Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2009. / Submitted by Allan Wanick Motta (allan_wanick@hotmail.com) on 2010-03-11T18:19:17Z No. of bitstreams: 1 2009_DayaneMartinsAbrantes.pdf: 1890198 bytes, checksum: df8c99f2d332cdefa27c1670ba181502 (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-04-29T22:31:12Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_DayaneMartinsAbrantes.pdf: 1890198 bytes, checksum: df8c99f2d332cdefa27c1670ba181502 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-04-29T22:31:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_DayaneMartinsAbrantes.pdf: 1890198 bytes, checksum: df8c99f2d332cdefa27c1670ba181502 (MD5) Previous issue date: 2009 / O Câncer Colo-retal (CRC) pode ser classificado em esporádico e familial. O CRC esporádico é resultado da interação de mutações somáticas e fatores ambientais. O CRC familial é definido como aquele que afeta vários membros de uma mesma família e em idades precoces. No grupo do CRC familial estão a Polipose Adenomatosa Familial (FAP) e sua variante fenotípica, a Síndrome de Gardner, e o Câncer Colo-retal Hereditário Sem Polipose (HNPCC). Na literatura existem relatos da ocorrência de manifestações bucomaxilofaciais nos pacientes portadores de CRC familial. Este estudo foi realizado com o objetivo de avaliar essas alterações pelo exame clínico e radiografia panorâmica da face em pacientes acompanhados pelo Serviço de Coloproctologia e encaminhados à Clínica de Estomatologia do Hospital Universitário de Brasília. Foram examinados 30 pacientes distribuídos em quatro grupos de estudo: grupo controle (13 pacientes), CRC esporádico (8 pacientes), HNPCC (3 pacientes) e FAP (6 pacientes). Ao todo foram 16 mulheres e 14 homens com média de idade de 47,16 anos. Com relação às alterações de tecido mole foram estudadas a presença e localização de glândulas sebáceas intra-orais (Grânulos de Fordyce). Dos casos de glândulas sebáceas intra-orais 53,32% ocorreram na mucosa ou semimucosa labial acometendo com maior freqüência as mulheres em uma relação de 2:1. Os testes estatísticos não demonstraram associação entre a presença de glândulas sebáceas intra-orais e o tipo de doença quando comparada aos grupos estudados. As radiografias panorâmicas foram avaliadas segundo o método DPRS (Dental Panoramic Score System) proposto por Thakker e colaboradores (1995), por três especialistas em Radiologia que desconheciam a que grupo pertencia o paciente. Foram encontradas alterações significantes (escore ≥ 7) em 23,3% do total da amostra, destas, 85,71% ocorreram em homens. Dos pacientes do grupo FAP 83,33% apresentaram alterações significantes. As alterações ósseas encontradas com maior freqüência foram as escleroses ósseas (52,94%). O teste qui-quadrado mostrou associação entre presença de alterações dento-ósseas significantes e a Polipose Adenomatosa Familial quando comparada ao grupo controle e aos demais grupos de estudo. Concluímos que a presença de glândulas sebáceas intra-orais (Grânulos de Fordyce) não está associada à ocorrência de Câncer Colo-retal na amostra estudada e que houve associação entre achados radiográficos e a Polipose Adenomatosa Familial quando comparada aos demais grupos estudados. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The colorectal cancer (CRC) can be classified as sporadic or familial. The sporadic CRC is a result of the interaction between somatic mutations and environmental factors. The familial CRC defined as the one that affects several members of the same family and at early age. In the group of the familial CRC are: Familial Adenomatous Polyposis (FAP) and its phenotypic variation, the Gardner syndrome and hereditary non polypomatous colorectal cancer (HNPCC). In the literature are available reports of the occurrence of bucomaxillofacial manifestation in patients with familial CRC. This study was carried out aiming to evaluate these alterations through the clinic examination and panoramic radiographics of the face in patients screened by the Proctology Service and referred to the Oral Medicine Clinic of the University Hospital of Brasília. Thirty patients were examined and distributed in four study groups: control group (13 patients), sporadic CRC (8 patients), HNPCC (3 patients) and FAP (6 patients). There were 16 female and 14 male and average age 47,16 years-old. In relation of soft tissues alterations the presence and site of intraoral sebaceous glands (Fordyce’s granules) were studied. In the cases of intraoral sebaceous glands, 53,32% occurred in the labial mucosa or semi mucosa affecting more frequently the females in a proportion of 2:1. Statistic analysis did not demonstrate relation between the presence of intraoral sebaceous glands and the type of disease comparing to the study groups. The panoramic radiographics were evaluated with the DPRS (Dental Panoramic Score System) method that was proposed by Thakker et al. (1995). Significant alterations were found (score ≥ 7) in 23,3% of the entire sample, and between these, 85,71% occurred in male. The bone alterations found more frequently were bone sclerosis (52,94%). The qui-square test demonstrated relation between the presence of significant bone alterations and the Familial Adenomatous Polyposis (p=0,001), comparing to the control group. We conclude that the presence of intraoral sebaceous glands is not associate to the occurrence of the CRC in the studied sample and there were relation between radiographic founds and the Familial Adenomatous Polyposis when compared to the other studied groups.