Given access to detailed tracking data, the problem of attribution modelling has recently gained attention in both academia and the industry. Being able to determine the influence of each marketing channel in driving conversions can help advertisers to allocate their marketing budgets accordingly and ultimately increase their customer base and achieve a higher Return On Investment (ROI). However, Last-Touch Attribution (LTA), the current industry standard to approach the problem, has been criticized for oversimplification.  In this degree project, two data-driven attribution models are therefore compared to the LTA model on real data from an insurance company, with the objective to optimize for customer base growth and ROI. Raw attributions for each channel are obtained after training the models to predict conversion or non-conversion. By using a linear function to obtain a Customer Lifetime Value (CLV) estimate, the attributions are then adjusted to the ROI of each channel and finally validated through an attribution based budget allocation and historical marketing data replay. The experimental results demonstrate that all models reach approximately 82% accuracy on balanced data, just below the calculated theoretical maximum. While current research consistently argues for more complex data-driven Multi-Touch Attribution (MTA) models, this project provides a nuance to this field of research in showing that the LTA model may, in fact, be suitable in some cases. A new approach to develop specialized models based on correlations between conversion and contextual variables, then shows that attribution models for mobile users specifically yield higher accuracy. The sum of such unnormalized attributions function as indicators for the conversion strength of contextual variables and can further assist decision making. / Givet tillgång till detaljerad spårningsinformation har attributionsmodellering nyligen fått uppmärksamhet i både akademin och näringslivet. Att kunna förstå påverkan varje marknadsföringskanal har på att driva konverteringar, kan underlätta för annonsörer att fördela marknadsföringsbudgetar och i slutändan öka antalet kunder samt uppnå en högre avkastning på investeringen. Last-Touch-Attribution (LTA), den nuvarande branschstandarden för att angripa problemet, har emellertid kritiserats för att vara överförenklande. I det här examensarbetet jämförs därför två datadrivna attributions-modeller med LTA på verklig data från ett försäkringsbolag med målet att optimera för kundbastillväxt och avkastning. Råa attributioner för varje kanal erhålls efter att modellerna tränats på att prediktera konvertering eller icke-konvertering. Genom att estimera kundens livstidsvärde med en linjär funktion, justeras attributionerna sedan med avkastningen på investering för varje kanal och valideras slutligen genom en attributionsbaserad budgetallokering och uppspelning av historisk marknadsföringsdata. De experimentella resultaten visar att alla modeller når ungefär 82% träffsäkerhet på balanserad data, strax under det beräknade teoretiska maximivärdet. Medan aktuell forskning konsekvent argumenterar för mer komplexa datadrivna multi-touch-modeller, ger det här projektet en nyans till forskningsfältet genom att visa att LTA i vissa fall kan vara lämplig. Ett nytt tillvägagångssätt för att utveckla specialiserade modeller baserade på korrelationer mellan konvertering och kontextuella variabler, visar sedan att attributionsmodeller för enbart mobilanvändare ger högre träffsäkerhet. Summan av sådana onormaliserade attributioner fungerar som indikatorer på konverteringsstyrkan för kontextuella variabler och kan ytterligare underlätta beslutsfattandet.

Let q be a nontrivial odd prime power, and let 𝑛 ≥ 2 be a natural number with (𝑛, 𝑞) ≠ (2, 3). We characterize the groups 𝑃𝑆𝐿𝑛(𝑞) and 𝑃𝑆𝑈𝑛(𝑞) by their 2-fusion systems. This contributes to a programme of Aschbacher aiming at a simplified proof of the classification of finite simple groups.

