Un premier objectif de cette thèse est la constitution de ressources linguistiques pour un système de traduction automatique statistique factorisée français - roumain. Un deuxième objectif est l’étude de l’impact des informations linguistiques exploitées dans le processus d’alignement lexical et de traduction. Cette étude est motivée, d’une part, par le manque de systèmes de traduction automatique pour la paire de langues étudiées et, d’autre part, par le nombre important d’erreurs générées par les systèmes de traduction automatique actuels. Les ressources linguistiques requises par ce système sont des corpus parallèles alignés au niveau propositionnel et lexical. Ces corpus sont également segmentés lexicalement, lemmatisés et étiquetés au niveau morphosyntaxique. / Our first aim is to build linguistic resources for a French - Romanian factored phrase - based statistical machine translation system. Our second aim is to study the impact of exploited linguistic information in the lexical alignment and translation process. On the one hand, this study is motivated by the lack of such systems for the studied languages. On the other hand, it is motivated by the high number of errors provided by the current machine translation systems. The linguistic resources required by the system are tokenized, lemmatized, tagged, word, and sentence - aligned parallel corpora.

Dans la première partie de cette thèse, nous considérons plusieurs problèmes d'estimation de paramètre de dimension finie pour les séquences de Markov dans l'asymptotique des grands échantillons. Le comportement asymptotique des estimateurs bayésiens et les estimateurs obtenus par la méthode des moments sont décrits. Nous montrons que sous les conditions de régularité ces estimateurs sont consistants et asymptotiquement normaux et que l'estimateur bayésien est asymptotiquement efficace. Les estimateur-processus du maximum de vraisemblance un-pas et deux-pas sont étudiés. Ces estimateurs nous permettent de construire des estimateurs asymptotiquement efficaces sur la base de certainsestimateurs préliminaires, par exemple, les estimateurs obtenus par la méthode des moments ou l'estimateur deBayes et la structure de l'estimateur du maximum de vraisemblance un-pas. Nous proposons notamment des processus autorégressifs non linéaires comme exemple et nous illustrons les propriétés de ces estimateurs à l'aide de simulations numériques. Dans la deuxième partie, nous donnons les applications de processus de Markov en économie de la santé. Nous comparons les modèles de Markov homogènes et non-homogènes pour l'analyse coût-efficacité de l'utilisation depansements transparents contenant un gel de gluconate de chlorhexidine par rapport aux pansements transparents standard. Le pansement antimicrobien protège les accès vasculaire centrale et réduit le risque de bactériémies liées aux cathéters. L'impact de l'approche de modélisation sur la décision d'adopter des pansements antimicrobiens pour les patients gravement malades est discuté. / In the first part of this dissertation we consider several problems of finite-dimensional parameter estimation for Markov sequences in the asymptotics of large samples. The asymptotic behavior of the Bayesian estimators and the estimators of the method of moments are described. It is shown that under regularity conditions these estimators are consistent and asymptotically normal. We show that the Bayesian estimator is asymptotically efficient. The one-step and two-step maximum likelihood estimator-processes are studied. These estimators allow us to construct the asymptotically efficient estimators based on some preliminary estimators, say, the estimators of the method of moments or Bayes estimator and the one-step maximum likelihood estimator structure. We propose particular non-linear autoregressive processes as examples and we illustrate the properties of these estimators with the help of numerical simulations. In the second part we give theapplications of Markov processes in health economics. We compare homogeneous and non-homogeneous Markov models for cost-effectiveness analysis of routine use of transparent dressings containing a chlorhexidine gluconate gel pad versus standard transparent dressings. The antimicrobial dressing protects central vascular accesses reducing the risk of catheter-related bloodstream infections. The impact of the modeling approach on the decision of adopting antimicrobialdressings for critically-ill patients is discussed.