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós- Graduação em Ciências Médicas, 2013. / Submitted by Letícia Gomes T. da Silva (leticiasilva@bce.unb.br) on 2013-11-27T16:55:07Z No. of bitstreams: 1 2013_LuizFelipedeCamposLobato.pdf: 1214851 bytes, checksum: af898505ebba2f643b67a63f0f9bee37 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-12-05T13:40:10Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_LuizFelipedeCamposLobato.pdf: 1214851 bytes, checksum: af898505ebba2f643b67a63f0f9bee37 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-12-05T13:40:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_LuizFelipedeCamposLobato.pdf: 1214851 bytes, checksum: af898505ebba2f643b67a63f0f9bee37 (MD5) / INTRODUÇÃO: Recomenda-se que no mínimo doze linfonodos sejam examinados em peças cirúrgicas de pacientes com adenocarcinoma colorretal submetidos à ressecção cirúrgica com intenção curativa. Tal recomendação tem como objetivo evitar o subestadiamento e garantir a adequabilidade da ressecção e do exame anátomo-patológico. No entanto, não é incomum o encontro de um número reduzido de linfonodos em peças de excisão total do mesorreto de pacientes inicialmente tratados com terapia neoadjuvante. OBJETIVO: Investigar o poder prognóstico do número de linfonodos examinados e da razão linfonodal metastática em pacientes com câncer de reto tratados com rádio-quimioterapia neoadjuvante seguida de excisão total do mesorreto. MÉTODOS: Um banco de dados de câncer colorretal de uma única instituição foi utilizado para identificar pacientes com câncer de reto estadiamento clínico II e III tratados com terapia neoadjuvante seguida de excisão total do mesorreto entre os anos de 1997-2007. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com o número de linfonodos identificados nas peças cirúrgica: ≥ 12 linfonodos vs. < 12 linfonodos. Os grupos foram comparados em relação aos dados demográficos, características tumorais e resultados oncológicos: sobrevida-global, sobrevida livre de doença, recidivas à distância e local. RESULTADOS: A consulta da base de dados retornou 237 pacientes. Houve 173 (73%) do sexo masculino e a mediana de idade foi de 57 anos (variação inter- quartil (VQI) de 49 a 66 anos). A mediana do número de linfonodos identificados foi 15 (variação inter-quartil 10-23) e 70 (30%) pacientes tinham menos do que 12 linfonodos identificados. O grupo < 12 linfonodos tinha mediana de idade maior (60 (VQI 51 – 71 anos) vs 55 (VQI 48 – 65 anos), p = 0,01) e teve maior taxa de resposta patológica completa (36% vs.19%, p = 0,01). Nenhum paciente do grupo < 12 linfonodos apresentou recidiva local, enquanto essa taxa em 5 anos para o grupo > 12 linfonodos foi de 11% (p = 0,004). Os outros resultados oncológicos não foram significativamente diferentes entre os grupos estudados. CONCLUSÃO: A identificação de menos de 12 linfonodos nas peças de excisão total do mesorreto de pacientes com câncer de reto tratados com rádio- quimioterapia neoadjuvante não aumenta as taxas de recidiva à distância ou reduz as sobrevidas global ou livre de doença, mas pode ser um marcador de maior resposta do tumor e, consequentemente, estar associado à menores taxas de recidiva local. A razão de linfonodos metastáticos é importante fator prognósticos para todos os resultados oncológicos, exceto recidiva local, nesses pacientes. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / BACKGROUND: A minimum of 12 examined lymph-nodes is recommended to ensure adequate staging and oncologic resection of patients undergoing total mesorectal excision for rectal adenocarcinoma. However, a decreased number of lymph-nodes is not unusual in patients receiving neoadjuvant chemoradiation. PURPOSE: To investigate the impact of lymph-node harvest and metastatic lymph node ratio on oncologic outcomes of rectal cancer patients undergoing neoadjuvant chemorradiation followed by total mesorectal excision. METHODS: A single-center colorectal cancer database was queried for clinical stage II-III rectal cancer patients undergoing neoadjuvant chemoradiation followed by total mesorectal excision between 1997-2007. Patients were categorized into 2 groups according to the number of lymph-nodes retrieved from the surgical specimen: <12 lymph-nodes vs. ≥ 12 lymph-nodes. Groups were compared with respect to demographics, tumor and treatment characteristics and the following oncologic outcomes: overall-survival, disease-free-survival, distant and local recurrences. RESULTS: The query returned 237 patients. There were 173 (73%) males and the median age was 57 years (inter-quartile range (IQR) 49-66 years). The median number of lymph-nodes retrieved was 15 (IQR 10-23) and 70 (30%) patients had less than 12 nodes examined. The <12 nodes group was older (60 (IQR 51- 71years) vs. 55 (IQR 48-65 years), p = 0.009) and had more pathologic complete responders (36%vs.19%, p = 0.01). No <12 nodes patient experienced a local recurrence while the 5-year local recurrence rate was 11% in the >12 nodes group (p =0.004). Other oncologic outcomes were not significantly different. CONCLUSION: Retrieval of fewer than 12 lymph-nodes from total mesorectal excision specimen of rectal cancer patients treated with neoadjuvant therapy is not associated with decreased overall and disease free survival, or increased distant recurrence rates and may be a marker of higher tumor response and, consequently, decreased local recurrence rate. Metastatic lymph-node ratio is a strong prognostic factor for all oncologic outcomes but local recurrence.