En los últimos años ha habido un interés creciente por todos los temas relacionados con la rehabilitación y refuerzo de estructuras de hormigón armado. El motivo principal por el que se desarrolla este campo de la ingeniería civil es por el inevitable envejecimiento de las estructuras existentes, pero también intervienen otros factores de carácter económico, medioambiental, o las variaciones de normativa provocadas por un mayor conocimiento del medio. El presente trabajo de investigación surge de la necesidad de ampliar el conocimiento del modo de funcionamiento de los soportes de hormigón armado reforzados con angulares y presillas metálicas, al ser uno de los métodos más empleados en nuestro país. El estudio se ha iniciado realizando una revisión de la literatura científica en relación al estado del conocimiento de: - Refuerzo de soportes de hormigón armado. - Ingluencia del confinamiento en el incremento de resistencia a compresión del soporte. Se ha concebido y desarrollado ensayos experimentales que permiten conocer y analizar el modo de comportamiento de los soportes reforzados reniendo en cuenta distintas variables que pueden producirse en su configuración. Tras el análisis de los resultados experimentales, que permite la elaboración de un modelo conceptual de comportamiento, y la comparación con formulaciones existentes hasta la fecha se confirma la necesidad de la elaboración de métodos simplificados más aproximados. Se han propuesto métodos simplificados para el análisis de soportes reforzados con perfiles metálicos empresillados, válidos para su aplicación en el diseño y proyecto de rehabilitación y refuerzo de estructuras de hormigón armado. Igualmente se han definido recomendaciones de diseño y ejecución para obtener la eficiencia óptima de la actuación. Finalmente se ha constatado la viabilidad de la aplicación de los métodos de cálculo simplificados propuestos ampliándose de esta manera el estado de conocimiento del comportamiento de un tramo d / Giménez Carbó, E. (2007). Estudio experimental y numérico de soportes de hormigón armado reforzados con perfiles metálicos sometidos a esfuerzos de compresión simple [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1966

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

[ES] La definición que entrega el diccionario de la Real Academia Española de la Lengua sobre Epidemiología indica que ésta es una ciencia y como tal, tiene aquellos elementos propios de un conjunto sistematizado de conocimientos entre los que se destaca la metodología, aquella que analiza los procedimientos usados en el objeto de estudio. Desde el surgimiento del ser humano se ha podido evidenciar, a lo largo de la historia, cómo se ha hecho uso del agua en el abastecimiento tanto a nivel de sustento y salud, como en el nivel industrial. Igualmente, se puede evidenciar la evolución de la epidemiología para analizar las enfermedades que principalmente se transmiten por aguas contaminadas y cómo la metodología ha hecho avances tan significativos que permiten predecir el comportamiento de los patógenos y mitigar las consecuencias de un posible contagio. El desarrollo de la epidemiología se ha volcado principalmente en el área de la medicina en la cual ha mostrado una enorme evolución al afrontar grandes retos como la propagación de las enfermedades infecciosas y el replanteamiento continuo de los modelos de análisis. No obstante, esta ciencia se puede adaptar a cualquier área del conocimiento humano como la gestión de los recursos hídricos y más concretamente en la gestión de las redes de abastecimiento de agua urbana. La puesta en marcha de una red de abastecimiento de agua en una ciudad, cuyas dimensiones y construcción generalmente son monumentales, implica un diseño y una operabilidad que surge de la aplicación de modelos matemáticos y/o estadísticos, los cuales permiten analizar las distintas condiciones de funcionamiento antes de iniciar obras. Ese comportamiento puede caracterizarse a partir de métodos de resolución basados en los procedimientos epidemiológicos y que han sido contrastados ampliamente en forma empírica y funcional. En toda red de suministro existen dos componentes independientes e interdependientes, como lo son la gestión de la demanda y la gestión de fallos. En ambos hay incertidumbres que, generalmente, provienen de variables externas, aleatorias, que dificultan su cuantificación y por lo mismo, su predicción. Para la gestión de la demanda, resulta importante la aplicación de modelos de estimación de la demanda precisos, pues con ellos se pueden determinar las capacidades y cargas que soporte la red. A la par, para la gestión de fallos en las redes, resultan importantes modelos de estimación precisos que ayuden a mitigar el impacto de contingencias generadas por fallos en cascada y la propagación de éstos hasta un posible colapso. En los procesos de gestión de demanda se vienen utilizando principalmente los modelos de series temporales, llegando a la aplicación de modelos que impliquen el algoritmo SAX. En los procesos de gestión de fallos se han aplicado métodos como el análisis de supervivencia y más recientemente, las redes neuronales, llegando a los