Le glioblastome est la forme la plus commune et la plus mortelle de tumeur cérébrale chez l’adulte. La prise en charge thérapeutique conventionnelle de ce cancer consiste en une exérèse chirurgicale de la tumeur suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie par témozolomide (Temodal®). En dépit de ces traitements pourtant agressifs, la plupart des patients rechutent et leur survie n’excède généralement pas 15 mois. Plusieurs études ont été menées afin de comprendre les mécanismes qui conduisent à une résistance de la tumeur vis-à-vis de ces traitements et récemment, un contingent cellulaire appelé cellule souche de gliome(CSG) a été mis en évidence. L’objectif de cette thèse a été de développer un nanovecteur capable de cibler ces CSGs afin de concentrer l’efficacité de la radiothérapie au niveau des cellules radiorésistantes et notamment des cellules CXCR4-positives impliquées dans la prolifération, la migration cellulaire et la résistance à l’apoptose. Pour cela, nous avons développé des nanocapsules lipidiques (LNC) contenant du rhénium-188 (188Re), un émetteur bêta -, et fonctionnalisées au moyen d’un anticorps bloquant(12G5) dirigé contre le récepteur à chimiokine CXCR4. L’efficacité de cet objet a été testée dans un modèle orthotopique de glioblastome humain chez la souris et nous avons montré que les souris traitées avec cesLNC-188Re couplées au 12G5 présentent les meilleures médianes de survie. En parallèle de ce travail, nous avons conçu un autre nanovecteur contenant de la rapamycine, un inhibiteur de la voie PI3K/Akt/mTOR impliquée dans la radiorésistance et seulement soluble dans des solvants organiques. L’efficacité de ce vecteur à rendre la rapamycine biodisponible au niveau cellulaire et à bloquer la voie mTOR a été validée in vitro. Son activité antitumorale propre et son rôle en tant que radiosensibilisant ont de plus été caractérisés en amont d’investigations précliniques. En conclusion, cette thèse a permis de développer un outil de radiothérapie interne dans le cadre d’une thérapie ciblée dans le glioblastome. Nous avons pour la première fois montré que des LNC188Re couplées à un anticorps présentent un intérêt dans le traitement du glioblastome. / Glioblastoma is the most common and deadly primarily brain tumor in adult. Conventional therapy consists on a surgical resection of the tumor followed by radiotherapy and radiotherapy. Despite this treatments, most patients rescue. These recurrences have recently been assign to radio-chemotherapeutic resistant cell contingents called glioblastoma stem-cells (GSCs). The aim of this thesis was to develop nanovector targeting these GSCsCXCR4 positives cells implicated in proliferation, cell migration and apoptose resistance. Then, we have developed lipid nanocapsules(LNC) loaded with rhenium-188 (188Re), a beta-emitter, and functionalized with a blocking antibody (12G5) directed to CXCR4. Nanovector efficiency was evaluated in an orthotopic human glioblastoma mice model and we showed that 12G5-LNC188Re treated mice had the best median survival. Concurrently of this study, we have developed another nanovector loaded with rapamycin, an inhibitor of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway implicated in radioresistance and only soluble in organics solvants. Efficiency of this new nanovector to improve rapamycine bioavaibility and to block mTOR phosphorylation was assessed in vitro. Its own antitumor activity and its role as radiosensitizer have been evaluated in up-stream of preclinical studies.To conclude, this thesis allowed the development of a new tool forvectorized internal radiotherapy in glioblastoma. We have shown for the first time that LNC-188Re functionalized with a blockin antibody present an interest in glioblastoma therapy.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La recherche de nouvelles molécules pour la médecine nucléaire est un domaine en expansion croissante. Ces dernières années, le développement de nouveaux radiopharmaceutiques à visée thérapeutique a relancé l'intérêt pour la chimie du rhénium. En effet, les deux isotopes 186Re et 188Re, du fait de leurs propriétés adéquates et de leur analogie avec le 99mTc, largement utilisé pour les examens cliniques, semblent très prometteurs pour la préparation de radiopharmaceutiques.<br />Dans la première partie de ce manuscrit, la synthèse de complexes du rhénium et du technétium-99, [M(RPhCS3)2(RPhCS2)] (M = Re, Tc), est décrite. La préparation de radiopharmaceutiques à base de technétium-99m, analogues des composés obtenus à l'échelle pondérale, est également décrite. La stabilité/réactivité de ces complexes a été étudiée, au moyen de réactions d'échange avec d'autres ligands potentiels, et notamment par des dithiocarbamates, ainsi que par spectrophotométrie d'absorption UV-visible et analyse thermogravimétrique.<br />La réactivité des complexes vis-à-vis des dithiocarbamates conduit à la possibilité du greffage de biomolécules sur le cœur métallique, via le fragment dithiocarbamate. Cette méthode constitue une alternative potentielle aux procédures actuelles utilisant l'approche bifonctionnelle.<br /><br />Dans la seconde partie de ce manuscrit, la mise au point d'un kit pour le marquage du lipiodol par le rhénium-188 est décrite, à partir du complexe analogue des complexes décrits dans la première partie. L'huile radiomarquée ainsi obtenue est potentiellement utilisable pour le traitement de l'hépatocarcinome. La stabilité in vitro et in vivo du complexe rhénié 188Re-SSS lipiodol et de son analogue technétié 99mTc-SSS lipiodol a été étudiée, ainsi que leur comportement in vivo sur un modèle de porc sain.<br />Cette étude a permis de montrer la fixation quasi-exclusive du radiopharmaceutique au niveau du foie, ainsi que la stabilité de ce composé. Sa sélectivité pour les tumeurs reste à démontrer avant de passer aux premiers essais chez l'homme.