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective d’un bicycle fusionné: la furo[3,2-B]pyridine. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des furopyidines, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-B]pyridines polyfonctionnalisées et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Deux séquences originales de lithiations en « one-Pot » ont également été développées et permettent l’obtention de squelettes furopyridiniques hautement fonctionnalisés avec d’excellents rendements / The work described in this PhD thesis concerns the regioselective metalation study of a fused heterocycle : the furo[3,2-B]pyridine. The influence of the basic system on the reaction and on the regioselectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalization of furopyridines and to obtain a chemical library of various polyfunctionalized furo[3,2-B]pyridines, in good overall yields. Some of the compounds synthesized in this way, were engaged as substrate in metallo-Catalysed cross-Coupling reactions. Two efficient one-Pot multiple lithiations processes have been developed and lead to highly substitued furopyridinic scaffolds in excellent yields

Cette thèse s'intéresse aux liens entre l'évolution de la coopération et la sélection de second ordre. Dans une première partie, nous montrons comment des organismes digitaux adaptent leurs génomes pour encoder les gènes liées à la coopération d'une manière plus contrainte (suppression d'évolvabilité), notamment à l'aide d'opérons et d'overlaps impliquant aussi des gènes essentiels. Dans une deuxième partie, nous testons expérimentalement cette vision des overlaps de gènes comme "contrainte évolutive" grâce à des outils d'algorithmique et de biologie synthétique que nous avons développés. Dans une troisième partie, nous utilisons des simulations par agents pour montrer comment une forme de division du travail peut être interprétée comme un système coopératif à la lumière de la théorie évolutive moderne. Dans une dernière partie, nous montrons que la dispersion spatiale des allèles coopératives obtenue par des phénomènes de "genetic hitchiking" joue un rôle important dans l'évolution de la coopération, quand bien même ce mécanisme de dispersion s'applique aussi à des allèles non coopératives, grâce à la "relatedness" (aux loci codant pour la coopération) crée par l'invasion locale de mutations bénéfiques (à des loci non liés à la coopération) et par l'équilibre complexe entre ces mutations bénéfiques et la robustesse mutationnelle. L'ensemble de ces résultats appelle à une prise en compte plus importante des pressions sélectives de second ordre dans l'étude de l'évolution sociale, et au développement de modèles plus réalistes qui permettraient d'intégrer de telles forces évolutives. Nous insistons également sur l'importance du paysage mutationnel dans l'étude des populations bactériennes, et montrons le potentiel croissant de la biologie synthétique comme outil d'étude de ce paysage et de l'évolution microbienne en général. / In the first part, I show how digital organisms adapt their genomes to encode cooperation-related genes in a more constrained way (evolvability suppression), especially using operons and overlaps also involving essential genes. In the second part, we experimentally test this view of gene overlaps as an evolutionary constraint, using both algorithmic and synthetic biology tools that we have developed. In the third part, I use agent-based simulations to show how a form of division of labour can be interpreted as a cooperative system in the light of modern evolutionary theory. In the final part, I show that the patterns of dispersal of cooperative alleles due to hitchhiking phenomena play an important role in the evolution of cooperation. The last result holds even though the hitchhiking mechanisms also applies to non-cooperative alleles, thanks to the relatedness (at cooperation-related loci) created by the local invasion of beneficial mutations (at loci not related to cooperation). The beneficial mutations form a complex and interesting equilibrium with mutational robustness, which I investigate using in silico evolution. On the whole, these results call for a more careful consideration of the second-order selection pressures in the study of social evolution, and show the necessity for more realistic models allowing to integrate such evolutionary forces. My thesis research specifically highlights the importance of the mutational landscape in the study of microbial populations and shows the increasing potential of synthetic biology as a tool to study such landscape and microbial evolution in general.