sistemas multiagente con los modelos SIR, SIRS y SEIR. El desarrollo de los modelos SAX se pueden apreciar en un caso de estudio de la ciudad de Franca en Brasil, en la que se combinan patrones de similitud entre sectores con patrones de las MINDIST que respaldan los métodos predictivos, mejorando su precisión y facilitando la detección de lecturas anormales en los medidores de flujo e incluso la presencia de usos o fugas inesperados. El Modelo Basado en Agentes (MBA) se puede desarrollar mediante, por ejemplo, la herramienta NetLogo, y su aplicación en una red de suministro resulta muy efectiva para determinar el comportamiento de los posibles fallos en cascada; ejemplo de ello se aprecia en el caso de estudio de la ciudad de Coro en Venezuela en la que se pueden establecer momentos para cada comportamiento: susceptibilidad, infección (fallo) y recuperación; proporcionando así un modelo predictivo mejorado para este tipo de situaciones. / [CAT] La definició que lliura el diccionari de la Reial Acadèmia Espanyola de la Llengua sobre l'Epidemiologia indica que aquesta és una ciència i com a tal té aquells elements propis d'un conjunt sistematitzat de coneixements entre els quals es destaca la metodologia, aquella que analitza els procediments usats en l'objecte d'estudi. Des del sorgiment de l'ésser humà s'ha pogut evidenciar al llarg de la història, com s'ha fet ús de l'aigua en l'abastament tant pel que fa al suport i la salut, com al nivell industrial. Igualment, es pot evidenciar l'evolució de l'epidemiologia per analitzar les malalties que principalment es transmeten per aigües contaminades i com la metodologia ha fet avanços tan significatius que permeten predir el comportament dels patògens i mitigar les conseqüències d'un possible contagi. El desenvolupament de l'epidemiologia s'ha abocat principalment a l'àrea de la medicina on ha mostrat una enorme evolució en afrontar grans reptes com la propagació de les malalties infeccioses i el replantejament continu dels models d'anàlisi. Això no obstant, aquesta ciència es pot adaptar a qualsevol àrea del coneixement humà com la gestió dels recursos hídrics i més concretament en la gestió de les xarxes d'abastament d'aigua urbana. La posada en marxa d'una xarxa d'abastament d'aigua en una ciutat, les dimensions i la construcció de la qual generalment són monumentals, implica un disseny i una operativitat que sorgeix de l'aplicació de models matemàtics i/o estadístics, els quals permeten analitzar les diferents condicions de funcionament abans d'iniciar obres. Aquest comportament es pot caracteritzar a partir de mètodes de resolució basats en els procediments epidemiològics i que han estat contrastats àmpliament en forma empírica i funcional. En tota xarxa de subministrament hi ha dos components independents i interdependents, com ho són la gestió de la demanda i la gestió de fallades. En tots dos hi ha incerteses que generalment provenen de variables externes, aleatòries, que dificulten la quantificació i, per tant, la seva predicció. Per a la gestió de la demanda, és important l'aplicació de models d'estimació de la demanda precisos, ja que s'hi poden determinar les capacitats i les càrregues que suporti la xarxa. Alhora, per a la gestió d'errors a les xarxes, són importants els models d'estimació precisos que ajudin a mitigar l'impacte de contingències generades per errors en cascada i la propagació d'aquests fins a un possible col·lapse. En els processos de gestió de demanda, s'utilitzen principalment els models de sèries temporals, arribant a l'aplicació de models que impliquin l'algorisme SAX. En els processos de gestió de fallades s'han aplicat mètodes com l'anàlisi de supervivència i, més recentment, les xarxes neuronals; arribant als sistemes multiagent amb els models SIR, SIRS i SEIR. El desenvolupament dels models SAX es poden apreciar en un cas d'estudi de la ciutat de Franca al Brasil, en què es combinen patrons de similitud entre sectors amb patrons de MINDIST que donen suport als mètodes predictius millorant-ne la precisió i facilitant la detecció de lectures anormals als mesuradors de flux i fins i tot la presència d'usos o fugues inesperades. El Model Basat en Agents (MBA) es pot desenvolupar mitjançant l'eina NetLogo i la seva aplicació en una xarxa de subministrament resulta molt efectiva per determinar el comportament de les possibles fallades en cascada. Exemple d'això s'aprecia en el cas d'estudi de la ciutat de Coro a Veneçuela en què es poden establir moments per a cada comportament: susceptibilitat, infecció (fallida) i recuperació, proporcionant així un model predictiu millorat per a aquest tipus de situacions. / [EN] The definition of Epidemiology given by the dictionary of the Real Academia Española de la Lengua states that it is a science and, as such, it exhibits those elements of a systematized set of knowledge, among which the methodology, which analyzes the procedures used in the object of study, stands out. Since the emergence of the human being, it has been possible to demonstrate throughout history, how water has been used in supply at the level of both sustenance and health, as well as at the industrial level. Likewise, the