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O citomegalovírus (CMV), está entre os principais agentes infecciosos que acometem pacientes transplantados renais. A infecção por CMV está relacionada ao status sorológico do doador e receptor, bem como o tipo e intensidade da imunossupressão utilizada. A infecção, e em especial a doença citomegálica, determinam aumento da morbi-mortalidade após o transplante. O espectro da doença varia desde formas assintomáticas até a doença sistêmica grave com comprometimento de vários órgãos. A doença por CMV é diagnosticada através da evidência laboratorial de infeção, associada a quadro clínico compatível. A técnica da antigenemia identifica a presença do antígeno viral p65 em leucócitos do sangue periférico através de reação de imunoperoxidase utilizando-se anticorpos monoclonais. O objetivo principal deste trabalho foi o de determinar a incidência de infecção por CMV em uma coorte de pacientes transplantados renais usando a antigenemia como ferramenta diagnóstica. Secundariamente buscou-se avaliar o impacto desta infecção nas sobrevidas dos pacientes e dos enxertos em 6 anos de acompanhamento. No período de inclusão no estudo, janeiro de 1994 a fevereiro de 1995, foram realizados 74 transplantes renais na Santa Casa de Porto Alegre–RS. As amostras de sangue para a detecção da antigenemia foram obtidas semanalmente durante a internação hospitalar e posteriormente, sempre que houvesse suspeita clínica de infecção por citomegalovírus. Das 229 amostras analisadas, 51 (22,3%) foram positivas, em 24 pacientes, dos quais 41,6% (10/24) evoluíram de forma assintomática, 33,3% (8/24) apresentaram sintomas leves, e 25% (6/24) desenvolveram sintomas compatíveis com doença citomegálica. Desta forma, coorte estudada, a incidência de infecção e doença por CMV foram de 33,3% e 8,4%, respectivamente. Não houve associação entre as doses de imunossupressores, o uso de anticorpos monoclonais e número de episódios de rejeição com o desenvolvimento de infecção e doença por CMV. Nos transplantes realizados com doadores vivos, a incidência de infecção por CMV nos receptores de rins de doadores com sorologia positiva foi 61,9%, e nos receptores de doadores com sorologia negativa foi 14,3% (p=0,005). Os transplantes com receptores com sorologia negativa transplantados com rins de doadores soropositivos apresentaram incidência significativamente maior de infecção (75%) e doença (75%) por CMV do que os receptores com sorologia positiva transplantados com órgãos de doadores com soronegativos, 13,3% e 0%, respectivamente (p<0,05). A sensibilidade da antigenemia em detectar os pacientes que desenvolveram doença citomegálica foi de 100% e a especificidade foi 72,7%, com valor preditivo positivo de 25% e valor preditivo negativo de 100%. No grupo de pacientes que apresentou doença por CMV, ao término do seguimento, ocorreu um número significativamente mais elevado de perdas do enxerto (85%) do que no grupo de pacientes em que a infecção foi assintomática (29%), acarretando impacto negativo nas curvas de sobrevida de enxertos e pacientes (LogRank; p<0,05). A antigenemia mostrou ser uma ferramenta diagnóstica importante no manejo dos pacientes transplantados renais, possibilitando o diagnóstico precoce da infecção e auxiliando na identificação dos pacientes infectados que estão sob maior risco de desenvolvimento da doença. / Cytomegalovirus (CMV) is a major infectious agent in renal allograft recipients. CMV infection is related to the serologic status of the donor and the recipient, as well as to the type and dosage of immunossupression that the recipient is submitted to. Infection and specially disease due to CMV have determined a rise in morbidity and mortality after transplantation. The spectrum of the disease ranges from completely assymptomatic all the way up to a severe systemic disease with multiple organ compromise. CMV disease is diagnosed through laboratory evidence of infection associated with a compatible clinical presentation. Antigenemia technique identifies the presence of the p65 viral antigen in peripheral blood leukocytes through a peroxidase reaction, using monoclonal antibodies. The objective of this work was to determine the incidence of infection caused by CMV in a cohort of renal transplanted patients, using the antigenemia as a diagnostic tool. Furthermore, the outcome of graft and patients in a 6 year follow-up period was evaluated. During the period of inclusion in the study (January 1994 to February 1995), 74 renal transplants were performed at Santa Casa de Misericórdia, Porto Alegre, RS. Blood samples for detection of antigenemia were obtained weekly during the patient’s in-hospital period, and whenever there was a clinical suspicion of CMV