Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Parmi les différentes sources d'énergies renouvelables connues, l'énergie solaire semble être un choix particulièrement intéressant étant donné l'apport énergétique gigantesque fourni à la terre par le soleil. Afin de résoudre certains problèmes reliés à l'utilisation des panneaux solaires à base de silicium, un nouveau dispositif de conversion d'énergie lumineuse en électricité a fait son apparition. En effet, les cellules Gratzel pourraient permettre d'ici quelques années d'effectuer la conversion énergétique à moindre coût et de façon tout aussi efficace. Sur un plan plus fondamental, les cellules Gratzel permettent également d'explorer de nouveaux types d'arrangements moléculaires permettant ainsi de se rapprocher des systèmes photosynthétiques naturels. Dans cette optique, la recherche scientifique s'est grandement intensifiée et l'utilisation de la porphyrine et du fullerène comme couple donneur - accepteur semble être la voie la plus prometteuse pour le moment. Cependant, la disposition de manière définie de ces groupements sur une surface est cruciale pour une conversion énergétique efficace. Malheureusement, on ne contrôle que très sommairement possède encore que très peu de contrôle sur cet aspect du dispositif. L'objectif de ce projet de recherche est d'utiliser des gabarits [3]rotaxane afin de créer des récepteurs pour fullerène, à base de groupement porphyrine, qui permettront un meilleur contrôle de la disposition des espèces actives sur une surface. De plus, l'utilisation d'un gabarit de même type pour la complexation de fullerènes en solution a été tentée. Pour la première fois, il a été démontré qu'un récepteur [3]rotaxane à base de porphyrine peut complexer des fullerènes en solution aussi efficacement que d'autres récepteurs connus. De plus, la possibilité de fonctionnaliser un récepteur [3]rotaxane à base de groupements porphyrine pour fullerènes sur une surface a été démontrée par la post-fonctionnalisation d'une monocouche auto-assemblée par réaction chimique. Finalement, bien qu'une surface ainsi fonctionnalisée soit capable d'accueillir des fullerènes, les études actuelles ne permettent pas de définir avec certitude la position de ceux-ci sur la surface.

Neuartige Rotaxane, die zwei 9-Aryl-9-methoxy-10-methyl-9,10-dihydroacridin-Bausteine (Acridane) an beiden Enden der molekularen Achse als Bindungsstellen für den tetrakationischen CBPQT4+-Ring besitzen, wurden gemeinsam mit ihren korrespondierende Acridinium-Rotaxanen synthetisiert. Mit diesen Rotaxanen wurde ein neues Konzept für die Steuerung der Ringbewegung im Rotaxan realisiert. Aufgrund der Brownschen Molekularbewegung pendelt der Ring von einem Ende der Achse zur anderen in den Acridan-Rotaxanen. Diese Pendelbewegung wird durch die Umwandlung von einer oder zwei Acridan-Stationen in die entsprechende Acridinium-Einheit gestoppt. Wenn beide Acridane durch Zugabe von Säure umgewandelt werden, komplexiert der Ring auf einer Ausweich-Station, die im mitlleren Bereich der Achse zu finden ist. Durch Photonen wird nur die unbesetzte Acridanstation umgewandelt, so dass der Ring auf der unveränderten Acridan-Station verbleibt. Die Pendelbewegung kann wieder durch Zugabe von Base und durch thermische Rückreaktion des Methoxids mit dem gebildeten Acridinium-Ion angeschaltet werden. / Novel rotaxanes containing two 9-aryl-9-methoxy-10-methyl-9,10-dihydroacridine moieties (acridanes) at both ends at the molecular axle as recognition stations for the tetracationic ring CBPQT4+ were synthesized together with their acridinium counterparts. A new concept of controlling the ring movement within rotaxanes has been realized with these rotaxanes. Owing to Brownian molecular movement, the ring shuttles from one end of the axle to the other one in acridane rotaxanes. The shuttle process is stopped by converting two or one of the acridane stations into the corresponding acridinium unit. If both acridanes are transformed by addition of an acid, the ring resides on evasive stations present in the center of the axle. Photons convert only the unoccupied acridane station, thus the ring remains on the unchanged acridane station. The shuttle process can be switched on by addition of a base and by thermal reaction of the methoxide with the formed acridinium ion, respectively.