evolution of epidemiology can be evidenced to analyze diseases that are mainly transmitted by contaminated water and how the methodology has made such significant advances that allow predicting the behavior of pathogens and mitigating the consequences of possible contagion. The development of epidemiology has focused mainly on the area of medicine, in which it has shown enormous evolution when facing great challenges such as the spread of infectious diseases and the continuous rethinking of analysis models. However, this science can be adapted to any area of human knowledge, such as the management of water resources and more specifically the management of urban water supply networks. Implementing a water supply network in a city, whose dimensions and construction are generally monumental, implies design and operability aspects that arise from applying mathematical and/or statistical models, which allow the analysis of the different conditions of operation before starting its operation. This behavior can be characterized by resolution methods based on epidemiological procedures, which have been widely contrasted empirically and functionally. In any supply network, there are two independent and interdependent components, such as demand management and fault management. In both, there are uncertainties that generally come from external, random variables, which make it difficult to quantify and therefore to predict. Regarding demand management, the application of accurate demand estimation models is essential, since the capacities and loads supported by the network can be determined by using them. At the same time, for network failure management, accurate estimation models are also key to help mitigate the impact of contingencies generated by cascading failures and their propagation until a possible collapse. In demand management processes, time series models have been mainly used, including the application of models that involve the SAX algorithm. In failure management processes, methods such as survival analysis and, more recently, neural networks have been applied; reaching multi-agent systems with the SIR, SIRS, and SEIR models. The development of SAX models can be seen in a case study from the city of Franca in Brazil, in which patterns of similarity between districts are combined with MINDIST patterns that support predictive methods, improving their accuracy and facilitating the detection of errors, abnormal readings on flow meters and even the presence of unexpected uses or leaks. The Agent-Based Model (MBA) can be developed using, for example, the NetLogo tool, and its application in a supply network is very effective in determining the behavior of possible cascading failures. An example can be seen in the case study of the city de Coro in Venezuela in which moments for each behavior can be established: susceptibility, infection (failure), and recovery. This provides an improved predictive model for this type of situation. / Navarrete López, CF. (2023). Metodologías epidemiológicas de análisis de datos para la operación y gestión de redes de abastecimiento urbano de agua [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/195739

Omissions in Crimial Law Abstract The submitted thesis represents a relatively comprehensive, and given the contemporary state of the domestic criminal law theory, also a quite complex elaboration of questions associated with the phenomenon of omission in criminal law. From my point of view, the text itself deals with all significant problems related to criminal liability for omissive conduct. This concerns in particular the subject matter associated with the institution of omission within the doctrine of substantive criminal law, the term of omission in criminal law and the reason and historical evolution of criminalization of omission. Furthermore, the thesis deals with the individual types of criminal omissions and questions associated therewith, including a note of the differences between the traditional dual distinction on the one hand and the newer triple distinction of criminal omissions on the other, while comprising the emphasis of shortcomings of the traditional approach and the advantages of the newer concept. Saying that, in the most part the thesis focuses on the newer approach towards criminal liability for omission and it describes the foundation points thereof in great detail, since I consider it to be the key subject of this dissertation. I also comment on the very important subject of...

Practical work forms an integral part of physical science. Most schools in Venda have no laboratories for practical work. Teachers use the telling method. Students learn by rote. They learn without understanding science concepts. They cannot apply their knowledge to real life situations. This research investigates the use of equipment from inexpensive material in teaching physical science. Teachers trained to improvise equipment use them in classroom teaching. These help teachers to understand many science concepts and use the process approach in their teaching. The research found that when science is taught through experiments with improvised apparatus, student learning occurs at various domains of science education. The bad effects of lack of facilities for practical work are mostly eliminated. Meaningful learning leads to the understanding of science concepts. Students construct their own knowledge, apply it to any situation and enjoy learning the subject. / Curriculum and Instructional Studies / M. Ed. (Didactics)

Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272, p = 0,04, rs3093158, p = 0.00003, et rs3093145, p = 0,02). Aucune association avec les SNPs de ALOX5 n’a pu être démontrée. L’analyse de l’haplotype de CYP4F2 a montré d'importantes associations avec la MC (test omnibus p = 0,035). Deux haplotypes (GAGTTCGTAA, p = 0,05; GGCCTCGTCG, p = 0,001) montraient des signes d'association avec la MC. Aucun effet parent-d'origine n’a été observé. Les tentatives de réplication pour trois SNPs du gene CYP4F2 dans l'étude cas-témoins comportant 225 cas de MC et 330 contrôles suggèrent l’association dans un de ceux-ci (rs3093158, valeur non-corrigée de p du test unilatéral = 0,03 ; valeur corrigée de p = 0.09). La combinaison des ces deux études a révélé des interactions significatives entre les gènes CYP4F2, ALOX et NOD2. Nous n’avons pu mettre en évidence aucune interaction gène-sexe, de même qu’aucun gène associé aux phénotypes cliniques de la MC n’a pu être identifié. Conclusions - Notre étude suggère que la CYP4F2, un membre clé de la voie métabolique LTB4 est un gène candidat potentiel pour MC. Nous avons également pu mettre en évidence que les interactions entre les gènes de l'immunité adaptative (CYP4F2 et ALOX5) et les gènes de l'immunité innée (NOD2) modifient les risques de MC chez les enfants. D'autres études sur des cohortes plus importantes sont nécessaires pour confirmer ces conclusions. / Background - The rates of Crohn’s disease (CD) a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract, among Canadian children are the world’s highest. Interactions between the host microbial–innate-immune-responses are thought to underplay transition from physiological to pathological inflammation. Leukotriene B4 (LTB4) is a key modulator of inflammation and has been shown to be associated with CD. We postulated that key genes involved in the LTB4 metabolic pathway could confer susceptibility for early-onset CD. In this study we implemented a candidate gene approach to test for associations between DNA variants in the ALOX5 and CYP4F2 genes and early-onset of CD. We also explored whether the selected genes demonstrated parent-of-origin effects, influenced CD clinical phenotypes and whether there were gender-gene and gene-gene interactions that determined CD susceptibility. Methods – The study consisted of an exploratory phase (case-parent design) followed by a replication phase (case-control design). Confirmed cases, parents and controls were recruited from three tertiary gastroenterology clinics across Canada. Associations between tag-single nucleotide polymorphisms in the CYP4F2 and ALOX5 genes were examined. Allelic and/or genotype associations were examined using conditional on parental genotype (CPG) analysis for the case-parent data and contingency table and logistic regression for the case-control data. Gene-gene interactions were explored using multi-factor dimensionality reduction (MDR) methods. Results – The first phase of the study was based on 160 trios (case-parent design). CPG analysis for 14 tag-SNPs (i.e. 10 in the CYP4F2 and 4 in the ALOX5 gene, respectively) revealed significant allelic or genotypic associations between 3 tag-SNPs in the CYP4F2 gene (rs1272, p=0.04, rs3093158, p=0.00003, and rs3093145, p=0.02). No associations with ALOX5 tag-SNPs were evident. CYP4F2-haplotype analysis showed significant associations with CD (omnibus test p-value=0.035). Two specific haplotypes (GAGTTCGTAA, p=0.05; GGCCTCGTCG, p=0.001) showed evidence for association with CD. No parent-of-origin effects were observed. The second phase of the study retested the three CYP4F2 SNPs that showed association in the first stage and was based on 223 CD cases and 330 controls. Some indications of association with one SNP i.e. rs3093158 were present (genotypic uncorrected 1-sided p-value=0.03); however this genotype association did not withstand correction. Combining cases from the two phases of the study revealed significant interactions between the CYP4F2, ALOX and NOD2 genes. No gene-gender interactions were obvious nor were the study genes associated with specific clinical phenotypes of CD. Conclusions - Our study suggests that the CYP4F2, a key member of the LTB4 metabolic pathway is a potential candidate gene for CD. Furthermore there was evidence that interactions between adaptive immunity genes (CYP4F2 and ALOX5) and innate immunity genes (NOD2) genes modify risk for CD in children. Further studies on larger cohorts are required to confirm these findings.

Contexte - La variation interindividuelle de la réponse aux corticostéroïdes (CS) est un problème important chez les patients atteints de maladies inflammatoires d’intestin. Ce problème est bien plus accentué chez les enfants avec la prévalence de la corticodépendance extrêmement (~40 %) élevée. La maladie réfractaire au CS a des répercussions sur le développement et le bien-être physique et psychologique des patients et impose des coûts médicaux élevés, particulièrement avec la maladie active comparativement à la maladie en rémission, le coût étant 2-3 fois plus élevé en ambulatoire et 20 fois plus élevé en hôpital. Il est ainsi primordial de déterminer les marqueurs prédictifs de la réponse aux CS. Les efforts précédents de découvrir les marqueurs cliniques et démographiques ont été équivoques, ce qui souligne davantage le besoin de marqueurs moléculaires. L'action des CS se base sur des processus complexes déterminés génétiquement. Deux gènes, le ABCB1, appartenant à la famille des transporteurs transmembraneaux, et le NR3C1, encodant le récepteur glucocorticoïde, sont des éléments importants des voies métaboliques. Nous avons postulé que les variations dans ces gènes ont un rôle dans la variabilité observée de la réponse aux CS et pourraient servir en tant que les marqueurs prédictifs. Objectifs - Nous avons visé à: (1) examiner le fardeau de la maladie réfractaire aux CS chez les enfants avec la maladie de Crohn (MC) et le rôle des caractéristiques cliniques et démographiques potentiellement liés à la réponse; (2) étudier l'association entre les variantes d'ADN de gène ABCB1 et la réponse aux CS; (3) étudier les associations entre les variantes d'ADN de gène NR3C1 et la réponse aux CS. Méthodes - Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons mené une étude de cohorte des patients recrutés dans deux cliniques pédiatriques tertiaires de gastroentérologie à l’Ottawa (CHEO) et à Montréal (HSJ). Les patients avec la MC ont été diagnostiqués avant l'âge de 18 ans selon les critères standard radiologiques, endoscopiques et histopathologiques. La corticorésistance et la corticodépendance ont été définies en adaptant les critères reconnus. L’ADN, acquise soit du sang ou de la salive, était génotypée pour des variations à travers de gènes ABCB1 et NR3C1 sélectionnées à l’aide de la méthodologie de tag-SNP. La fréquence de la corticorésistance et la corticodépendance a été estimée assumant une distribution binomiale. Les associations entre les variables cliniques/démographiques et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique en ajustant pour des variables potentielles de confusion. Les associations entre variantes génétiques de ABCB1 et NR3C1 et la réponse aux CS ont été examinées en utilisant la régression logistique assumant différents modèles de la transmission. Les associations multimarqueurs ont été examinées en utilisant l'analyse de haplotypes. Les variantes nongénotypées ont été imputées en utilisant les données de HAPMAP et les associations avec SNPs imputés ont été examinées en utilisant des méthodes standard. Résultats - Parmi 645 patients avec la MC, 364 (56.2%) ont reçu CS. La majorité de patients étaient des hommes (54.9 %); présentaient la maladie de l’iléocôlon (51.7%) ou la maladie inflammatoire (84.6%) au diagnostic et étaient les Caucasiens (95.6 %). Huit pourcents de patients étaient corticorésistants et 40.9% - corticodépendants. Le plus bas âge au diagnostic (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), la maladie cœxistante de la région digestive supérieure (OR=1.35, 95% CI: 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) et l’usage simultané des immunomodulateurs (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) ont été associés avec la corticodépendance. Un total de 27 marqueurs génotypés à travers de ABCB1 (n=14) et NR3C1 (n=13) ont été en l'Équilibre de Hardy-Weinberg, à l’exception d’un dans le gène NR3C1 (rs258751, exclu). Dans ABCB1, l'allèle rare de rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) et génotype hétérozygote (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95 p=0.035) ont été négativement associes avec la dépendance de CS. Un haplotype à 3 marqueurs, comprenant le SNP fonctionnel rs1045642 a été associé avec la dépendance de CS (p empirique=0.004). 24 SNPs imputés introniques et six haplotypes ont été significativement associés avec la dépendance de CS. Aucune de ces associations n'a cependant maintenu la signification après des corrections pour des comparaisons multiples. Dans NR3C1, trois SNPs: rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), et rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), ont été associés sous un modèle additif, tandis que rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) et rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) - sous un modèle récessif. Deux haplotypes incluant ces 5 SNPs (AAACA et GGGCG) ont été significativement (p=0.006 et 0.01 empiriques) associés avec la corticodépendance. 19 SNPs imputés ont été associés avec la dépendance de CS. Deux haplotypes multimarqueurs (p=0.001), incluant les SNPs génotypés et imputés, ont été associés avec la dépendance de CS. Conclusion - Nos études suggèrent que le fardeau de la corticodépendance est élevé parmi les enfants avec le CD. Les enfants plus jeunes au diagnostic et ceux avec la maladie coexistante de la région supérieure ainsi que ceux avec des variations dans les gènes ABCB1 et NR3C1 étaient plus susceptibles de devenir corticodépendants. / Background - Inter-individual variation in response to treatment by corticosteroids (CS) is an important problem in the management of inflammatory bowel disease (IBD) patient’s. This problem is even more prominent in children, the prevalence of steroid dependence (~40%) in whom is extremely high. Steroid refractoriness has a considerable impact on the physical and psychological development of these children, also imposing high medical costs related to treatment. Active disease, as opposed to quiescent, increases medical costs 2-3 times in ambulatory patients and 20 times in hospitalized cases. Identifying markers that could predict steroid response is therefore a high clinical priority. Previous attempts to investigate potential clinical and demographic markers have been equivocal, highlighting the need for further investigations of other predictive markers. It is well known that the action of CS entails complex processes controlled by genetic factors. Two genes, the ABCB1 gene, which belongs to the family of trans-membrane transporters, and the NR3C1 gene, coding for the glucocorticoid receptor, are major elements of the pathway. We postulated that inter-individual variations in these genes may play a role in the observed variability of the response to CS and could serve as potential predictors. Objectives - We aimed to: (1) examine the burden of steroid refractoriness in children diagnosed with CD and explore the potential clinical/demographic factors related to CS response; (2) study the association between DNA variants in the ABCB1 gene and CS response; (3) investigate the associations between DNA variants in the NR3C1 gene and CS response. Methods - We investigated these objectives in a cohort of CD patients recruited from two tertiary paediatric gastroenterology clinics from Ottawa (CHEO) and Montreal (HSJ). CD patients diagnosed prior to age 18 using standard clinical, radiological, endoscopic and histopathological criteria were included. Published criteria were adapted to define CS-resistance and dependence. DNA acquired from blood and/or saliva was genotyped for variations across the ABCB1 and NR3C1 genes selected using the tag-SNP methodology. The frequencies of steroid resistance and dependence were estimated assuming a binomial distribution. Associations between clinical/demographic variables and steroid responses were examined using logistic regression modeling after accounting for potential confounding variables. Associations between ABCB1 and NR3C1 genes’ variants and steroid responses were examined using logistic regression assuming different models of inheritance. Multi-marker associations were examined via haplotype analysis. Un-genotyped variants in the genes were imputed using HAPMAP data as the reference panel and associations with imputed SNPs examined using standard methods. Results - Among 645 CD patients diagnosed at the study centers, 364 (56.2%) received corticosteroids during the first year since diagnosis. The majority of patients were male (54.9%), had inflammatory (84.6%), ileo-colonic (51.7%) disease phenotypes at diagnosis and were Caucasians (95.6%). Eight percent of patients developed CS-resistance and 40.9% became CS-dependent. Younger age at diagnosis (OR=1.34, 95% CI: 1.03-3.01, p=0.040), coexisting upper digestive tract involvement (OR=1.35, 95% CI: 1.06-3.07, p=0.031) and concomitant immunomodulators use (OR=0.35, 95% CI: 0.16-0.75, p=0.007) were significantly associated with CS-dependency in multivariate analysis. From among the 27 markers genotyped across the ABCB1 (n=14) and NR3C1 genes (n=13), all except one in NR3C1 gene (rs258751, excluded) were in Hardy-Weinberg Equilibrium. For ABCB1, the rare allele of rs2032583 (OR=0.56, 95% CI: 0.34-0.95, p=0.029) and heterozygous genotype (OR=0.52, 95% CI: 0.28-0.95, p=0.035) conferred protection from CS dependency. A 3-marker haplotype including the functional SNP rs1045642 was associated with CS-dependence (empiric p-value=0.004). On imputation 24 intronic SNPs and six haplotypes were statistically significantly associated with CS dependence. None of these associations however maintained significance after corrections for multiple comparisons. For the NR3C1 gene 3 SNPs, rs10482682 (OR=1.43, 95% CI: 0.99-2.08, p=0.047), rs6196 (OR=0.55, 95% CI: 0.31-0.95, p=0.024), and rs2963155 (OR=0.64, 95% CI: 0.42-0.98, p=0.039), showed associations under an additive model whereas rs4912911 (OR=0.37, 95% CI: 0.13-1.00, p=0.03) and rs2963156 (OR=0.32, 95% CI: 0.07-1.12, p=0.047) showed associations under a recessive model. Two haplotypes encompassing these 5 SNPs (AAACA and GGGCG) were significantly (empirical p=0.006 and 0.01 respectively) were associated with CS-dependence. On imputation 19 SNPs were associated with CS-dependence. Two multi-marker haplotypes (p-values=0.001 each) including genotyped and imputed SNPs conferred susceptibility for CS-dependency. Conclusions - Our studies suggest that the burden of steroid dependence is high among children with CD. Children diagnosed at a younger age, those with co-existent upper tract disease and with variations in the ABCB1 and NR3C1 genes were more likely to become CS dependent.

Le benzo-a-pyrène (BaP) est un hydrocarbure aromatique polycyclique (HAP) cancérogène pour l’homme, qui contamine toutes les sphères de notre environnement. Son métabolite, le BaP-7,8-diol-9,10-époxyde (BPDE) est considéré comme son cancérogène ultime. Le BPDE se lie à l’ADN, formant des adduits qui doivent être réparés et qui seraient responsables des dommages à l’ADN et de la cancérogenèse induite par le BaP. Les adduits BPDE-ADN et les dommages à l’ADN (bris simple-brin [BSB] à l’ADN, aberrations chromosomiques [AC], échanges entre chromatides-sœurs [ÉCS] et micronoyaux [MN]) ont été mesurés dans les lymphocytes humains exposés à de faibles concentrations de BaP, provenant de jeunes volontaires non-fumeurs et en santé. Suite à l’exposition au BaP, le niveau d’adduits BPDE-ADN et la fréquence des AC et des MN augmentent significativement, puis diminuent aux concentrations les plus élevées de BaP testées, suggérant une induction du métabolisme de phase II du BaP. Lors de la mesure des ÉCS, nous obtenons une courbe dose-réponse linéaire, indiquant la production d’un autre type de lésions devant être réparées par le système de réparation par recombinaison homologue. Ces lésions pourraient être des bris à l’ADN ou des bases oxydées (8-OH-dG), ce qui est suggéré par l’analyse des corrélations existant entre nos biomarqueurs. Par ailleurs, la comparaison de la courbe dose-réponse des hommes et des femmes montre que des différences existent entre les sexes. Ainsi, les ÉCS, les AC et les MN sont significativement augmentés chez les hommes à la plus faible concentration de BaP, alors que chez les femmes cette augmentation, quoique présente, est non significative. Des différences interindividuelles sont également observées et sont plus importantes pour les adduits BPDE-ADN, les MN et les AC, alors que pour les ÉCS elles sont minimes. Les analyses statistiques effectuées ont permis d’établir que quatre facteurs (niveau d’exposition au BaP, adduits BPDE-ADN, fréquence des AC et nombre de MN par cellule micronucléée) expliquent jusqu’à 59 % de la variabilité observée dans le test des ÉCS, alors qu’aucun facteur significatif n’a pu être identifié dans le test des AC et des MN. L’analyse du mécanisme de formation de nos biomarqueurs précoces permet de suggérer que les bris à l’ADN et les bases oxydées devraient être classées comme biomarqueurs de dose biologique efficace, au sein des biomarqueurs d’exposition, dans le continuum exposition-maladie du BaP, étant donné qu’ils causent la formation des biomarqueurs de génotoxicité (ÉCS, AC et MN). Par ailleurs, le test des AC et des MN ont permis de confirmer l’action clastogénique du BaP en plus de mettre en évidence des effets aneugènes affectant surtout la ségrégation des chromosomes lors de la division cellulaire. Ces effets aneugènes, reliés à l’étape de progression dans la cancérogenèse, pourraient être particulièrement importants puisque l’exposition au BaP et aux HAP est chronique et dure plusieurs années, voire des décennies. La compréhension des mécanismes régissant la formation des biomarqueurs étudiés dans cette étude, ainsi que des relations existant entre eux, peut être appliquée à de nombreux contaminants connus et émergents de notre environnement et contribuer à en évaluer le mode d’action. / Benzo-a-pyrene (BaP) is a polycyclic aromatic hydrocarbon (PAH) classified as carcinogenic to human, and is present throughout our environment. Metabolic activation of BaP leads to production of BaP-7,8-diol-9,10-epoxide (BPDE), considered as its ultimate carcinogenic metabolite. BPDE can bind to DNA, forming BPDE-DNA adducts at the origin of BaP-induced DNA damage and carcinogenesis. BPDE-DNA adducts and DNA damages (DNA single-strand breaks [SSBs], chromosomal aberrations [CAs], sister chromatid exchanges [SCEs] and micronuclei [MNs]) are measured in human lymphocytes exposed to low BaP concentrations, taken from non-smoking healthy young subjects. Following BaP exposure, BPDE-DNA adduct levels, as well as CA and MN frequencies raise significantly, and then decrease to the higher BaP concentrations tested, suggesting metabolic enzyme saturation or induction of BaP phase II metabolism. As for SCEs test, a linear dose response curve is obtained, suggesting that production of additional DNA lesions requiring homologous recombination repair may occur. These lesions could be DNA breaks or oxidized DNA bases (8-OH-dG), as indicated by correlation analysis performed between our biomarkers. Additionally, when comparing the dose-response curves for men and women separately, some differences show up. Indeed, SCEs, CAs, and MNs are significantly increased in men at the lowest BaP concentration tested, while in women, this increase is present but not significant. Interindividual differences are also present and are more considerable for BPDE-DNA adducts, MNs and CAs, whereas they are very low for SCEs. Statistical analysis showed that four factors (BaP exposure level, BPDE-DNA adducts, CA frequency and number of MN per micronucleated cell) significantly explained up to 59 % of observed variability in SCE test, while no such factors could explain the observed variability in CA and MN test. Following analysis of mechanisms underlying the formation of early biomarkers, we suggest a modification of the Exposure-Disease Continuum of BaP. We propose that DNA breaks and oxidized DNA bases should be classified as biomarkers of biologically effective dose (part of the exposure biomarkers), as their presence are at origin of early biomarkers of genotoxicity (SCEs, CAs and MNs). On the other hand, CA and MN tests confirmed clastogenic properties of BaP, and highlighted aneugenic effects influencing mostly chromosome segregation during cell division. These aneugenic effects, linked to the progression step of carcinogenesis, could be of particular importance given that exposure to BaP and other PAHs (smoking, occupational exposure) are chronic and may last for decades. Understanding the mechanisms playing a role in early biomarkers formation, as well as the relations existing between them, can be largely applied in our environment to many known and emerging contaminants, thus contributing to characterize their mode of action.