infection afterwards. Of the 229 analyzed samples, 51 (22.3%) were positive in 24 patients, of which 41.6% (10/24) presented no symptoms, 33.3% (8/24) had mild symptoms, and 25% (6/24) developed symptoms compatible with CMV disease. In this cohort, the incidence of infection and CMV disease was 33.3% and 8.4%, respectively. There was no association between the dosage of immunosuppressive agents, the use of monoclonal antibodies and the number of rejection episodes with the development of infection or disease caused by CMV. In living related transplants, the incidence of CMV infection in receptors of serum positive donors was 61.9%, and in the recipients of serum negative donors it was 14.3% (p=0.005). Serum negative recipients transplanted with organs of serum positive donors presented a significantly greater incidence of infection (75%) and disease (75%) than the serum negative recipients transplanted with organs of serum negative donors, 13,3 % and 0% respectively (p<0.05). The sensibility of antigenemia to detect the patients that developed CMV disease was 100%, and the specificity was 72.7%, with a positive predictive value of 25% and a negative predictive value of 100%. At the end of the follow-up, in the group of patients who presented CMV disease the incidence of graft loss was significantly higher than the one observed in the group of patients who remained assymptomatic (85% versus 29% respectively), having a negative impact in the survival curve for both grafts and patients (LogRank; p<0.05). Antigenemia proved to be an important tool in the assessment of renal transplant patients, permitting the early diagnosis of disease, and the identification of infected patients that are at risk for the development of disease.

O transplante renal representa atualmente a melhor opção terapêutica e de reabilitação para o paciente com insuficiência renal crônica terminal. As rejeições são as principais causas de perda dos rins transplantados e, entre essas, as rejeições agudas são as que apresentam maior relevância clínica. Desta maneira, a monitorização do transplante renal com vistas ao diagnóstico precoce da rejeição e seu rápido tratamento é de grande relevância no manejo adequado desses pacientes. Como a rejeição celular aguda é mediada predominantemente por linfócitos T e, visto que, a enzima adenosina deaminase (ADA) é encontrada principalmente, a nível de sangue periférico, em linfócitos, objetivou-se com esse estudo, verificar a possível associação entre atividade sérica da ADA e a rejeição aguda do enxerto renal. Buscou-se, também, determinar a sua utilidade como método diagnóstico de rejeição celular aguda. Foram acompanhados até 1 mês de internação 35 pacientes transplantados renais. Dosagens da atividade de ADA sérica foram feitas cinco vezes por semana e sempre que houvesse suspeita clínica de rejeição aguda. O diagnóstico de rejeição aguda foi estabelecido por 2 nefrologistas, aos quais foram omitidos os resultados dos níveis séricos ADA. Estes médicos tinham todas informações clínicas e laboratoriais, incluindo valores séricos de creatinina e ciclosporina, cintilografias, ecografias, citologia aspirativa, punção biópsia renal quando esta era realizada e resposta aos diferentes tratamentos imunossupressores usados. A análise estatística foi feita utilizando-se testes de Mann-Whitney e Qui-quadrado. O nível p menor do que 0,05 foi considerado como significativo. A mediana dos episódios de rejeição celular aguda ficou entre o sexto e sétimo dia pós-transplante, havendo diferença estatisticamente significativa nos valores de ADA no sexto dia de seguimento entre os pacientes com rejeição (60.16), em relação aos que não tiveram rejeição celular aguda (24,55) (p=0,021 MW). Para se avaliar a eficácia da atividade sérica de ADA com método diagnóstico de rejeição aguda, empregou-se pontos de corte de valores de ADA>35,>40,>45, >50 e > que 30% dos valores do período pré-rejeição. Houve associação estatisticamente significativa entre ADA>30% e rejeição celular aguda (p=0.035 MW). Verificou-se, também, aumento significativos da atividade sérica de ADA em pacientes anti-HCV positivos e com necrose tubular aguda, sem interferência sobre os resultados dos episódios de rejeição celular aguda. Usando esses pontos de corte como parâmetros de diagnóstico para rejeição aguda observou-se: sensibilidade = 55,5%, especificidade = 82,3%, valor preditivo positivo = 76,9%, valor preditivo negativo = 63,6% e acurácia = 69,0%. Conclui-se que há um aumento significativo da atividade sérica da ADA durante os episódios de rejeição aguda de enxertos renais humanos, encontrando-se associação significativa entre o aumento de 30% dos valores de ADA pré-rejeição e o diagnóstico de rejeição celular aguda.