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La seconde moitié du XXe siècle donna lieu à un accroissement des tentatives de redéfinir en termes opérationnels divers domaines de l'activité sociale tant scientifique, militaire, administratif ou industriel. Ces tentatives tirèrent parti des innovations scientifiques et techniques de la Deuxième Guerre mondiale, puis de la généralisation de l'automatique. Cette thèse en propose une sociologie historique, menée à partir du cas particulier de l’archéologie. Ce domaine scientifique fait alors l’objet d’efforts accrus de disciplinarisation et de professionnalisation. C’est également le cas des mathématiques appliquées puis de l’informatique : cette étude porte précisément sur les rapports établis à l’intersection de ces trois domaines. En France, au cours des années 1950 et 1960, les innovations méthodologiques et conceptuelles y ont été particulièrement importantes. Pourtant, par la suite, leur réception s’est révélée relativement mineure. En archéologie, les innovations relatives aux mathématiques appliquées, à la formalisation du langage et à l’automatique n’ont pas donné lieu au développement d’une spécialité fondée sur le calcul. Cette situation contraste avec celle d’autres disciplines ou d’autres pays, et ceci alors même que les redéfinitions théoriques et méthodologiques de la « New Archaeology » anglophone se diffusaient à l’échelle internationale. La thèse explore les cas de trois entreprises collectives, menées respectivement autour de Georges Laplace, Jean-Claude Gardin et Jean Lesage, entre France, Espagne et Italie. Ces cas sont complétés par ceux d’un ensemble d’acteurs ayant été à la fois ingénieurs et archéologues. D’un point de vue général, cette étude porte sur les statuts cognitifs et sociaux des contributions méthodologiques dans l’activité scientifique. Trois modèles de relations entre spécialistes d’un domaine scientifique et spécialistes des sciences formelles sont identifiés et décrits. Les transformations entraînées par l’introduction des mathématiques et de l’automatique dans la division du travail et la distribution des formes de reconnaissance sont analysées. La réception de ces propositions méthodologiques est discutée à l’aune de différents facteurs et modèles de l’innovation scientifique. Ce sont, au final, des éclairages nouveaux sur le développement de l’archéologie de sauvetage puis préventive et sur la genèse des recours aux technologies « numériques » en sciences de l'homme qui sont proposés.L’analyse tire parti de 82 entretiens, 23 fonds d’archives et de plusieurs jeux de données bibliométriques (pré-existants ou constitués pour cette étude). En écho aux travaux pris pour objets, cette thèse entend également être une proposition et une illustration d’un usage possible de la formalisation et de l’informatique en sciences sociales. Fondées sur l’emploi d’un wiki et les principes de la programmation lettrée et de la reproductibilité des analyses, les architectures documentaire et démonstrative de cette étude font elles-mêmes l’objet d’une analyse. / During the second half of the 20th century, attempts were made to operationally redefine various social activities, including those related to science, the military, administration and industry. These attempts were aided by scientific and technical innovations developed in the Second World War, and subsequently by the increase in use of automation in various domains. This Ph.D. thesis addresses these attempts from a sociohistorical perspective, focusing on the specific case of archaeology. During this period, the domain of archaeology underwent a process of disciplinarisation and professionalisation. The same occurred in applied mathematics and then computer science: this thesis focuses on the relationships between these three domains. In France, during the 1950's and 1960's, there were significant methodological and conceptual innovations. Their subsequent scientific recognition, was, however, relatively minor. In archaeology, innovations related to applied mathematics and automatics did not lead to the emergence of an archaeological speciality based on computation. This situation was in striking contrast to what happened in other scientific domains and in archaeology in other countries, where new theoretical and methodological Anglophone definitions in ‘New Archaeology’ were spreading worldwide.This thesis explores three collective attempts to redefine the conceptual and methodological basis of archaeology, led by Georges Laplace, Jean-Claude Gardin and Jean Lesage, across France, Spain and Italy. These cases are completed by other people who had significant careers in both engineering and archaeology. In general, this thesis studies a scientific activity by investigating the cognitive and social aspects of peoples’ methodological contributions. Three models of the relationships between experts in a scientific domain and experts in an applied science (here mathematics and computing) are empirically identified and described. The effects of introducing mathematical and automation procedures on the division of labour and the distribution of recognition are analysed. The success or failure of the methodological propositions are discussed with reference to several factors and models of scientific innovation. This thesis generates new information on the development of rescue and preventive archaeology and on the use of digital technologies in human sciences.The analysis draws on 82 interviews, 23 archives and several bibliometric datasets (extracted from pre-existing databases or constructed for the purpose of this research). Mirroring the archaeological propositions under study, this research also intends to illustrate the possible use of computing and formalised procedures in social sciences. The documentation and demonstrative principles underlying this work, implemented by using Wiki, the methods of literate programming and reproducible research, are themselves analysed.