La chimie des formes moléculaires électro et photo-actives de chalcogénures à clusters octaédriques de Re(III) est un domaine frontière au carrefour des matériaux hybrides organiques/inorganiques et de la chimie du solide. La première partie de ce travail de thèse concerne l'utilisation du cluster [Re6Se8(CN)6]4- comme noeud octaédrique pour orienter l'organisation de la structure étendue de sels de radicaux cations de dérivés du tétrathiafulvalène (TTF). Les groupements cyano sont connus en ingénierie cristalline pour leur aptitude à diriger les structures cristallines par le biais de liaisons halogène directionnelles CN-...I. Ces liaisons faibles ont été mises en oeuvre dans un sel de radical cation ternaire, où une molécule organique neutre di-halogénée joue le rôle d'espaceur entre deux clusters. L'organisation de la structure anionique du sel peut modifier les propriétés électroniques du matériau. Ce résultat a conduit à synthétiser d'autres espaceurs polyhalogénés et à les engager dans des expériences d'électrocristallisation. La seconde partie de ce travail est, pour une part, consacrée à l'exploration de la réactivité des formes moléculaires [Re6Se8(CH3CN)6](SbF6)2 vis-à-vis de ligands acétylénures. Cette approche est motivée par le débat actuel sur la nature de la structure électronique de ces formes moléculaires. D'autre part, la réactivité établie de ce cluster avec des dérivés de la pyridine nous a conduits à développer de nouveaux ligands fonctionnels basés sur ce motif. La fonctionnalisation des ligands confère au cluster de nouvelles propriétés qui dépendent de la nature du groupement terminal.

En cours de vol, les hélicoptères bi-turbines peuvent subir un régime d'urgence OEI : un moteur s'arrête, alors que le moteur qui reste en fonctionnement connaît une augmentation de température. Cette problématique a motivé l'étude du comportement en fluage anisotherme du superalliage monocristallin MCNG afin que soient appréhendés les impacts d'une surchauffe à 1200°C sous charge sur son comportement en fluage à 1050°C. Suite à la séquence standard de traitements thermiques, des ségrégations chimiques persistent dans la structure dendritique du MCNG. En particulier, l'élément Re présente la plus grande disparité de concentration : il est majoritairement ségrégé dans les dendrites. Ces disparités de composition engendrent des différences de propriétés physiques et mécaniques (taille de précipitation, misfit, dureté), ainsi que des différences de comportement de la microstructure γ/γ' lors des expositions à haute température avec ou sans chargement mécanique appliqué. En particulier, le misfit plus élevé dans les dendrites, ainsi que la taille de précipitation plus faible, favorisent la dissolution de la phase γ' dans ces zones lors de maintiens à 1250°C. En fluage à 1050°C / 140 MPa, le misfit plus élevé dans les zones dendritiques est à l'origine de la mise en radeaux plus rapide dans ces régions alors qu'après la mise en radeaux, l'évolution de la microstructure γ/γ' est plus marquée dans les zones interdendritiques (déformation locale de γ, désorientation des interfaces γ/γ', épaississement du γ' et inversion topologique). Lors du fluage isotherme à 1050°C / 140 MPa, condition sur laquelle est simulée une surchauffe OEI, le stade tertiaire de fluage couvre 60% de la durée de vie du matériau. Ce comportement macroscopique particulier est attribué à la déstabilisation précoce de la microstructure γ/γ'. Après une surchauffe OEI, le MCNG présente une vitesse de déformation de fluage accrue qui conduit à un abattement de la durée de vie par rapport à la condition de fluage isotherme. Les observations microstructurales montrent qu'un OEI accélère la déstabilisation de la microstructure γ/γ' par rapport à l'isotherme, ce qui précipite le déclenchement du stade tertiaire de déformation. Le comportement du MCNG en fluage isotherme et anisotherme a été modélisé sur la base d'une loi de comportement viscoplastique de type Chaboche, dans laquelle ont été introduites de nouvelles variables internes capables de prendre en compte les évolutions microstructurales.