<p> In this dissertation I matched <i>gutpela sindaun</i>, the &lsquo;highest value&rsquo; in Melanesia, represented by the cognitive schema of Kamea people through their brand, with the Biblical schema of <i> shalom</i>. The purpose of my dissertation was to show how a Kamea understanding of <i>gutpela sindaun</i> enables them to appreciate Biblical <i> shalom</i>. </p><p> I used cognitive studies as it pertains to valuing a perspective of human wellbeing which is all about <i>gutpela sindaun</i>. I did a literature search to understand the schema of <i>gutpela sindaun</i> from a Melanesian perspective. This relates to a scriptural presentation of <i> shalom</i> using the analogy of a tree, which I call Shalom Tree. Understanding &lsquo;human wellbeing&rsquo; from the Melanesian world and the Hebraic world helped me to enter the Kamea world to identify their brand of <i>gutpela sindaun</i> (which is yapmea awarmangardi) and helped them make adjustments only as the Biblical input challenges their understanding. </p><p> Using ethnographic methods, I had my participants discuss their experiences and then used that to derive their cognitive schema which, in turn, reveals their &ldquo;understanding&rdquo; about what they had to know in order to manifest/experience <i>gutpela sindaun</i> appropriate to their cultural expectations. Applying Grounded Theory in my data analysis, assisted me to present their brand of <i>gutpela sindaun</i> through the analogy of the Kamea creation tree, which I called the <i>Haogka</i> Code Tree. </p><p> Guided by the principles of Cognitive Theory, I then assisted I my participants to match <i>shalom</i> tree, what God&rsquo;s view is of <i> shalom</i> (intent) with the <i>haogka</i> code tree, how they understand <i>gutpela sindaun</i> in light their understanding of <i> shalom</i> (inferences). What emerges from this exercise is their development of a hybrid schema, a new hybrid tree which I called the Kamea <i>Kristen </i> Tree. </p><p> I have done this dissertation from a methodological perspective that helps me understand the cognition of the Kamea group of people in respect to this topic. I am developing a methodology of helping Kamea people develop their own theology. This methodology can be used for other people groups in Melanesia to research Christian truths dynamically informed by cultural insights. </p><p>

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Introdução: Técnicas que possibilitem o diagnóstico não-invasivo das condições que afetam a sobrevida dos transplantes e os mecanismos associados ao seu desenvolvimento encontram-se em intensa investigação. Este estudo objetiva delinear perfis de expressão de RNA mensageiro de alo-imunidade, tolerância, fibrose e injúria tubular aguda associados aos diferentes imunossupressores utilizados na prática clínica dos transplantes renais. Métodos: Amostras de sangue e urina foram coletadas de 53 pacientes transplantados renais com pelo menos um ano de seguimento pós-transplante e com níveis séricos de creatinina estáveis. Os pacientes foram divididos em 6 grupos, de acordo com seu regime de imunossupressão, todos contendo corticosteróides em baixas doses de manutenção: (1) inibidor da calcineurina (IC) + azatioprina (AZA) (7 pacientes); (2) ácido micofenólico (AMF) (6 pacientes); 3) rapamicina (RAPA) (7 pacientes); 4) IC + AMF (15 pacientes); 5) IC (6 pacientes); 6) belatacept (BLT) + AMF (11 pacientes). A quantificação do RNA mensageiro dos genes FOXP3, TIM-3, KIM-1, TGF-β e CTGF foi realizada através da técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real utilizando o método de quantificação relativa 2-ΔΔCT. Resultados: A expressão de FOXP3 foi maior nos grupos RAPA (P = 0,049) e IC (P = 0,039) em comparação ao grupo IC+AZA; a expressão na urina foi maior no grupo AMF em relação aos grupos IC+AZA(P = 0,004) e IC+AMF (P = 0,003), e no grupo RAPA em comparação ao grupo IC+AMF (P = 0,003). O grupo RAPA apresentou maior expressão de TIM-3 no sangue do que o grupo IC+AZA (P = 0,049); na urina, a expressão foi maior no grupo AMF quando comparada aos grupos IC+AZA (P = 0,005), RAPA (P = 0,003), IC+AMF (P = 0,001) e BLT+AMF (P = 0,021). TGF-β no sangue foi menos expresso no grupo IC+AZA em comparação aos grupos IC+AMF (P = 0,005), IC (P = 0,014) e BLT+AMF (P = 0,013); a expressão urinária foi menor no grupo IC+AMF em relação aos grupos IC+AZA(P = 0,008), AMF (P = 0,002), RAPA (P = 0,01), IC (P = 0,015) e BLT+AMF (P < 0,001); os grupos IC+AZA e RAPA também apresentaram menor expressão de TGF-β na urina em comparação aos grupos AMF (P = 0,028 e 0,032, respectivamente) e BLT+AMF (P = 0,001 e 0,006, respectivamente). A expressão de CTGF no sangue não foi diferente entre os grupos; sua expressão urinária foi menor no grupo IC+AMF quando comparada aos grupos IC+AZA (P = 0,004), AMF (P = 0,001), RAPA (P = 0,01) e BLT+AMF (P = 0,001). KIM-1 não foi expresso em células sanguíneas; na urina, o grupo IC+AZA apresentou maior expressão de KIM-1 do que o grupo IC+AMF (P = 0,019). Conclusões: A análise dos perfis de expressão gênica nos vários regimes de imunossupressão permite identificar associação de diferentes processos a cada tipo de combinação terapêutica. Os resultados evidenciam a associação dos inibidores de calcineurina aos marcadores de fibrose tecidual, enquanto que rapamicina e micofenolato parecem mediar processos de tolerância imune e modulação da alo-imunidade. Estudos com maior poder estatístico poderão estreitar essas associações, determinando o real papel da expressão de biomarcadores como ferramentas para o diagnóstico das condições que afetam os enxertos renais.

Neste estudo, avaliamos quantitativamente, pela técnica de PCR em tempo real, a transcrição do mRNA dos genes CTGF, TGF-β e KIM-1, em biópsias de pacientes transplantados renais com disfunção do enxerto. Testamos a hipótese de que, em pacientes com doença crônica do transplante renal, essas moléculas estão envolvidas no desenvolvimento de fibrose desses enxertos, apresentando aumento da sua expressão gênica, e que essa expressão aumenta na medida em que o grau de fibrose tecidual é mais intenso. Setenta e sete pacientes transplantados renais que foram submetidos a biópsia renal por disfunção do enxerto entre janeiro de 2008 e dezembro de 2009 foram incluídos no estudo. Pacientes e biópsias foram classificados em quatro grandes grupos de diagnóstico, de acordo com a classificação Banff-2007: necrose tubular aguda (NTA; n = 9), rejeição aguda (RA, n = 49), nefrotoxicidade aguda por inibidor da calcineurina (NIC; n = 10) e fibrose intersticial e atrofia tubular (IF/TA; n = 29). Para os genes CTGF e TGF-β, os níveis de mRNA foram significativamente maiores em IF/TA em comparação com NIC e RA. Para o gene KIM-1, os níveis de mRNA no grupo IF/TA foram maiores do que no grupo NIC. Além disso, verificamos que a expressão dos genes CTGF, TGF-β e KIM-1 aumenta com a intensidade da fibrose observada nos exames patológicos. A avaliação molecular do tecido do enxerto renal pode ser usada para aprimorar o diagnóstico patológico e para o possível desenvolvimento de biomarcadores.

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Introdução: Na Nefrologia, e em particular nos transplantes renais, houve uma substancial evolução nos últimos anos. Atualmente a Lipocalina Associada à Gelatinase dos Neutrófilos Humanos (NGAL) é considerado um biomarcador precoce de injúria renal nos pacientes transplantados de rim. Metodologia: A revisão sistemática com enfoque diagnóstico – NGAL urinário e sérico versus creatinina para injúria renal aguda em rim transplantado pela AKIN (Acute Kidney Injury Network), foram realizadas nos seguintes bancos de dados: MEDLINE (Pubmed and OVID interface), Cochrane Central de registros de Estudos Controlados (CENTRAL), EMBASE, LILACS, SCOPUS, Web of Science, BIOSIS, GOOGLE ACADÊMICO, entre janeiro de 2000 até 20/07/2010. Foram procuradas também publicações através de busca manual, em periódicos médicos relevantes até maio de 2010 e listas de referência de artigos bem como resumos de conferências médicas em Congressos. Estudos comparando NGAL urinário e sérico e creatinina no diagnóstico da injúria renal aguda em rim transplantado, começaram a ser realizadas a partir de 2000. Os dados foram extraídos de forma independente por dois revisores que aferiam a qualidade do estudo e a qualidade dos dados extraídos. A extração dos dados inclui avaliar as características clínicas de cada estudo, como tipo de participantes, intervenção e desfechos e tipos de exames realizados (o teste padrãocreatinina sérica e o teste diagnóstico NGAL urinário e sérico). A qualidade dos estudos de foi apurada por um tipo de instrumento de avaliação metodológica: QUADAS (Qualidade dos estudos de Acurácia Diagnóstica incluídos numa Revisão Sistemática). Casuística: Foram revisados 147 estudos publicados, de janeiro de 2000 até maio de 2010, sobre NGAL e IRA, sendo 17 escolhidos por trazer a maioria dos dados completos e destes, 7 foram selecionados para serem submetidos à análise crítica da validade metodológica, pois, preenchiam os critérios exigidos. Resultados: A revisão sistemática com enfoque diagnóstico – NGAL urinário e sérico versus creatinina sérica na avaliação de injúria renal aguda em rim transplantado, somente encontrou quatro estudos de coorte e três transversais, mas com pobre qualidade metodológica. Portanto, tornou-se impossível realizar a metaanálise devido à diferença entre os estudos. Devido à presença de uma heterogeneidade devido a aspectos metodológicos, clínicos ou /e estatística, não se realizou os cálculos de uma meta-análise. Conclusão: A revisão sistemática com enfoque diagnóstico não encontrou evidências que apóiem o uso da dosagem urinária e sérica de NGAL como uma ferramenta diagnóstica na avaliação da injúria aguda pós-transplante renal. Verifica-se a necessidade de estudos com boa qualidade metodológica comparando o NGAL urinário e sérico e creatinina sérica no manejo da injúria renal que pode acometer os rins transplantados. Apesar de todas as nossas tentativas, através de uma revisão minuciosa da literatura médica em diversos bancos de dados e na Grey Literature (British Library e Google Acadêmico) da última década, de podermos eleger o NGAL como um instrumento capaz de nos dar uma indicação precoce sobre os eventos agudos de perda de função renal, não conseguimos demonstrar nosso objetivo, pois, não obtivemos fundamentos que pudessem alicerçar esta afirmação. Desta forma depreendemos que há a necessidade para o prosseguimento desta investigação, uma vez que ao longo da revisão bibliográfica, este teste se mostrou de extrema importância no manejo precoce da injúria renal aguda que pode acometer os rins transplantados no pós-operatório imediato. Este é o teste em que não há qualquer tipo de intervenção no paciente se comparado ao que o que temos hoje ainda é a biópsia renal, que é um método extremamente invasivo, agredindo um órgão com um universo de respostas imunológicas desordenadas e com potencial de fracasso através desta abordagem diagnóstica mais agressiva. Seria interessante dar prosseguimento a estes trabalhos elaborando estudos prospectivos com enfoque diagnóstico, aprimorados metodologicamente, evitando determinados vieses detectados nessa revisão. Nosso trabalho de Doutorado pretende contemplar este aspecto trazendo uma contribuição mais sustentável para o uso