Ce travail expose plusieurs études dans les domaines de la reconnaissance de la parole et compréhension du langage parlé. La compréhension sémantique du langage parlé est un sous-domaine important de l'intelligence artificielle. Le traitement de la parole intéresse depuis longtemps les chercheurs, puisque la parole est une des charactéristiques qui definit l'être humain. Avec le développement du réseau neuronal artificiel, le domaine a connu une évolution rapide à la fois en terme de précision et de perception humaine. Une autre étape importante a été franchie avec le développement d'approches bout en bout. De telles approches permettent une coadaptation de toutes les parties du modèle, ce qui augmente ainsi les performances, et ce qui simplifie la procédure d'entrainement. Les modèles de bout en bout sont devenus réalisables avec la quantité croissante de données disponibles, de ressources informatiques et, surtout, avec de nombreux développements architecturaux innovateurs. Néanmoins, les approches traditionnelles (qui ne sont pas bout en bout) sont toujours pertinentes pour le traitement de la parole en raison des données difficiles dans les environnements bruyants, de la parole avec un accent et de la grande variété de dialectes. Dans le premier travail, nous explorons la reconnaissance de la parole hybride dans des environnements bruyants. Nous proposons de traiter la reconnaissance de la parole, qui fonctionne dans un nouvel environnement composé de différents bruits inconnus, comme une tâche d'adaptation de domaine. Pour cela, nous utilisons la nouvelle technique à l'époque de l'adaptation du domaine antagoniste. En résumé, ces travaux antérieurs proposaient de former des caractéristiques de manière à ce qu'elles soient distinctives pour la tâche principale, mais non-distinctive pour la tâche secondaire. Cette tâche secondaire est conçue pour être la tâche de reconnaissance de domaine. Ainsi, les fonctionnalités entraînées sont invariantes vis-à-vis du domaine considéré. Dans notre travail, nous adoptons cette technique et la modifions pour la tâche de reconnaissance de la parole dans un environnement bruyant. Dans le second travail, nous développons une méthode générale pour la régularisation des réseaux génératif récurrents. Il est connu que les réseaux récurrents ont souvent des difficultés à rester sur le même chemin, lors de la production de sorties longues. Bien qu'il soit possible d'utiliser des réseaux bidirectionnels pour une meilleure traitement de séquences pour l'apprentissage des charactéristiques, qui n'est pas applicable au cas génératif. Nous avons développé un moyen d'améliorer la cohérence de la production de longues séquences avec des réseaux récurrents. Nous proposons un moyen de construire un modèle similaire à un réseau bidirectionnel. L'idée centrale est d'utiliser une perte L2 entre les réseaux récurrents génératifs vers l'avant et vers l'arrière. Nous fournissons une évaluation expérimentale sur une multitude de tâches et d'ensembles de données, y compris la reconnaissance vocale, le sous-titrage d'images et la modélisation du langage. Dans le troisième article, nous étudions la possibilité de développer un identificateur d'intention de bout en bout pour la compréhension du langage parlé. La compréhension sémantique du langage parlé est une étape importante vers le développement d'une intelligence artificielle de type humain. Nous avons vu que les approches de bout en bout montrent des performances élevées sur les tâches, y compris la traduction automatique et la reconnaissance de la parole. Nous nous inspirons des travaux antérieurs pour développer un système de bout en bout pour la reconnaissance de l'intention. / This work presents several studies in the areas of speech recognition and understanding. The semantic speech understanding is an important sub-domain of the broader field of artificial intelligence. Speech processing has had interest from the researchers for long time because language is one of the defining characteristics of a human being. With the development of neural networks, the domain has seen rapid progress both in terms of accuracy and human perception. Another important milestone was achieved with the development of end-to-end approaches. Such approaches allow co-adaptation of all the parts of the model thus increasing the performance, as well as simplifying the training procedure. End-to-end models became feasible with the increasing amount of available data, computational resources, and most importantly with many novel architectural developments. Nevertheless, traditional, non end-to-end, approaches are still relevant for speech processing due to challenging data in noisy environments, accented speech, and high variety of dialects. In the first work, we explore the hybrid speech recognition in noisy environments. We propose to treat the recognition in the unseen noise condition as the domain adaptation task. For this, we use the novel at the time technique of the adversarial domain adaptation. In the nutshell, this prior work proposed to train features in such a way that they are discriminative for the primary task, but non-discriminative for the secondary task. This secondary task is constructed to be the domain recognition task. Thus, the features trained are invariant towards the domain at hand. In our work, we adopt this technique and modify it for the task of noisy speech recognition. In the second work, we develop a general method for regularizing the generative recurrent networks. It is known that the recurrent networks frequently have difficulties staying on same track when generating long outputs. While it is possible to use bi-directional networks for better sequence aggregation for feature learning, it is not applicable for the generative case. We developed a way improve the consistency of generating long sequences with recurrent networks. We propose a way to construct a model similar to bi-directional network. The key insight is to use a soft L2 loss between the forward and the backward generative recurrent networks. We provide experimental evaluation on a multitude of tasks and datasets, including speech recognition, image captioning, and language modeling. In the third paper, we investigate the possibility of developing an end-to-end intent recognizer for spoken language understanding. The semantic spoken language understanding is an important step towards developing a human-like artificial intelligence. We have seen that the end-to-end approaches show high performance on the tasks including machine translation and speech recognition. We draw the inspiration from the prior works to develop an end-to-end system for intent recognition.