Le but du projet est d’hydrogéner l’acide succinique en phase aqueuse à 160°C, sous 150 bar d’hydrogène pour obtenir sélectivement le 1,4-butanediol (BDO) en utilisant des catalyseurs x%Re-2%Pd/TiO2. Les catalyseurs monométalliques au palladium permettent d’obtenir sélectivement le produit intermédiaire : la γ-butyrolactone et très peu de BDO est obtenu. Leur activité catalytique est fonction de la dispersion de la phase métallique. L’addition de rhénium aux catalyseurs monométalliques au palladium permet de poursuivre la réaction jusqu’à l’obtention du BDO. Nous avons d’abord essayé deux méthodes d’addition ex situ de rhénium : réduction catalytique (RC) et imprégnation successive (IS). La meilleure sélectivité en BDO obtenue jusqu’à maintenant est de 90% en présence du solide 3,4%Re-2%Pd/TiO2 préparé par IS. Quelle que soit la méthode de dépôt (RC ou IS), le rhénium dans ces solides bimétalliques est réoxydé et lixivié dans la phase aqueuse sous l’atmosphère non réductrice. Malgré la lixiviation et le redépôt du rhénium sous hydrogène, le comportement des catalyseurs bimétalliques Re-Pd/TiO2 préparés ces deux méthodes reste différent. Le dépôt in situ de Re conduit à des catalyseurs bimétalliques prometteurs : SBDO = 73% avec 2% de rhénium déposé / The aim of our research project is the hydrogenation of the succinic acid in aqueous phase at 160°C, under 150 bar hydrogen to obtain selectively 1,4-butanediol (BDO) by using x%Re- 2%Pd/TiO2 catalyst. Palladium monometallic catalysts allow us to obtain selectively the intermediate product γ-butyrolactone and very little BDO. Their catalytic activity depends on the dispersion of the metallic phase. The reaction can be extended until obtaining BDO by adding the rhenium to palladium based monometallic catalysts. Firstly, we have tried two ex situ methods to add the rhenium: catalytic reduction (CR) and successive impregnation (SI). The best selectivity to BDO is 90% with the presence of 3,4%Re-2%Pd/TiO2 prepared by IS method. Moreover, for both deposition methods, the rhenium in the bimetallic catalysts is reoxidized with air and then leached into the aqueous phase. Despite leaching and redeposition of rhenium under hydrogen pressure, the behavior of bimetallic catalysts prepared by the two methods (CR and SI) is different. In situ deposition of the rhenium leads to promising bimetallic catalysts: SBDO = 73% with 2% of rhenium

Ce projet s’inscrit dans le cadre d’une étude fondamentale liée à l'oxydation et la réduction de ces éléments sous irradiation γ et He²⁺. ⁺. Tout d'abord la technique d’électrochimie a été utilisée pour la réduction du Mn (VII) afin d'obtenir les meilleures conditions expérimentales. Car les expériences étant réalisées sous irradiation ainsi les radicaux carbonate qui sont produits par radiolyse jouent un rôle important dans les réactions. La cinétique de formation et la décroissance des radicaux carbonate dans les solutions de carbonate concentrées ont été étudiés par radiolyse pulsée β pico-seconde. Après la réduction du Mn (VII) et l'oxydation du Mn (II) dans une solution de carbonate ([CO₃²⁻] = 5 mol.l⁻¹) sont réalisées sous irradiation γ et He²⁺. Par des données obtenues pour H₂ produit, les spectres UV-Vis et structure finale, les mécanismes de la réaction sont discutés. Re (III) est oxydé facilement dans une solution de carbonate concentré sous irradiation (γ et He²⁺) mais Re (VII) ne peut être réduite à moins que l'addition de formiate afin d'empêcher la formation de radicaux carbonate. De la même façon, Tc (VII) ne peut être réduit dans les solutions concentrées de carbonate sous irradiation (γ et He²⁺) sans ajout de formiate. L'état d'oxydation du produit final de la réduction de Tc(VII) a été déterminée par spectroscopie XANES et est de + IV. En outre, la structure finale du produit final a été déterminée par spectroscopie EXAFS. Le mécanisme de la réaction, le rendement radiolytique de décroissance et la formation du Tc et l’effet de concentration du carbonate