The recently discovered cucurbit[n]uril are a range of macrocyclic hosts which have enormous potential in industrial, medical and academic applications. Cucurbit[n]uril have a rigid repeating structure of methylene bridged glycouril, which give cucurbit[n]uril their gourd like shape of a cavity with two carbonyl fringed portals. In this thesis the host-guest binding abilities of three cucurbit[n]uril (n = 6, 7, 8) have been examined for a range of potential guests. These guests ranged from simple alkyl amines through globular alkyl and carboranyl amines to bipyridyl systems. In total 45 guest molecules where examined. Most of the guests examined where either cationically charged, capable of hydrogen binding, contained a substantial molecular dipole, or a combination of these. Furthermore, all of the potential guests examined had some solubility in an acidified aqueous sodium sulfate solution within which the host-guest properties were examined. It was generally found that the larger guests did have selectivity for the larger hosts. However, when the host became too large weaker complexes would form and for the range of materials examined here cucurbit[7]uril was found to be the 'best' host system. In one example, p-xylene diamine, a 2:1 complex with cucurbit[8]uril was observed. While not the focus of this work a new rapid purification method was developed for the cucurbit[n]uril using different metal ions to either solubilise or precipitate the different cucurbit[n]uril. In the second part of this work these same guest molecules where used as potential templates in the synthesis of cucurbit[n]uril. Surprisingly the guests that bound strongly to an individual host did not seem to template the cucurbit[n]uril synthesis at all. Rather these strong binders inhibited the reaction such that little or no cucurbit[n]uril formed under the reaction conditions studied. However, several examples provided excellent template results. Indeed the results indicate that guests which bound with intermediate rates of exchange are the best templates and using templates under these conditions we have been able to produce cucurbit[7]uril as 46% by mass of the total cucurbit[n]uril product. This is the highest yield ever recorded for cucurbit[7]uril and it is the first example of cucurbit[7]uril being the major product of this condensation reaction. In an another example cucurbit[8]uril formed 18% of the product an increase of 150% over the standard reaction conditions. While studying both the template reactions and the host-guest binding properties of the cucurbit[n]uril a new supramolecular form, an 'inverse rotaxane' was discovered. Inverse rotaxanes are not held in place by large blocking groups, rather the molecular structure encapsulated by the cucurbit[n]uril host prevents decomplexation of the axle.

Un défi dans le domaine des nanotechnologies consiste à coupler des mouvements moléculaires individuels bien définis pour produire une réponse macroscopique.Dans nos travaux, nous avons pu démontrer, pour la première fois et de manière originale, la contraction et l’extension micrométrique de polymères supramoléculaires téléscopiques. En particulier, des rotaxanes mécaniquement entrelacés et possédant deux stations aux affinités modulables ont été fonctionnalisés par des unités de coordination, permettant ainsi leur polymérisation en présence d’ions métalliques. L’utilisation de techniques de diffusion du rayonnement en solution a démontré la présence de chaines polymères supramoléculaires uniques présentant un très haut poids moléculaire. La variation du pH a ensuite permis d’obtenir les nano‐ contractions et extensions coopératives des rotaxanes individuels conduisant aux mouvements amplifiés de type muscle des chaines supramoléculaires avec des changements de leur longueur de contour de l’ordre de plusieurs micromètres. Un autre exemple consistant en un monomère rotaxane fonctionalisé à ces extrémités par des unités pyridines bis‐imides, pouvant former des liaisons hydrogènes avec un connecteur approprié, a permis de combiner plusieurs niveaux d’organisation hiérarchique. Des études par microscopie électronique à transmission ont mis en évidence la formation de « fagots » de fibres présentant un aspect de muscle. Ce travail représente le premier exemple démontrant la synchronisation