerobic physical training and inhibition of the angiotensin-converting enzyme may promote beneficial effects on hemodynamics and cardiac morphofunctionality. Objective: To investigate the effects of early ovarian hormone privation (ovariectomy at the 10th week of age) on the morphology and cardiac function in old rats (82 weeks), as well as the implications of these parameters after aerobic physical training and the angiotensin converting enzyme inhibition with Enalapril Maleate (EM). Methods: Wistar rats (N=96) were divided into two large groups; group submitted to ovariectomy (N=72) and sham group (N=24), both at the 10th week of age. The ovariectomized group was divided into six subgroups (N=12); sedentary group (OVX), a group submitted to aerobic physical training between 62 and 82 weeks of age (OVX-T), a group treated with 10mg.kg-1.d-1 of Enalapril Maleate (OVX-ME) between 62 and 82 weeks of age and group trained and treated with Enalapril Maleate (OVX-MET). The group undergoing sham surgery was divided into two subgroups (N=12); sedentary group (SHAM) and trained group (SHAMT). At the end of the 82nd week, the animals were submitted to echocardiographic examination, evaluation of cardiac function isolated by the Langendorff technique and quantification of cardiac ?-adrenergic receptor expression by the Western Blot technique. Results: The OVX group presented higher values of the interventricular septum wall thickness and the maximum left intraventricular pressure to dobutamine administration when compared to the SHAM group. However, both trained groups, OVX-T and SHAM-T, had reduced intraventricular pressure to dobutamine administration, as well as expression of ?1-adrenergic receptors compared to their respective sedentary groups. When compared to the OVX group, the OVX-ME and OVX-T groups presented lower values of LV wall thickness, maximal left intraventricular pressure to dobutamine administration, as well as reduced ?1-adrenergic receptor expression. Conclusion: Early aging associated with ovarian hormones promoted few alterations in cardiac morphology, but an important increase in cardiac contractility. In turn, aerobic physical training and treatment with Enalapril Maleate promoted similar effects on cardiac morphology. They also reduced cardiac contractility and ?1-adrenergic receptor expression. However, the combination of the two treatments did not potentiate the observed effects.

Para avaliar os efeitos de angiotensina II (Ang II) ou endotelina-3 (ET-3), ratos Wistar foram organizados nos grupos: controle, tratados com Ang II ou ET-3 por 42 dias, tratados com losartan, atrasentan ou BQ788 ou co-tratados com Ang II e losartan ou ET-3 e atrasentan ou BQ 788. Foram avaliados: pressão arterial, concentrações plasmáticas e intrarrenais das Angs e ETs, morfologia e função renal. A Ang II induziu hipertensão arterial, aumentou as concentrações plasmáticas das ETs e das Angs e a expressão de RNAm para renina; induziu injuria glomerular e remodelamento das arteríolas renais. O tratamento com losartan reverteu a maioria dos efeitos da Ang II. A ET-3 induziu hipertensão arterial, injúria glomerular, alteração da função renal e aumento de RNAm intrarrenal para os componentes do SRA. O bloqueio do receptor ETA atenuou os efeitos de ET-3 na hipertensão, enquanto o bloqueio de ETB foi melhor nos parâmetros renais. Nossos resultados sugerem uma interação entre os sistemas SRA e endotelinas, induzindo mudanças na estrutura e função renal. / To evaluate the chronic effects of angiotensin II (Ang II) and /or losartan or endothelin-3 (ET-3) and /or atrasentan or BQ788, Wistar rats were organized as: control, treated with Ang II, or ET-3 for 42 days, losartan-treated, co-treated with Ang II and losartan. Treated with ET-3, treated with BQ788 or atrasentan, co-treated with ET-3 and antagonists. Were evaluated: blood pressure, plasma and intrarenal concentrations of Angs and ETs, protein expression, renal morphology and function. Ang II induced hypertension, increased plasma levels of ETs and Angs; increased mRNA for renin; induced glomerular injury and renal arterioles remodeling. Treatment with losartan restored most of the changes induced by Ang II. ET-3 induced hypertension, glomerular injury, renal dysfunction and increased intrarenal mRNA for SRA components. The ETA receptor blockage reverted the ET-3 effects on hypertension, while ETB blockage reverted renal parameters. Our results suggest a crosstalk of renin-angiotensin and endothelin systems, inducing renal structural and functional changes.