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-05-23T15:39:42Z No. of bitstreams: 1 2014_JoseAntonioFagundesAssumpcao.pdf: 3622544 bytes, checksum: 69187fd02b717af559572e04f4554526 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-05-26T13:43:54Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_JoseAntonioFagundesAssumpcao.pdf: 3622544 bytes, checksum: 69187fd02b717af559572e04f4554526 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-05-26T13:43:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_JoseAntonioFagundesAssumpcao.pdf: 3622544 bytes, checksum: 69187fd02b717af559572e04f4554526 (MD5) / O processo autofágico possui um papel dinâmico e dualístico na progressão do câncer, dependendo do seu estágio de desenvolvimento. Nos estágios iniciais, a autofagia tem um papel supressor de tumores pela remoção de organelas e proteínas defeituosas que tenham capacidade de alterar o metabolismo celular. Já em tumores bem estabelecidos, a autofagia se relaciona fortemente com a sobrevivência das células tumorais no microambiente adverso no qual se encontram, bem como com a manutenção de um estado metabólico acelerado. No câncer de mama o processo autofágico pode ser modulado através de receptores nucleares chamados PPAR, fator de transcrição que regula a expressão de diversos genes essenciais para diferenciação, proliferação e sobrevivência celular, além de influenciar o metabolismo lipídico e não lipídico. O papel conjunto e a relação entre autofagia e PPARɣ no estabelecimento e progressão do câncer colorretal, todavia, ainda precisa ser determinado. Células de linhagem de câncer colorretal (Caco-2) foram tratadas com o indutores e inibidores de autofagia e do PPARɣ durante 24 horas. Após tratamento, diversas propriedades tumorais, como morte celular, proliferação, ciclo celular, produção de espécies reativas de oxigênio e o perfil de células tronco tumorais foram aferidos através de citometria de fluxo. A expressão de PPARɣ e LC3 (principal marcador autofágico) foram analisadas por Immunoblotting. Nossos resultados mostraram que na linhagem de câncer colorretal Caco-2, a ativação PPARɣ leva a indução de autofagia e que a inibição autofágica resulta em aumento da expressão de PPARɣ, como visto na expressão de PPARɣ e LC3 e na regulação de corpúsculos lipídicos e vesículas acídicas. Além disso, as propriedades tumorais analisadas (morte, proliferação, ciclo celular, produção de espécies reativas de oxigênio e perfil de células-tronco) foram alteradas tanto pela indução ou inibição da via autofágica, quanto pela modulação de PPARɣ. A inibição da autofagia teve como consequência um aumento da proliferação celular, da produção de espécies reativas de oxigênio e dos fenótipos CD44+, bem como do índice de morte celular. Portanto, nossos dados sugerem que autofagia e metabolismo lipídico são processos inter-relacionados, mas que afetam as propriedades tumorais do câncer colorretal de maneira diferencial e de forma independente. Neste modelo, a via autofágica parece desempenhar papel crucial na sobrevivência, estabelecimento e progressão tumoral do câncer colorretal. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The autophagic pathway shows a dynamic and dualistic role in cancer progression, depending on its developmental stage. In early stages, autophagy acts as a tumor suppressor, removing defective organelles and proteins with potential to alter the cellular metabolism. In the other hand, well-established tumors show the autophagy process to be related with cancer cell survival in the harsh microenviroment in which they are found, and this cellular process also contributes to maintain an accelerated metabolic state. In breast cancer, the autophagic process is modulated by nuclear receptors called PPAR, transcription factors that regulate the expression of many genes essential for differentiation, proliferation and cell survival, as well as influencing lipid and non-lipid metabolism. The cooperative action and the relationship between autophagy and PPARɣ role in the establishment and progression of colorectal cancer, however, remains to be determined. To clarify this relationship, lineage cells from colorectal cancer (Caco-2) were treated with inducers and inhibitors of autophagy and PPARɣ for 24 hours. After treatment, several tumor properties, such as cell death, proliferation, cell cycle, production of reactive oxygen species and the profile of cancer stem cells were measured by flow cytometry. The expression of PPARɣ and LC3 (main autophagic marker) also was analyzed by Immunoblotting. Our results showed that the in Caco-2 colorectal cancer cell line, activation of PPARɣ leads to induction of autophagy and that autophagic inhibition leads to a higher PPARɣ expression, as seen by the expression of LC3 and PPARɣ, lipid bodies regulation and also by formation of acidic vesicles. Moreover, the analyzed tumor properties were modified either by induction or inhibition of autophagy route, as well as by PPARɣ modulation. The autophagic inhibition resulted in increased cell proliferation process, production of reactive oxygen species and CD44 + phenotypes, as well as cell death. Therefore, our data suggest that autophagy and lipid metabolism are interrelated processes that affect the tumoral properties of colorectal cancer differential and independently. In this model, the autophagic pathway seems to play a crucial role in colorectal cancer’s survival, establishment and progression.

Submitted by Marco Antônio de Ramos Chagas (mchagas@ufv.br) on 2016-08-11T18:17:51Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1299816 bytes, checksum: d0ec9d52f7cd7c70f384aca27e1a1e8d (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-11T18:17:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 1299816 bytes, checksum: d0ec9d52f7cd7c70f384aca27e1a1e8d (MD5) Previous issue date: 2015-07-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A bebida fermentada kefir é produzida a partir da atividade metabólica de bactérias e leveduras que vivem em associação simbiótica nos grãos de kefir. O consumo regular do kefir tem sido associado a uma série de atividades terapêuticas, dentre elas a inibição do desenvolvimento tumoral. Devido às altas taxas de incidência e de mortalidade do câncer colorretal, este estudo teve como principal objetivo avaliar o efeito do consumo regular do kefir de leite integral na redução do desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas no cólon de ratos Wistar. Inicialmente, avaliamos a sobrevivência das bactérias do ácido láctico e das leveduras presentes no kefir de leite integral após a simulação in vitro das condições prevalecentes no trato gastrointestinal humano. Posteriormente, trinta ratos Wistar foram divididos em três grupos experimentais. Nas cinco primeiras semanas, fase de pré-indução, os animais do grupo controle foram tratados com 1 mL de água destilada, o grupo leite recebeu 1 mL de leite integral pasteurizado, e o grupo kefir foi tratado com 1 mL de kefir de leite integral, via gavagem diariamente. Ao término desta fase os animais foram submetidos ao protocolo de indução das lesões pré-neoplásicas com 1,2-dimetilhidrazina. Neste momento teve início à fase de pós-indução, a qual teve duração de quinze semanas, onde os animais continuaram recebendo seus respectivos tratamentos. Assim, o experimento teve duração total de vinte semanas. Dados da simulação in vitro demonstraram que as leveduras presentes no kefir de leite integral são mais resistentes às condições prevalecentes no trato gastrointestinal do que as bactérias do ácido láctico. Quanto à atividade anticarcinogênica do kefir, observou- se que o tratamento com o kefir foi capaz de reduzir em 36,7 % a incidência dos focos de cripta aberrante no cólon dos animais tratados em comparação ao controle (p < 0,001). Ainda, o kefir aumentou a atividade da enzima antioxidante catalase (p < 0,001 ) no cólon e a concentração dos ácidos graxos de cadeia curta nas fezes do ceco (p < 0,001), além de reduzir a razão lactulose/manitol (p = 0,020) ao final da fase de pós-indução. Com isto, conclui-se que a atividade anticarcinogênica do kefir de leite integral se deve à redução da permeabilidade intestinal, ao aumento da atividade antioxidante, e ao aumento da produção dos ácidos graxos de cadeia curta. / Kefir is a fermented beverage produced from the metabolic activity of bacteria and yeasts living in symbiotic association in kefir grains. Regular consumption of kefir has been associated with a variety of therapeutic activities among them, the inhibition of tumor development. Due to high rates of incidence and mortality of colorectal cancer, this study aimed to evaluate the effect of regular consumption of whole milk kefir in the risk reduction of the development of preneoplasic lesions in Wistar rats. Initially, we evaluated the survival of lactic acid bacteria and yeasts present in whole milk kefir after in vitro simulation of the conditions prevailing in the human gastrointestinal tract. Subsequently, thirty Wistar rats were divided into three experimental groups. In the first five weeks, the so-called pre-induction phase, the control group was treated with 1 mL of distilled water, the milk group received 1 mL of pasteurized milk and the kefir group was treated with 1 mL of whole milk kefir, administered daily through gavage. At the end of this phase the animals were subjected to the induction protocol of preneoplasic lesions with 1,2-dimethylhydrazine. At this time it began the post-induction phase, fifteen weeks, when the animals continued to receive their treatments. Thus, the experimental lasted twenty weeks. The in vitro simulation data showed that the yeasts present in whole milk kefir are more resistant to the conditions prevailing in the gastrointestinal tract than the lactic acid bacteria. Regarding the anticarcinogenic activity of kefir, it was observed that treatment with kefir was able to reduce by 36.7 % the incidence of aberrant crypt foci in the colon of the treated animals compared to the control (p < 0.001). Furthermore, kefir increased the antioxidant enzyme catalase activity (p < 0.001) in the colon and the concentration of short-chain fatty acids in the feces of the cecum (p = 0.046), while reducing the reason lactulose/mannitol (p = 0.020) at the end of the post-induction phase. Thus, it was concluded that the anticarcinogenic activity of whole milk kefir is due to reduction of intestinal permeability, increased antioxidant activity, and increased production of short chain fatty acids. / Liberação do sigilo autorizada pela Orientadora por e-mail, em 15-08-2016.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2015. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2015-05-22T16:13:56Z No. of bitstreams: 1 2015_LucianaPaganiniPiazzolla.pdf: 1031661 bytes, checksum: f5a5639ddabe2264687f5a021fe636c1 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2015-05-25T13:17:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_LucianaPaganiniPiazzolla.pdf: 1031661 bytes, checksum: f5a5639ddabe2264687f5a021fe636c1 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-25T13:17:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_LucianaPaganiniPiazzolla.pdf: 1031661 bytes, checksum: f5a5639ddabe2264687f5a021fe636c1 (MD5) / Introdução: O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais frequente e a segunda causa de morte por câncer, no mundo ocidental. A mediana de idade na época do diagnóstico do CCR é 70 anos. O aumento da expectativa de vida e o envelhecimento populacional fazem do câncer colorretal um grande problema de saúde para idosos. Como a expectativa de vida aumenta, pesquisas relacionadas ao comportamento do CCR em idosos são necessárias. Embora a idade apenas, não seja contraindicação de terapia adjuvante, pacientes idosos recebem menos neoadjuvância, menos tratamento cirúrgico e menos quimioterapia adjuvante. As explicações para esses fatos são que, no tempo do diagnóstico, essa população exibe menor performance status, doença mais avançada e especialmente, mais comorbidades. Objetivos: Avaliar a influência da idade na apresentação clínica, no estadiamento patológico, na terapêutica e nos resultados oncológicos em pacientes diagnosticados com câncer colorretal esporádico fora de programa de rastreamento. Métodos: Os prontuários de 216 pacientes, com adenocarcinoma de câncer colorretal, tratados no Hospital Universitário de Brasília, no Serviço de Cirurgia Colorretal, entre janeiro de 2006 a dezembro de 2012, foram revisados. Os pacientes foram categorizados em dois grupos: 50 a 64 anos e ≥ 65 anos. Características clínicas e demográficas, estadiamento patológico, tratamento cirúrgico, neoadjuvância ou adjuvância, mortalidade operatória e resultados oncológicos foram comparados entre os dois grupos. Resultados: O grupo idoso foi composto por 116 pacientes com média de idade de 71,13±4,72 anos, e o grupo não idoso (controle) por 100 pacientes com média de 56,97±4,55 anos. O grupo idoso e não idoso apresentaram taxas semelhantes de sangramento intestinal, (72 vs. 67%, p=0,439), mudanças no hábito intestinal (72 vs. 68%, p=0,538), e perda de peso (55 vs. 53%, p=0,698). Dor abdominal foi menos frequente no grupo idoso (53 vs. 68%, p=0,003). Na análise multivariada, a idade não influenciou o tempo de aparecimento dos sintomas até o diagnóstico, também não interferiu nos estágios patológicos T3/T4 e estágios finais III e IV. O tratamento cirúrgico foi similar entre os dois grupos, e o tumor primário foi ressecado em mais de 95% dos casos. A mortalidade operatória foi 11 (9,5%) vs. 6 (6%) (p=0,087). O grupo não idoso recebeu mais terapia adjuvante que o grupo idoso. (45% vs. 23,3%, p=0,002). Na análise multivariada, a idade não foi um fator de risco significante para óbito, durante seguimento (p=0,147), mas o risco de recorrência foi 2 vezes maior para os pacientes ≥ 65 anos. A sobrevida livre de doença foi maior no grupo de não idoso. (p=0,035). Conclusão: Pacientes idosos apresentam menor frequência de dor abdominal, mas o intervalo de tempo do início dos sintomas até o diagnóstico e o estadiamento patológico foram semelhantes nos dois grupos. A idade influenciou o tratamento do CCR, com idosos recebendo menos terapia adjuvante e com piores resultados oncológicos, apresentando maior taxa de recorrência e menor tempo de sobrevida livre de doença. / Background: Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer and the second leading cause of cancer death in the Western world. The median age at diagnosis of colorectal cancer is 70 years. Increasing life expectancies and population-wide aging mean that CRC is a major health issue in the elderly. As life expectancy increases, research into the clinical presentation and staging of colorectal cancer in older adults is warranted. Although age alone is no contraindication to adjuvant treatment, elderly patients receive less neoadjuvant therapy, less surgical treatment, and less supportive care. Objectives: To evaluate the clinical presentation and pathological staging, therapy and oncologic outcomes in unscreened adults diagnosed with sporadic colorectal cancer after symptom onset. Methods: The medical records of 216 patients with adenocarcinoma colorectal cancer treated at Hospital Universitário de Brasília, Department of Colorectal Surgery, between January 2006 and December 2012, were reviewed. Patients were divided into age into two groups: 50-64 years and ≥ 65 years. Clinical and demographic characteristics, pathological staging surgical and neoadjuvant or adjuvant therapy, operative mortality, and oncologic outcomes were compared between two groups. Results: The older group comprised 116 patients with a mean age of 71,13±4,72 years, and the younger group, 100 patients with a mean age of 56,97±4,55. Older and adults had similar rates of lower gastrointestinal bleeding (72 vs. 67%, p=0,439), changes in bowel habit (72 vs. 68%, p=0,538), and weight loss (55 vs. 53%, p=0, 698). Abdominal pain was less common in the older group (53 vs. 68%, p=0,003). On multivariate analysis, age did not influence the time elapsed since symptom onset, pathological stage T3/T4, or final pathological stage III/IV. The rate of surgery was similar between groups, and the primary tumor was resected in > 95% of cases. The operative mortality rate was 11 (9,5) vs. 6 (6) (p=0,087). Adults patients were more likely to receive adjuvant chemotherapy (45% vs. 23,3%, p=0,002). On multivariate analysis, age was not a significant risk factor for death during follow-up (p=0,147), but the risk of recurrence was twofold higher in the older group. Cancer-free survival was longer in the adult group (p=0,035). Conclusion: Older patients reported a lower frequency of abdominal pain, but time from symptom onset to diagnosis and pathological staging were similar to those of younger patients Our findings suggest that age influences treatment of colorectal cancer, as older patients received less adjuvant chemotherapy regardless of performance status and, consequently, had inferior oncologic outcomes, with a higher recurrence rate and shorter cancer-free survival.

Orientador: Ana Elizabete Silva / Coorientador: Eny Maria Goloni Bertollo / Banca: Patricia Pintor dos Reis / Banca: Cristiane Damas Gil / Resumo: Alterações nos níveis de expressão de moduladores da resposta inflamatória, como a Anexina-A1 (AnxA1/ANXA1) e a Galectina-1 (Gal-1/LGALS1) têm sido observadas em diversos tipos de câncer. O câncer colorretal, um dos modelos da associação inflamação-câncer progride, na sequência, do epitélio normal para adenoma (AD) e adenocarcinoma (ADC). Objetivos: Avaliar a expressão gênica e proteica da AnxA1 e Gal-1 e o índice de proliferação celular (IP) em amostras de AD, ADC esporádico e das mucosas normais adjacentes, assim como investigar a ocorrência de correlação entre os níveis de expressão de ambos os mRNA e de associação com fatores de risco (idade, gênero, tabagismo e etilismo) e sítio anatômico de origem da lesão. Materiais e Métodos: As análises foram realizadas pelas técnicas de PCR quantitativa em tempo real (qPCR), para quantificar os níveis de mRNA de ANXA1 e LGALS1 em 70 biópsias de lesão (27AD e 43ADC) e 58 de mucosa normal adjacente (19 e 39 respectivamente), e de imuno-histoquímica, para caracterizar a expressão proteica da AnxA1 e Gal-1 em 25 biópsias de lesão (10AD e 15ADC) e 16 de mucosa normal adjacente (6 e 10 respectivamente), como também investigar o IP pela detecção do antígeno Ki-67 em 44 biópsias de lesão (19AD e 25ADC) e 16 de mucosa normal adjacente (8 em ambas). Resultados: A expressão relativa de ANXA1 apresentou-se elevada em comparação à mucosa normal tanto no AD (RQ=1,11; P=0,040), como no ADC (RQ=2,33; P<0,001). Contudo, LGALS1 apresentou expressão relativa aumentada apenas no ADC em comparação à mucosa normal (RQ=1,85; P<0,001), enquanto no grupo AD foi observada expressão basal (RQ=0,90; P=0,319). A comparação entre as lesões mostrou que ambos os genes apresentam-se significantemente mais expressos no ADC em comparação... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Changes in expression levels of inflammatory response modulators, such as Annexin-A1 (AnxA1/ANXA1) and Galectin-1 (Gal-1/LGALS1) have been observed in several types of cancer. Colorectal cancer, one of the models of inflammation-cancer association, progresses, in sequence, from normal epithelium to adenoma (AD) and adenocarcinoma (ADC). Objectives: To evaluate the gene and protein expression of AnxA1 and Gal-1 and the cell proliferation index (IP) in samples of AD, sporadic ADC and adjacent normal mucosa, as well as to investigate the occurrence of correlation between the mRNA expression levels and association with risk factors (age, gender, smoking and drinking habits) and anatomic site of lesion origin. Materials and Methods: The analyzes were performed by quantitative real-time PCR (qPCR) technique to quantify the levels of ANXA1 and LGALS1 mRNA in 70 biopsies of lesions (27AD and 43ADC) and 58 adjacent normal mucosa (19 and 39 respectively), and immunohistochemistry technique to characterize the protein expression of AnxA1 and Gal-1 in 25 biopsies of lesions (10AD and 15ADC) and 16 adjacent normal mucosa (6 and 10 respectively), and also to investigate the IP by detection of Ki-67 antigen in 44 biopsies of lesions (19AD and 25ADC) and 16 adjacent normal mucosa (8 in both). Results: The relative expression of ANXA1 showed higher compared to adjacent normal mucosa in both AD (RQ=1.11; P=0.040) and ADC (RQ=2.33; P<0.001). However, LGALS1 mRNA showed overexpression only in ADC compared to normal mucosa (RQ=1.85; P<0.001), while in AD group it was observed basal expression (RQ=0.90; P=0.319). The comparison between lesions showed that both genes were significantly more expressed in ADC compared to AD (ANXA1: P=0.039; LGALS1: P=0.019). In both lesion groups it was observed positive correlation between the mRNA expression of these genes... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-10T14:23:58Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-08-28. Added 1 bitstream(s) on 2015-12-10T14:30:04Z : No. of bitstreams: 1 000853903.pdf: 918508 bytes, checksum: d82c80d39357f403a66df5582254910d (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O interferon alfa (IFN-α), um IFN do tipo I, se apresenta como uma citocina com grande potencial terapêutico, pois atua no combate direto às células tumorais, além de agir sobre a maturação de células dendríticas (DCs), que são células apresentadoras de antígenos profissionais e peças chave na elaboração da uma resposta antitumoral. Entretanto, a administração sistêmica de citocinas pode produzir toxicidade importante nos pacientes, de modo que a indução de sua produção in situ poderia representar uma forma de imunomodulação mais adequada. Assim, o objetivo deste estudo é verificar a ação de vetores lentivirais carregando o gene do IFN-α para transdução de células tumorais, permitindo assim a produção localizada de IFN-α, a fim de explorar, in vitro, seu potencial lítico e imunomodulatório sobre DCs. Vetores lentivirais carregando o gene do IFN-α humano (Lego-IFN) ou GFP (Lego-GFP) foram utilizados para a transdução in vitro de células de câncer colorretal. A transdução foi feita com diferentes multiplicidades de infecção (MOIs - 0.3, 1.0, 2.0, 4.0) para avaliarmos o efeito dose-dependente, seguido de co-cultura com DCs derivadas de monócitos de doadores saudáveis (DC-0.3, DC-1.0, DC-2.0, DC-4.0). Após 48h de co-cultura, as DCs foram avaliadas fenotípica e funcionalmente, através da análise dos marcadores de membrana por citometria de fluxo, capacidade de aloestimulação e de indução de linfócitos T citotóxicos (CTLs). Nós observamos que a transdução com Lego-GFP, mas não com Lego-IFN, aumentou a imunogenicidade das células tumorais, com aumento de expressão de CD54 e HLA-DR. A co-cultura de DCs com células tumorais transduzidas com Lego-IFN aumentou discretamente seu perfil de ativação, mas não seu potencial aloestimulatório in vitro. Observamos que linfócitos cultivados com DC-2.0 produziram níveis mais altos de IFN-γ, sugerindo a indução de um perfil Th1, enquanto que... / Interferon alpha (IFN-α) is a type I IFN with great therapeutic potential, since it is able to directly fight tumor cells and enhance the maturation of dendritic cells (DCs), the main antigen-presenting cells, required for an effective antitumor response. However, the systemic administration of cytokines can induce severe collateral effects. Therefore, the induction of cytokine secretion in situ should represent a more adequate approach for cytokine-based immunotherapy. Thus, the goal of this study was to induce IFN-α secretion by colon cancer cells by transduction with a lentivirus vector carrying the human IFN-α gene, followed by analysis of its immunomodulatory potential over DCs. Transduction was made with different multiplicities of infection (MOIs - 0.3, 1.0, 2.0 and 4.0) to evaluate the dose-dependent effects. Such cells were co-cultured with monocyte-derived DCs from healthy donors (DC-0.3, DC-1.0, DC-2.0 and DC-4.0). Forty-eight hours later, DCs were evaluated for their phenotype (surface activation/maturation markers) by flow cytometry, their ability to induce allogeneic response in a mixed leukocyte reaction (MLR) and effectiveness to induce cytotoxic T cells. We observed that transduction with Lego-GFP, but not Lego-IFN, increased tumor cells' immunogenicity with up-regulation of the markers CD54 and HLA-DR. Co-culture of Lego-IFN-transduced tumor cells with DCs slightly enhanced their activation phenotype but not their potential to stimulate T cell proliferation in vitro. Furthermore, we observed that lymphocytes cultured with DC-2.0 produced higher levels of IFN-γ, suggesting an induction of Th1 profile on T cells, while DC-GFP induced more IL-10 and IL-4. Additionally, DC-4.0 was more efficient in generating cytotoxic T lymphocytes (CTLs) that the control DC, however DC-GFP induced even more CD8+T cell proliferation. The enhancement of tumor cell immunogenicity and the superior induction of CLTs ...

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:26:05Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-26Bitstream added on 2014-06-13T18:53:59Z : No. of bitstreams: 1 succi_m_me_sjrp_parcial.pdf: 268320 bytes, checksum: 47bca06cf986a823daf8462cd47bd92b (MD5) Bitstreams deleted on 2015-03-16T11:30:15Z: succi_m_me_sjrp_parcial.pdf,Bitstream added on 2015-03-16T11:31:00Z : No. of bitstreams: 1 000714071.pdf: 1014657 bytes, checksum: b46cd9f9aefc594fb472e9cf8b775085 (MD5) / Alterações nos níveis de expressão de moduladores da resposta inflamatória, como a Anexina-A1 (AnxA1/ANXA1) e a Galectina-1 (Gal-1/LGALS1) têm sido observadas em diversos tipos de câncer. O câncer colorretal, um dos modelos da associação inflamação-câncer progride, na sequência, do epitélio normal para adenoma (AD) e adenocarcinoma (ADC). Objetivos: Avaliar a expressão gênica e proteica da AnxA1 e Gal-1 e o índice de proliferação celular (IP) em amostras de AD, ADC esporádico e das mucosas normais adjacentes, assim como investigar a ocorrência de correlação entre os níveis de expressão de ambos os mRNA e de associação com fatores de risco (idade, gênero, tabagismo e etilismo) e sítio anatômico de origem da lesão. Materiais e Métodos: As análises foram realizadas pelas técnicas de PCR quantitativa em tempo real (qPCR), para quantificar os níveis de mRNA de ANXA1 e LGALS1 em 70 biópsias de lesão (27AD e 43ADC) e 58 de mucosa normal adjacente (19 e 39 respectivamente), e de imuno-histoquímica, para caracterizar a expressão proteica da AnxA1 e Gal-1 em 25 biópsias de lesão (10AD e 15ADC) e 16 de mucosa normal adjacente (6 e 10 respectivamente), como também investigar o IP pela detecção do antígeno Ki-67 em 44 biópsias de lesão (19AD e 25ADC) e 16 de mucosa normal adjacente (8 em ambas). Resultados: A expressão relativa de ANXA1 apresentou-se elevada em comparação à mucosa normal tanto no AD (RQ=1,11; P=0,040), como no ADC (RQ=2,33; P<0,001). Contudo, LGALS1 apresentou expressão relativa aumentada apenas no ADC em comparação à mucosa normal (RQ=1,85; P<0,001), enquanto no grupo AD foi observada expressão basal (RQ=0,90; P=0,319). A comparação entre as lesões mostrou que ambos os genes apresentam-se significantemente mais expressos no ADC em comparação... / Changes in expression levels of inflammatory response modulators, such as Annexin-A1 (AnxA1/ANXA1) and Galectin-1 (Gal-1/LGALS1) have been observed in several types of cancer. Colorectal cancer, one of the models of inflammation-cancer association, progresses, in sequence, from normal epithelium to adenoma (AD) and adenocarcinoma (ADC). Objectives: To evaluate the gene and protein expression of AnxA1 and Gal-1 and the cell proliferation index (IP) in samples of AD, sporadic ADC and adjacent normal mucosa, as well as to investigate the occurrence of correlation between the mRNA expression levels and association with risk factors (age, gender, smoking and drinking habits) and anatomic site of lesion origin. Materials and Methods: The analyzes were performed by quantitative real-time PCR (qPCR) technique to quantify the levels of ANXA1 and LGALS1 mRNA in 70 biopsies of lesions (27AD and 43ADC) and 58 adjacent normal mucosa (19 and 39 respectively), and immunohistochemistry technique to characterize the protein expression of AnxA1 and Gal-1 in 25 biopsies of lesions (10AD and 15ADC) and 16 adjacent normal mucosa (6 and 10 respectively), and also to investigate the IP by detection of Ki-67 antigen in 44 biopsies of lesions (19AD and 25ADC) and 16 adjacent normal mucosa (8 in both). Results: The relative expression of ANXA1 showed higher compared to adjacent normal mucosa in both AD (RQ=1.11; P=0.040) and ADC (RQ=2.33; P<0.001). However, LGALS1 mRNA showed overexpression only in ADC compared to normal mucosa (RQ=1.85; P<0.001), while in AD group it was observed basal expression (RQ=0.90; P=0.319). The comparison between lesions showed that both genes were significantly more expressed in ADC compared to AD (ANXA1: P=0.039; LGALS1: P=0.019). In both lesion groups it was observed positive correlation between the mRNA expression of these genes... (Complete abstract click electronic access below)

Made available in DSpace on 2015-06-17T19:34:06Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-27. Added 1 bitstream(s) on 2015-06-18T12:47:25Z : No. of bitstreams: 1 000829940.pdf: 916653 bytes, checksum: 09926f007a66538b3dedd4cb298c6c6a (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / We have recently observed that treatment of colon tumor cells with low concentration of paclitaxel increased the expression of several genes associated with antigen-presenting machinery. Since 5-fluoruracil (5-FU) is the main antineoplastic agent for colon cancer, in this study we aimed to evaluate immunomodulatory properties analyzing: a) if the DC transfection with drug-treated tumor cells RNA, enhances the effectiveness of DC-based vaccine; b) if the modulatory effects of vaccine can be observed in vivo, and c) if the combination of DC with low dose chemotherapy schedule improves the antitumor responsiveness. To achieve these goals s.c. MC-38 bearing C57/Bl-6 mice were treated with DC sensitized with RNA from tumor cells pre-treated with the minimum effective concentration (MEC) of 5-fluorouracil. Our results of studies show that vaccination with tumor RNA-transfected DC delays the tumor growth, increases the percentage of CD86+ (35%) CD40+ (63%) and MHC class II+ (47%) DC and significantly increases the in vitro production of IFN-ɣ. These results suggest that treatment of tumor cells with 5-FU induces transcriptional changes that can be transfered to DC by RNA transfection, enhancing their ability to stimulate the antitumor response / CNPq: 555857/2010-07 / FAPESP: 2009/18331-8

Dissertação de mestrado apresentada ao Programa de Pós-graduação em Ciências Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC para obtenção do título de mestre em Ciências da Saúde. / A carcinogênese colorretal é um processo complexo que pode durar vários anos, tendo como sequência clássica, a transformação progressiva de adenomas colorretais em carcinomas. Entretanto, os focos de criptas aberrantes têm substituído os microadenomas como biomarcadores precoces na gênese do câncer colorretal. Com intuito de frear a cascata carcinogênica, e particularmente a ocorrência de focos de criptas aberrantes, várias ações quimiopreventivas vêm sendo testadas. Um grupo que merece destaque é a classe dos antioxidantes, tais como as vitaminas C, D e E, cuja ação fundamental seria neutralizar a ação dos radicais livres, impedindo que moléculas vitais - como o DNA - sejam danificadas. Dessa forma, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos quimiopreventivos da Vitamina D e do Ácido Acetilsalicílico - de forma isolada e/ou combinada - em modelo animal de carcinogênese colorretal. Para esse fim foram utilizados camundongos Balb-c adultos em experimento com duração de 12 semanas. Os animais foram divididos em 2 grupos principais (EDTA e DMH) e por sua vez subdividos em 4 grupos cada: controle e os grupos intervenção: AAS, Vitamina D e AAS+Vitamina D. Os animais receberam AAS (6 mg/kg, VO) e Vitamina D (1500 UI/semana por gavagem) durante 12 semanas e a indução química incluiu duas injeções de DMH (40mg/kg) ou EDTA (37 mg/100 mL de água destilada com volume de administração de 0,5 ml/10 gr de peso corporal) por via subcutânea na 4ª e na 5ª semanas de tratamento. No final da 12ª semana foi realizada uma coleta de sangue via retro-orbitária e em seguida os animais foram submetidos à eutanásia para a dissecção do cólon e fígado, para as análises do Ensaio Cometa, Estresse Oxidativo e da Técnica de Criptas Aberrantes. Os resultados mostraram que, no Ensaio Cometa, todas as intervenções apresentaram ação antigenotóxica no sangue e fígado dos animais que receberam as injeções de DMH, reduzindo também dano oxidativo ao DNA. Na avaliação do estresse oxidativo, as intervenções farmacológicas reduziram a oxidação de proteínas porém não a quantidade de grupamentos sulfidrilas, quando comparadas ao grupo água/DMH. Entre as enzimas do sistema antioxidante, somente a catalase apareceu estar alterada nos grupos de intervenção quimipreventiva. Na avaliação das criptas aberrantes, todas as intervenções demonstraram um efeito anticarcinogênico no cólon dos animais expostos a DMH quando comparados ao grupo controle positivo (Água/DMH). Em suma, os resultados mostraram os efeitos quimiopreventivos da Vit D e do AAS em modelo de carcinogênese colorretal, reforçando que esses compostos podem ser utilizados na prevenção primária do CCR em humanos. Entretanto, o efeito sinérgico foi semelhante às intervenções quimiopreventivas.