de milliers de machines moléculaires à des échelles différentes et est considéré, en lui‐même, comme une avancée majeure en chimie supramoléculaire à l’interface avec les nanotechnologies. / One of the targeted challenges in nanotechnologies consists in coupling together defined individual molecular motions for the production of macroscopic response. Herein we have developed for the first time innovative micrometric contraction and extension of telescopic supramolecular polymers. In particular, mechanically interlocked and switchable double threaded rotaxanes have been tailored with coordination functions and subsequently polymerized in the presence of metal ions. Characterizations by scattering techniques in solution reveal the formation of single-strand supramolecular polymer chains with very high molecular weight (up to 8 × 106 g.mol-1). The subsequent pH modulation triggers cooperative nano-contractions / extensions of the individual rotaxanes resulting in an amplified motion of the muscle-like supramolecular chains with changes of their contour lengths by several micrometers.In another example, consisting in a rotaxane monomer ended by pyridine bis-imide units which can form donor-acceptor-donor type H-bonding with an appropriate connector, we were able to combine several level of hierarchical organization. The acid / base titration process of the rotaxane and the corresponding polymer with the connector was studied by 1H NMR and neutron scattering. TEM studies showed the formation of bundles of fibers with a muscle-like aspect.This work represents the first example showing this synchronization of thousands of molecular machines to cross several length scales and as such, it is considered as a major step in supramolecular chemistry at its interface with nanotechnologies.

Malgré les efforts extrêmement importants réalisés pour la recherche de nouveaux agents anticancéreux, les traitements par chimiothérapie ne permettent toujours pas de traiter efficacement un grand nombre de tumeurs. En effet, les molécules utilisées cliniquement ne sont généralement pas sélectives des tissus cancéreux et la destruction des tissus sains qu'elles engendrent provoque de lourds effets secondaires. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques plus sélectives représente donc un intérêt majeur en chimie médicinale. Dans ce cadre, nous avons développé plusieurs vecteurs non toxiques conçus pour reconnaître des spécificités liées à la malignité puis libérer de manière contrôlée des agents cytotoxiques exclusivement au niveau de la tumeur. Dans le cadre de cette thèse, le concept de vecteur glucuronylé a été adapté à la MMAE et à la cyclopamine. Ces vecteurs pourront être sélectivement activé par la B-glucuronidase présente en concentration importante dans les zones nécrotiques de nombreuses tumeurs solides et ainsi libérer ces agents anticancéreux au niveau des tissus cancéreux. Des études préliminaires visant à évaluer l'efficacité de ces composés in-vitro et in-vivo ont montré la validité de cette approche. Dans un deuxième temps, un vecteur glucuronylé de la doxorubicine pouvant se lier à l'albumine plasmatique a été conçu. Une étude réalisée chez la souris a montré que ce composé possède une efficacité thérapeutique similaire à celle de la doxorubicine et ne provoque pas les effets secondaires constatés lors du traitement avec la drogue seule. La troisième partie est consacrée au développement du premier vecteur activable par la B-galactosidase ut / Despite several years of intensive research devoted to the discovery of novel anticancer agents, chemotherapy is still not entirely effective for the treatment of many solid tumors. Most of the drugs used clinically act by anti-proliferative mechanisms and lack any intrinsic selectivity, leading to severe adverse effects due to the destruction of normal tissues. Therefore, the development of more selective therapeutic approaches has become a major goal in medicinal chemistry. Within this framework, we have developed several nontoxic drug carriers designed for both the efficient recognition of malignant specificities and the controlled release of anti-neoplastic agents exclusively at the tumour site. First, we applied the concept of glucuronide prodrugs to MMAE and Cyclopamine in order to deliver these anticancer drugs