O presente trabalho buscou identificar uma possível relação causa-efeito entre exercício, SRA, remodelamento cardíaco e função autonômica na redução da pressão arterial (PA) induzida pelo treinamento aeróbio (T) iniciado na fase pré-hipertensiva. SHR, com 4 semanas de idade, foram submetidos ao T (55% da capacidade física, 1h/dia, 5x/semana) ou mantidos sedentários (S) por 8 semanas. WKY serviram como controle temporal. Os parâmetros foram avaliados nas semanas 0, 1, 2, 4 e 8. Nossos dados indicam que o treinamento iniciado ainda na fase pré-hipertensiva, protege o coração reduzindo a expressão relativa de receptores AT1 e a hipertrofia cardíaca, reduz a FC basal e aumenta sua variabilidade por facilitar o componente vagal alterando o balanço simpato-vagal ao coração. Estas adaptações contribuem para retardar a instalação, reduzindo substancialmente os níveis pressóricos atingidos na fase crônica da hipertensão arterial. A oposição precoce aos efeitos deletérios da hipertensão pelo treinamento é fundamental para minimizar seus prejuízos estruturais e funcionais. / In the present dissertation, we identified a possible cause-effect relation between exercise training, SRA, cardiac remodeling and autonomic function during the establishment of essential hypertension. 4 weeks-old SHR were submitted to aerobic training (5x/week; 1hour/day; 55% of maximal exercise capacity). Factors were assessed on weeks 0,1,2,4 and 8. Exercise training was able to attenuate increase AP, vascular sympathetic activity, cardiac remodeling and cardiac AT1 protein expression; to intensify decrease HR; to increase HR variance and cardiac vagal activity. Our data indicate that aerobic training, during pre-hypertensive phases, attenuates cardiac remodeling associated with decrease of AP, cardiac AT1 protein expression and autonomic dysfunction in SHR. Premature modulation of maladaptative effects of hypertension induced by aerobic tranining seem to be crucial to minimize long-term deleterious effects in cardiac structure and function.

A hiperatividade do Sistema Renina Angiotensina (SRA) está intimamente relacionada a hipertensão. Avaliamos os efeitos sequênciais do treinamento aeróbio e sedentarismo sobre a pressão arterial média (PAM), frequência cardíaca (FC) e o SRA vascular em ratos SHR e WKY. Ao início dos protocolos SHR vs WKY apresentaram elevada PAM e FC. Ang II era superior em SHR vs WKY nas artérias renais, femorais e carótidas. O conteúdo de Ang (1-7) em SHR vs WKY era inferior nas renais, superior nas femorais e nas carótidas. O treinamento promoveu já na primeira semana redução de Ang II nas renais e aorta de SHR e WKY, femorais e carótidas de SHR; redução de Ang (1-7) nas renais, carótidas e aorta de SHR e WKY, e femoral de SHR. Redução da PAM foi observada apenas nos SHR a partir da 8ª semana de treinamento, por outro lado SHR e WKY apresentaram bradicardia de repouso na 2ª e 8ª semanas respectivamente. Em linhas gerais o treinamento promoveu imediata, progressiva e mantida redução da Ang II e Ang (1-7) vascular, favorecendo a redução da PAM nos SHR e da FC em ambos os grupos. / Hyperactivity of the Renin Angiotensin System (RAS) is closely related to hypertension. We evaluated the effects of aerobic training and sedentarism on blood pressure (MBP), heart rate (HR) and vascular RAS in SHR and WKY. At the beginning of protocols SHR vs. WKY showed high MAP and HR. Ang II was higher in SHR vs. WKY renal, femoral and carotid arteries. The contents of Ang (1-7) in SHR vs. WKY was lower in renal than in the femoral and carotid arteries. The training caused a reduction in the first week of Ang II in renal artery and aorta of SHR and WKY, femoral and carotid arteries SHR. And reduction of Ang (1-7) in renal artery, carotid and aorta of SHR and WKY, with reduction only in SHR femoral artery. Reduction of MAP was observed only in SHR from 8 weeks of training, on the other hand SHR and WKY had resting bradycardia at 2 and 8 weeks respectively. In general the training caused immediate, sustained and progressive reduction of Ang II and Ang (1-7) vascular, favoring the reduction in MAP in SHR.

Introdução: A obesidade bem como um aumento da ativação do sistema renina angiotensina cardíaco estão profundamente envolvidos com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Por outro lado, o treinamento físico aeróbio, previne o desenvolvimento da obesidade e reduz o sistema renina angiotensina cardíaco em algumas patologias. Dessa forma, nosso objetivo foi de investigar se a obesidade e sua associação com o treinamento físico aeróbio alteram os componentes do sistema renina angiotensina sistêmico e cardíaco em ratos Zucker obesos. Métodos: Os ratos Zucker foram divididos da seguinte forma: grupo magro (GM), grupo obeso (GO), grupo magro treinado (GMTR) e grupo obeso treinado (GOTR). O Protocolo de treinamento aeróbio de natação foi realizado por um período de 10 semanas com 5 sessões semanais de 60 minutos de duração. A freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica, hipertrofia e função cardíaca, bem como os alguns dos componentes do sistema renina angiotensina sistêmico e cardíaco foram avaliadas após o período de treinamento físico. Mensuramos também no final do protocolo de treinamento a glicose, triglicérides, colesterol total, bem como suas frações: lipoproteína de baixa densidade e lipoproteína de alta densidade. Resultados: Ambos os grupos obesos apresentaram um aumento significativo do peso corporal em relação aos grupos magros, entretanto, o grupo obeso treinado apresentou um ganho do peso corporal reduzido (-59%) comparado com o grupo obeso sedentário. Essas modificações foram acompanhadas por uma queda de (-12%) na frequência cardíaca de repouso, (-57%) dos triglicérides, (-61%) da lipoproteina de baixa densidade e aumentou a lipoproteina de alta densidade em (+42%) no grupo obeso quando comparado com o grupo obeso sedentário. Além do mais, nossos resultados demonstraram que o treinamento aeróbio reduziu o aumento da massa cardíaca (-13%), da atividade (-27%) e expressão (-63%) da enzima conversora de angiotensina, angiotensina II (-44%), e do receptor de angiotensina II do tipo 2 (-35%) no coração e melhorou a disfunção diastólica na obesidade. Ainda, o treinamento físico aeróbio independente da obesidade aumentou a enzima conversora de angiotensina do tipo 2 cardíaca em ambos os grupos magros. Conclusão: Nossos dados demonstraram que o treinamento físico aeróbio reverteu os prejuízos metabólicos e cardíacos causados pela obesidade / Introduction: Obesity and cardiac renin angiotensin system hyperactivity are profoundly involved in cardiovascular diseases. On the other hand, aerobic exercise training can prevent obesity and reduce cardiac renin angiotensin system components in some models of cardiac pathology. Therefore, our hypotheses was to investigate if obesity and its association with aerobic exercise training alters the systemic and cardiac renin angiotensin system components in an obese Zucker rat strain. Methods: The rats were divided in the follow groups: Lean group (LG); lean group plus aerobic exercise training (LGTR); obese group (OG) and obese group plus aerobic exercise training (OGTR). Aerobic exercise training protocol consisted of 10 weeks swimming sessions of 60 min, 5 days/week. At the end of the protocol training we evaluated heart rate, systolic blood pressure, cardiac hypertrophy and function, local and system component of renin angiotensin system. We also measured systemic glucose, triglycerides and total cholesterol such as their fractions: low density lipoprotein and high density lipoprotein. Results: Both obese groups showed a significant augment in body weight when compared with lean groups, however, the obese trained group had less weight gain (-59%) than obese untrained group. These alterations were accompanied by (-12%) less resting heart rate, (-57%) triglycerides, (-61%) low density lipoprotein and augmented (+42%) high density lipoprotein in the obese group when compared with untrained obese group. Moreover, our results showed that exercise training reduced the increased cardiac mass (-13%), cardiac angiotensin converting enzyme activity (-27%) and expression (-63%), angiotensin II (-44%), and type 2 angiotensin II receptor (-35%), and improve the loss of diastolic function caused by obesity. Furthermore, exercise augmented cardiac ACE2 in both training groups. Conclusion: Our results showed that the aerobic exercise training improved the metabolic and cardiac alterations caused by obesity