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Le génome de la levure de boulanger Saccharomyces cerevisiae a évolué à partir d'un ancêtre chez lequel une profonde décompaction du génome s'est produite à la suite de la perte de la méthylation de la lysine 9 de l'histone H3, il y a environ 300 millions d'années. Il a été proposé que cette décompaction du génome a entraîné une capacité accrue des levures à évoluer par des mécanismes impliquant des taux de recombinaison méiotique et de mutation exceptionnellement élevés. La capacité à évoluer accrue qui en résulte pourrait avoir permis des adaptations uniques, qui en ont fait un eucaryote modèle idéal et un outil biotechnologique. Dans cette thèse, je présenterai deux exemples de la façon dont les adaptations locales et globales du génome se reflètent dans les changements des propriétés mécaniques de la chromatine qui, à leur tour, indiquent un phénomène de séparation de phase causée par les modifications post-traductionnelles des histones et des changements dans les taux d'échange des histones. Dans un premier manuscrit, je présente des preuves d'un mécanisme par lequel la relocalisation du locus INO1, gène actif répondant à la déplétion en inositol, du nucléoplasme vers l'enveloppe nucléaire, augmente la vitesse d'adaptation et la robustesse métabolique aux ressources fluctuantes, en augmentant le transport des ARNm vers le cytosol et leur traduction. La répartition d'INO1 vers l'enveloppe nucléaire est déterminée par une augmentation locale des taux d'échange d'histones, ce qui entraîne sa séparation de phase du nucléoplasme en une phase de faible densité plus proche de la périphérie nucléaire. J'ai quantifié les propriétés mécaniques de la chromatine du locus du gène dans les états réprimé et actif en analysant le déplacement de 128 sites LacO fusionnés au gène liant LacI-GFP en calculant diffèrent paramètres tel que la constante de ressort effective et le rayons de confinement du locus. De plus, j'ai mesuré l'amplitude et le taux d'expansion en fonction du temps du réseau LacO et j'ai observé une diminution significative du locus à l'état actif, ce qui est cohérent avec le comportement de ressort entropique de la chromatine décompactée. J'ai montré que les séquences d'éléments en cis dans le promoteur du locus, essentielles à la séparation de phase, sont des sites de liaison pour les complexes de remodelage de la chromatine effectuant l'acétylation des histones. Ces modifications de la chromatine entraînent une augmentation des taux d'échanges des sous-unités des complexes d'histones, et une séparation de phase locale de la chromatine. Enfin, je présente l’analyse de simulations in silico qui montrent que la séparation de phase locale de la chromatine peut être prédite à partir d'un modèle de formation/disruption des interactions multivalentes protéine-protéine et protéine-ADN qui entraîne une diminution de la dynamique de l'ADN. Ces résultats suggèrent un mécanisme général permettant de contrôler la formation rapide des domaines de la chromatine, bien que les processus spécifiques contribuant à la diminution de la dynamique de l'ADN restent à étudier. Dans un second manuscrit, je décris comment nous avons induit la « retro-évolution » de la levure en réintroduisant la méthylation de la lysine 9 de l'histone H3 par l'expression de deux gènes de la levure Schizosaccaromyces pombe Spswi6 et Spclr4. Le mutant résultant présente une augmentation de la compaction de la chromatine, ce qui entraîne une réduction remarquable des taux de mutation et de recombinaison. Ces résultats suggèrent que la perte de la méthylation de la lysine 9 de l'histone H3 pourrait avoir augmenté la capacité à l'évoluer. La stabilité inhabituelle du génome conférée par ces mutations pourrait être utile pour l'ingénierie métabolique de S. cerevisiae, dans laquelle il est difficile de maintenir des gènes exogènes intégrés pour les applications de nombreux processus biotechnologiques courants tels que la production de vin, de bière, de pain et de biocarburants. Ces résultats soulignent l'influence des propriétés physiques d'un génome sur son architecture et sa fonction globales. / The genome of the budding yeast Saccharomyces cerevisiae evolved from an ancestor in which a profound genome decompaction occurred as the result of the loss of histone H3 lysine 9 methylation, approximately 300 million years ago. This decompaction may have resulted in an increased capacity of yeasts to evolve by mechanisms that include unusually high meiotic recombination and mutation rates. Resultant increased evolvability may have enabled unique adaptations, which have made it an ideal model eukaryote and biotechnological tool. In this thesis I will present two examples of how local and global genome adaptations are reflected in changes in the mechanical properties of chromatin. In a first manuscript, I present evidence for a mechanism by which partitioning of the active inositol depletion-responsive gene locus INO1 from nucleoplasm to the nuclear envelope increases the speed of adaptation and metabolic robustness to fluctuating resources, by increasing mRNA transport to the cytosol and their translation. Partitioning of INO1 to the nuclear envelope is driven by a local increase in histone exchange rates, resulting in its phase separation from the nucleoplasm into a low-density phase closer to the nuclear periphery. I quantified the mechanical properties of the gene locus chromatin in repressed and active states by monitoring mean-squared displacement of an array of 128 LacO sites fused to the gene binding LacI-GFP and calculating effective spring constants and radii of confinement of the array. Furthermore, I measured amplitude and rate of time-dependent expansion of the LacO array, and observed a significant decrease for the active-state locus which is consistent with entropic spring behavior of decompacted chromatin. I showed that cis element sequences in the promoter and upstream of the locus that are essential to phase separation are binding sites for chromatin remodeling complexes that perform histone acetylation among other modifications that result in increased histone complex exchange rates, and consequent local chromatin phase separation. Finally, I present analytical simulations that show that local phase separation of chromatin can be predicted from a model of formation/disruption of multivalent protein-protein and protein-DNA interactions that results in decreased DNA dynamics. These results suggest a general mechanism to control rapid formation of chromatin domains, although the specific processes contributing to the decreased DNA dynamics remain to be investigated. In a second manuscript, I describe how we retro-evolutionarily engineered yeast by reintroducing histone H3 lysine 9 methylation through the expression of two genes from the yeast Schizosaccaromyces pombe Spswi6 and Spclr4. This mutant shows an increase in compaction, resulting in remarkable reduced mutation and recombination rates. These results suggest that loss of histone H3 lysine 9 methylation may have increased evolvability. The unusual genome stability imparted by these mutations could be of value to metabolically engineering S. cerevisiae, in which it is difficult to maintain integrated exogenous genes for applications for many common biotechnological processes such as wine, beer, bread, and biofuels production. These results highlight the influence of the physical properties of a genome on its overall architecture and function.

L’habileté des enzymes à évoluer joue un rôle fondamental dans l'adaptation des organismes à leur environnement, leur permettant de s'adapter aux changements de température, aux nutriments disponibles ou encore à l'introduction de composés cytotoxiques. Au cours des dernières décennies, cette capacité a conduit à l'émergence rapide de mécanismes de résistance aux antibiotiques chez des bactéries pathogènes pour l’humain, notamment dans le cas de l'antibiotique synthétique triméthoprime. Dix ans après l'introduction de cet antibiotique, l'enzyme dihydrofolate réductase de type B (DfrB) a été identifiée comme conférant une résistance aux bactéries l'exprimant en catalysant par voie d’enzyme alternative la réaction inhibée par l’antibiotique. Des études structurales, cinétiques et mécanistiques de la DfrB en ont révélé la nature atypique, et suggèrent que cette enzyme est un modèle d’enzyme primitive. En particulier, son site actif unique est formé via l’interface de quatre protomères identiques. Puisque les DfrB ne sont pas apparentées sur le plan évolutif à des protéines connues et caractérisées, on ne connait pas comment elles ont évolué pour ultimement contribuer à la résistance au triméthoprime, et en particulier comment leur capacité catalytique a émergé au sein du petit domaine codé par leurs gènes. Ainsi, cette thèse vise à approfondir notre compréhension de l’évolution des enzymes en examinant spécifiquement l’évolution des DfrB et les propriétés qui ont guidé ce processus. Puisque les gènes des DfrB ont rarement été rapportés, je présente d’abord nos efforts déployés pour identifier et caractériser de manière génomique les DfrB dans les bases de données publiques. Ces efforts ont conduit à la découverte, pour la première fois, de DfrB en dehors du contexte clinique. Nous avons ensuite caractérisé, sur le plan biophysique et enzymatique, des homologues protéiques aux DfrB que nous avons identifiés dans des bases de données de protéines putatives. Nous avons démontré la capacité d’homologues identifiés dans des contextes environnementaux, non associés aux activités humaines, à catalyser la réduction du dihydrofolate de la même façon que les DfrB. Enfin, une large exploration d’homologues de séquence, suivie d'une caractérisation expérimentale et computationnelle, nous a permis d'identifier des homologues distants des DfrB, certains capables de procurer une résistance au triméthoprime, et d'autres dépourvus de cette capacité. Ces résultats nous ont permis de proposer un modèle expliquant l’émergence de l'activité catalytique au sein du domaine protéique des DfrB. En résumé, cette thèse présente une approche multidisciplinaire pour l’exploration et la caractérisation de l’espace de séquence d’une famille de protéines. Cette approche, qui comprend des analyses génomiques, enzymologiques, biophysiques et bio-informatiques, nous a permis d’identifier les caractéristiques structurales et de séquences nécessaires à la formation d’une enzyme DfrB fonctionnelle. Nous avons également proposé un modèle pour expliquer l’évolution de cette enzyme primitive. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que la capacité catalytique des DfrB a évolué indépendamment de l’introduction de l’antibiotique triméthoprime, et donc que ce mécanisme de résistance existait dans l’environnement préalablement à son recrutement génomique dans un contexte clinique. Ces travaux contribuent à notre compréhension fondamentale des mécanismes sous-jacents à l’émergence de l’activité catalytique au sein d’un domaine protéique non catalytique, et informent les études des mécanismes développés par les bactéries pour proliférer en présence d’antibiotiques. / The ability of enzymes to evolve plays a fundamental role in the adaptation of organisms to their environment, allowing them to adjust to changes in temperature, available nutrients, or the introduction of cytotoxic compounds. In recent decades, this ability has led to the rapid emergence of antibiotic resistance mechanisms in human pathogenic bacteria, particularly in the case of the synthetic antibiotic trimethoprim. Ten years after the introduction of this antibiotic, the type B dihydrofolate reductase (DfrB) was identified as conferring resistance to bacteria expressing it by providing an alternative enzyme to catalyze the reaction inhibited by the antibiotic. Structural, kinetic, and mechanistic studies of DfrB have revealed its atypical nature and suggest that this enzyme is a model of a primitive enzyme. In particular, its unique active site is formed by the interface of four identical protomers. Since DfrB enzymes are not evolutionarily related to any known and characterized proteins, it is not known how they evolved to ultimately contribute to trimethoprim resistance, and in particular how their catalytic ability arose within the small domain encoded by their genes. Thus, this thesis aims to deepen our understanding of enzyme evolution by specifically examining the evolution of DfrB and the properties that guided this process. Since DfrB genes have rarely been reported, I first present our efforts to genomically identify and characterize DfrB in public databases. These efforts led to the first discovery of DfrB genes outside the clinical context. We then biophysically and enzymatically characterized protein homologues of the DfrB we identified in putative protein databases. We demonstrated the ability of homologues identified in environmental contexts unrelated to human activities to catalyze dihydrofolate reduction in the same manner as DfrB. Finally, a broad search for sequence homologues, followed by experimental and computational characterization, allowed us to identify distant DfrB homologues, some capable of conferring resistance to trimethoprim and others lacking this ability. These results have allowed us to propose a model that explains the emergence of catalytic activity within the DfrB domain. In summary, this thesis presents a multidisciplinary approach to explore and characterize the sequence space of a protein family. This approach, which includes genomic, enzymatic, biophysical and bioinformatic analyses, has enabled us to identify the structural and sequence features necessary for the formation of a functional DfrB enzyme. We have also proposed a model to explain the evolution of this primitive enzyme. Overall, our results suggest that the catalytic capacity of DfrB evolved independently of the introduction of the antibiotic trimethoprim, and thus that this resistance mechanism existed in the environment prior to its genomic recruitment in a clinical context. This work contributes to our fundamental understanding of the mechanisms underlying the emergence of catalytic activity within a non-catalytic protein domain, and informs studies of the mechanisms developed by bacteria to proliferate in the presence of antibiotics.