at the tumor site. Indeed, glucuronide prodrugs can be selectively activated by B-glucuronidase present in high concentration in necrotic area of numerous solid tumors. Preliminary in vitro and in vivo evaluations of these prodrugs demonstrated the potential of this approach. Second, we studied the first B-glucuronidase-responsive albumin-binding prodrug designed for the selective delivery of doxorubicin at the tumor site. In vivo experiment conducted in mice show that this compound inhibits tumor growth in a similar manner to doxorubicin whilst avoiding side effects induced by the free drug. We also developed the first B-galactosidase-responsive drug delivery system suitable for the treatment of solid tumors in PMT. Such a targeting system can be selectively activated by lysosomal B-galactosidase located inside malignant cells expressing a specific tumor-a

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This work presents the synthesis of five new planned [2]rotaxanes whith thread derivates succinamide [R1R2NC(O)CH2CH2C(O)NR1R2, where R1 = R2 = Pr, i-Pr, Bu, i-Bu e R1 = CH2Cy e R2 = CH2Ph]. The compounds were obtained by a five-component clipping reaction. Several studies have been conducted with these compounds such as: deslipping reactions, structural analysis, molecular dynamics by using solution 1H NMR spectroscopy and intra and intermolecular interactions using Hirshfeld surface. From these results, it was observed that the deslipping reaction was highly effective when microwave irradiation was employed and the reaction has shown to be an efficient model for the synthesis of macrocycles. Moreover, it was possible to calculate the rotational energy barrier of the macrocycle around the thread of [2]rotaxanes. In addition, when the Hirshfeld surface was used, it was possible to demonstrate all of the non-covalent interactions between the submolecular components as well as the intermolecular interactions of [2]rotaxane. / Este trabalho apresenta a síntese planejada de cinco novos [2]rotaxanos com filamentos lineares derivados da succinamida [R1R2NC(O)CH2CH2C(O)NR1R2, onde R1 = R2 = Pr, i-Pr, Bu, i-Bu e R1 = CH2Cy e R2 = CH2Ph]. A síntese dos compostos foi realizada através de uma reação cinco componentes utilizando o método clipping. Diversos estudos foram realizados com esses compostos, como: dissociação dos subcomponentes moleculares (deslipping), estruturais, de dinâmica molecular utilizando RMN de 1H em solução e das interações inter/intramolecular utilizando superfície de Hirshfeld. Através dos resultados foi possível verificar que a reação de deslipping foi altamente eficiente quando utilizado irradiação de micro-ondas, sendo um ótimo modelo para a síntese de macrociclos. Além disso, foi possível calcular a energia da barreira rotacional do macrociclo ao redor do filamento linear para os [2]rotaxanos em questão. Com a utilização da superfície de Hirshfeld foi possível demonstrar todas as interações intra e intermoleculares para os [2]rotaxanos.

I rotaxaner följs förflyttningen av makrocykeln vanligtvis med 1H-NMR spektroskopi. Målet med detta projekt är i stället att utveckla ett system som möjliggör att förflyttningen av makrocykeln kan observeras med hjälp av luminiscerande lantanid emission. Detta bör vara ett kraftfullt verktyg, då luminiscerande emission skulle möjliggöra att makrocykelns position längs med tråden kan avläsas direkt med blotta ögat. För att lantanid-baserade system ska kunna luminiscera krävs det att en aktiverande antennmolekyl finns i närheten av lantaniden. I detta projekt placerades en lantanidligand i den ena stoppande änden av en [2]rotaxan och en antennmolekyl sattes på den trådade makrocykeln. En förändring av pH:t medför att makrocykeln förflyttas närmre till lantanidliganden, vilket i sin tur medför att antennen aktiverar lantaniden och den luminiscerande emissionen startar. Baserat på styrkan av luminiscensen bör man då kunna avgöra makrocykelns position i rotaxanen. I framtiden hoppas vi kunna använda detta visualiseringsverktyg för att kunna börja använda rotaxaner som biosensorer för medicinsk diagnostik. / In rotaxanes, the movement of the macrocycle is usually tracked using 1H-NMR spectroscopy. The goal of this project is to instead develop systems so one can follow the macrocycle movement through luminescent