sur la produit final de la réduction du Tc(VII) sous irradiation sont discutés. / This project is one part of the fundamental study and deals with theoxidation/reduction reactions and speciation of technetium and its homologous manganese and rhenium in highly concentrated carbonate solutions under γ and He²⁺ irradiation. Firstly the electrochemistry experiment is carried out for the reduction of Mn(VII) in order to obtain the best experimental conditions. As the experiments are performed under irradiation, the carbonate radicals,which are produced by radiolysis, play an important role in the reactions. The formation and decay kinetics of the carbonate radicals in concentrated carbonate solutions were studied by electron picosecond pulse radiolysis. The reduction of Mn(VII) and the oxidation of Mn(II) experiments in carbonate solution ([CO₃²⁻] = 5 mol.l⁻¹) are carried out under γ and He²⁺ irradiation. By the obtained data from the produced H₂, UV-Vis spectra and the final structure determination, the mechanisms of the reaction are discussed. Re(III)is oxidized easily in concentrated carbonate solution under irradiation (γ and He²⁺) but Re(VII) cannot be reduced unless addition of formate in order to prevent carbonate radical formation. Also Tc(VII) cannot be reduced in concentrated carbonate solutions under irradiation (γ and He²⁺) without formate addition. The oxidation state of the final product of reduction of Tc(VII) was determined by XANES spectroscopy and is +IV. Moreover, the final structure of the product was determined by EXAFS spectroscopy. The mechanisms of reaction, decay and formation radiolytic yield of Tc and also the effect of concentration of carbonate on final product of reduction ofTc(VII) under irradiation are discussed.

L'enjeu de cette thèse est d'identifier des systèmes catalytiques, actifs, sélectifs et stables pour la transformation de l'acide lévulinique (LevA) en 1,4-pentanediol (1,4-PDO) en phase aqueuse. Dans un premier temps, des catalyseurs monométalliques à base de ruthénium (Ru), palladium (Pd), platine (Pt) supportés sur charbon (C) ou sur oxyde de titane (TiO2) sont préparés et testés. Ces premiers résultats ont montré l'importance de certains paramètres sur les performances catalytiques observées. Les catalyseurs à base de Ru se sont révélés les plus actifs et sélectifs en 1,4-PDO (rendement maximal de 50%). L'utilisation de ces catalyseurs monométalliques favorise la formation importante de sous-produits et de réactions de craquage d'où des pertes de carbone transférées en phase gaz. Par imprégnation de différentes teneurs de rhénium (Re) ou de molybdène (Mo) sur ces catalyseurs monométalliques, des catalyseurs bimétalliques Re-Ru et Mo-Ru ont été préparés. L'ajout d'un promoteur permet d'augmenter la vitesse de la réaction de transformation du LevA et améliore significativement la sélectivité en 1,4-PDO (90%). Les mécanismes réactionnels mis en jeu ont été étudiés notamment en s'appuyant sur une modélisation cinétique et sur des tests de réactivité de molécules modèles identifiées comme intermédiaires réactionnels ou produits de la conversion du LevA en 1,4-PDO / The aim of our research project is the hydrogenation of the levulinic acid in aqueous phase into 1,4-pentadeniol using noble metal catalysts (Ru, Pd, Pt) supported on C or TiO2. First results have shown the effect of the metal, the method of preparation or the supports on catalytic performances. Monometallic Ru catalysts are active and selective into 1,4-PDO (maximum yield 50%). By using monometallic catalysts, an important formation of by-products and loss of carbon by cracking reactions was observed. By impregnating various amount of Re or Mo, bimetallic catalysts were prepared. Adding promoter both allows enhancing the reaction rate of LevA hydrogenation and improved the selectivity to 1,4-PDO up to 90%. In order to understand the mechanism, a kinetic modeling and stability test on intermediates or products of the reaction were realized