do NGAL na prática Nefrológica dos Transplantes. / Introduction: In Nephrology, and in particular in the renal transplants, there was a substantial evolution in the last years. Nowadays Lipocalin Associate to Gelatinase of Neutrophil Human (NGAL) is considered a biomarker precocious of renal offense in the patients transplanted of kidney. Methodology: The systematic review with focus diagnosis – serum and urinary NGAL versus creatinine for acute renal offense in kidney transplanted by AKIN (Acute Kidney Injury Network), was accomplished in the next databases: MEDLINE (Pubmed and OVID interface), Cochrane records Central of Controlled Studies (CENTRAL), BASE, LILACS, Scopus, Web of Science, BIOSIS, GOOGLE ACADEMIC, between January 2000 up to 20/07/2010. Also were demanded publications through seeks manual, in important medical periodicals until May 2010 and goods reference lists as well as summaries of medical conferences in Congresses. Studies comparing serum and urinary NGAL and creatinina in the diagnosis of the acute renal offense in transplanted kidney, they started to accomplished being starting from 2000. The data were extracted of independent form for two reviewers who checked the study quality and the quality of the extracted data. The data extraction includes evaluate the clinical characteristics of each study, like kind of participants, intervention and outcomes and kinds of accomplished exams (the test standard- serum creatinine and the test diagnosis serum and urinary NGAL). Studies quality was select for a kind of instrument of methodological evaluation: QUADAS (Studies quality of accuracy diagnostic included in a Systematic Revision). Casuistically: They were revised 147 published studies, of January 2000 until May 2010, about NGAL and IRA, being 17 chosen to for bring most complete data and of these, 7 were selected to be submitted to the critical analysis of the methodological validity, because, performed the demanded criteria. Results: The systematic revision with focus diagnosis – serum and urinary NGAL versus creatinine in the evaluation of acute renal offense in transplanted kidney, only found four cohort studies and three cross-sectional, but with poor methodological quality. Therefore, it became impossible to accomplish the goal-analysis due to the difference among studies. Due to the presence of a heterogeneity due to methodological, clinical aspects or /e statistical, did not accomplish the calculations of a goal-analysis. Conclusion: The systematic revision with focus diagnosis did not find evidences that support the use of the urinary and serum dosage and NGAL as a tool diagnostic in the evaluation of the acute offense post-transplant renal. It verifies-if the need to studies with good methodological quality comparing NGAL urinary and sérico and serum creatinine in the handling of the renal offense that can attack the transplanted kidneys. Despite all our attempts, through a meticulous revision of the medical literature in several databases and in Grey Literature (British Library and Google Academic) of the last decade, of can choose NGAL as an instrument capable of give us a precocious indication about the acute events of loss of renal function, do not manage to demonstrate our goal, because, did not obtain foundations that could sustained this affirmation. Thus deduce that there is the need for the prosecution of this investigation, once along the bibliographical revision, this test showed of extreme importance in the precocious handling of the acute renal offense that can attack the kidneys transplanted in immediate postoperative. This is the test in which there is not any kind of intervention in the patient if compared to that what we have today still is the renal biopsy, that is an extremely invasive method, attacking an organ with an immunologic answers universe disordered and with failure potential through of this approach diagnostic more aggressive. It would be interesting to give prosecution to these jobs elaborating prospective studies with focus diagnosis, improved methodological, avoiding determined bias detected in this revision. Our Doctorate work intends to contemplate this aspect bringing a more sustainable contribution for NGAL's Use in the practice Nephrologists of the Transplants.