lanthanide emission. This should be a powerful tool, as luminescence emission would allow for a direct visual readout of the macrocycle position along the thread with the naked eye. To allow luminescence in lanthanide-based systems, a sensitizing antenna molecule needs to be present in close proximity to the lanthanide. In this project, a lanthanide ligand was placed at the stoppered end of a [2]rotaxane, and a sensitizing antenna was attached to the threaded macrocycle. A change in pH induces the macrocycle to move closer to the lanthanide stopper, which causes the antenna to sensitize the lanthanide and start the luminescence emission. Based on the strength of the luminescence, one should then be able to determine the location of the macrocycle in the rotaxane. We hope to use this visual readout tool to eventually turn rotaxanes into useful point-of-care biosensors for medical diagnostics.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Zum ersten Mal wurden neuartige photoaktive heterocyclische Spiroacridane synthetisiert und deren photochemische Ringöffnungsreaktion, die zur Bildung bipolarer Acridiniumverbindungen führt, untersucht. Die Zwitterione reagierten ihrerseits thermisch zu den ursprünglichen Spiroacridanen zurück. Die Reproduzierbarkeit des Schalvorgangs wurde jedoch durch eine Nebenreaktion zum 9-H-9-aryl-acridan mit einer Aldehydfunktion im Seitenarm begrenzt. Diese unerwünschte Reaktion konnte durch die Substitution der Protonen der Methylengruppe am Sauerstoff durch Methylgruppen unterbunden werden. Jetzt funktioniert das reversible photochrome System. Je nach der Zusammensetzung des Lösungsmittels und der Größe des Ringes, liegen die Lebensdauer der Zwitterionen im Millisekunden- bis Sekundenbereich. Der Schaltvorgang konnte auch chemisch durch die abwechselnde Zugabe einer Säure und einer Base realisiert werden. Des Weiteren wurde die Spiroacridan-Einheit zu den molekularen Achsen ausgebaut, um ein Rotaxan mit dem Makrocyclus Cyclobis(paraquat-p-phenylen) herzustellen. Der Makrocyclus pendelt zwischen der Alkoxy-phenyl-Ausweichstation und der Spiroacridan-Station, hält sich aber wegen der sterischen Hinderung durch die im Pyranring des Spiroacridans anwesenden Methylgruppen hauptsächlich auf der ersten Station auf. Das Spiroacridan innerhalb des Rotaxans wurde photochemisch unter Bildung der bipolaren Acridiniumstation geöffnet. Gemäß MM2-Berechnungen befindet sich der Makrocyclus bevorzugt auf dem gebildeten Zwitterion wegen der Anziehung zwischen dem negativ geladenen Alkoxid-Seitenarm der 9-Aryl-acridinium-Einheit und dem tetrakationischen Ring. Die Translation des Makrocyclus kann auch durch die Zugabe von Säure oder Base kontrolliert werden. / For the first time we synthesized novel photoactive heterocyclic spiro-acridanes and studied their photochemical ring opening that leads to bipolar acridinium compounds; these, in turn, could thermally react to return to the spiro-acridane moiety. However, a side reaction via the photoexcited state resulted in 9-H-9-aryl-acridanes with an aldehyde side arm. This undesired reaction could be avoided by substituting the hydrogen atoms neighbouring the oxygen atom by methyl groups. With this enhancement a reversible photochromic system works. Depending on the solvent and the ring size, the lifetime of the zwitterions is in the range of milliseconds to seconds. The switching cycle could also be realized by the alternating addition of acid and base. The spiro-acridane unit was introduced into a molecular axle in order to construct a rotaxane using the wheel of cyclobis(paraquat-p-phenylene). The wheel shuttles between an alkoxy-phenyl-unit as evasive recognition station and the spiro-acridane station; but resides mainly on the first station because of the steric interference with the methyl groups present in the pyrane ring of the spiro-acridane. The spiro-acridane within the rotaxane was photochemically opened to give a rotaxane with a bipolar acridinium station. Calculations (MM2-level) suggest that the ring resides on the zwitterions due to the attraction between the negatively charged side-arm of the 9-aryl-acridinium unit and the positive charges of the wheel. The movement of the ring component can also be controlled by acid and base addition.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal