Durante o desenvolvimento da presente Tese de Doutorado buscou-se como objetivo principal o estudo da viabilidade técnica da substituição do solvente utilizado no processo industrial de extração de óleos vegetais, hexana, por álcoois de cadeia curta, etanol ou isopropanol, com diferentes graus de hidratação, sendo estes considerados mais seguros frente à alta toxicidade e inflamabilidade da hexana. Ainda, estes solventes alcoólicos podem ser parcialmente recuperados após o processo de extração devido apresentarem miscibilidade parcial com óleo à temperatura ambiente. Buscando-se aumentar o rendimento de extração de óleo e agregar valor ao material desengordurado rico em proteínas, a torta de sementes de gergelim foi submetida ao processo de extração alcoólica utilizando-se etanol ou isopropanol, absoluto ou azeotrópico, nas temperaturas de 50 a 90 °C. Resultados mostraram que a hidratação do solvente alcoólico afetou negativamente a eficiência de extração de óleo, enquanto o aumento da temperatura favoreceu este processo, com valores de rendimento de extração de aproximadamente 98 % sendo atingidos para solventes absolutos a 90 °C, considerando um único estágio de contato. O óleo de torta de sementes de gergelim obtido da extração alcoólica mostrou-se rico em sesamina, contendo aproximadamente 4 g/kg deste composto, independentemente do tipo de solvente e temperatura. Isopropanol absoluto exibiu a melhor capacidade de extração de tocoferóis, permitindo obter óleo de torta de sementes de gergelim com 177 mg/kg deste composto minoritário. Em adição, independentemente da condição de processo empregada, o óleo obtido da extração alcoólica apresentou composição típica de óleo de sementes de gergelim. Em relação à fração proteica, a utilização de temperaturas variando de 50 a 80 °C, para todos os solventes alcoólicos estudados, não afetou a solubilidade proteica e a estabilidade térmica dos sólidos desengordurados. Para o farelo de arroz, os baixos valores de índice de solubilidade obtidos, cerca de 10 %, inviabilizaram a produção de concentrados proteicos e, portanto, o impacto das condições de extração sobre as propriedades funcionais dos materiais desengordurados oriundos da extração alcoólica sequencial de óleo de farelo de arroz, a 60 e 80 °C, foi avaliado. Altos valores de capacidade de absorção de água (4 g/g amostra) e óleo (3 g/g amostra) foram obtidos, denotando a possibilidade da aplicação deste material em produtos de panificação e cárneos, respectivamente. Em adição, observou-se que o processo de extração alcoólica não interferiu na estabilidade das espumas produzidas, porém exerceu influência negativa na estabilidade das emulsões. Ademais, no estudo da recuperação do solvente, etapa subsequente ao processo de extração, dados de equilíbrio de fases determinados para sistemas lipídicos compostos por óleo bruto de sementes de gergelim, obtido da prensagem mecânica industrial, e solventes alcoólicos, entre 10 e 60 °C, mostraram que a temperatura influenciou fracamente a solubilidade mútua dos componentes do sistema, enquanto a hidratação do solvente causou uma diminuição desta solubilidade, com consequente redução do coeficiente de partição para o óleo e ácidos graxos livres. Parâmetros do modelo NRTL ajustados aos dados experimentais apresentaram adequada descrição do comportamento dos sistemas lipídicos, com desvios variando de 0,15 a 0,49 %. Em adição, buscando-se associar os resultados obtidos nos experimentos de extração alcoólica de óleo de torta de sementes de gergelim aos dados de equilíbrio líquido-líquido observou-se que os parâmetros estimados para os sistemas lipídicos contendo etanol e isopropanol conseguiram prever adequadamente os teores de sólidos solúveis contidos nas fases extrato oriundas dos experimentos de extração sólido-líquido nos quais Et0 e IPA12 foram utilizados como solventes. Ainda, os parâmetros de interação binários estimados foram utilizados para determinação da proporção mássica mínima de óleo:solvente no extrato que possibilitaria dessolventização parcial, devido à separação de fases com a redução da temperatura, sendo encontrados valores de 1:5 para Et0, 1:3 para IPA0 e 1:1 para os álcoois mais hidratados, Et6 e IPA12. / During the development of this Ph.D. Thesis, the main objective was to study the technical feasibility of replacing the solvent used in the industrial process of vegetable oils extraction, hexane, by short chain alcohols, ethanol or isopropanol, with different degrees of hydration, which are considered safer due to the hexane high toxicity and flammability. Also, these alcoholic solvents can be partially recovered after the extraction process due to partial miscibility with oil at room temperature. In order to increase the oil extraction yield and add value to the protein-rich defatted meal, sesame seed cake was submitted to the alcoholic extraction process using ethanol or isopropanol, absolute or azeotropic, at temperatures from 50 to 90 °C. Results showed that the hydration of the alcoholic solvent negatively affected the oil extraction efficiency, while the increase in temperature favored this process, with extraction yield values of approximately 98 % being reached for absolute solvents at 90 °C, considering a single stage of contact. The sesame seed cake oil obtained from alcoholic extraction was rich in sesamin, containing approximately 4 g/kg of this compound, regardless of the alcohol hydration and temperature. Absolute isopropanol exhibited the best tocopherol extraction capacity, enabling to obtain sesame seed cake oil with 177 mg/kg of this minor compound. In addition, regardless of the process condition employed, the oil obtained from the alcoholic extraction showed a typical composition of sesame seed oil. Regarding the protein fraction, the use of temperatures ranging from 50 to 80 °C, for all alcoholic solvents studied, did not affect the protein solubility and the thermal stability of the defatted meals. For the rice bran, the low values of solubility index obtained, about 10 %, made the production of protein concentrates unfeasible and, therefore, the impact of the extraction conditions on the functional properties of the defatted meals from the sequential alcoholic extraction of rice bran oil, at 60 and 80 °C, was evaluated. High values of water (4 g/g sample) and oil (3 g / g sample) absorption capacities were obtained, denoting the possibility of applying this material to bakery and meat products, respectively. In addition, it was observed that the alcoholic extraction process did not interfere in the stability of the foams produced, but had a negative influence on the stability of the emulsions. Furthermore, in the solvent recovery study, a subsequent step from the extraction process, phase equilibrium data determined for lipid systems composed of crude sesame seed oil, obtained from industrial mechanical pressing, and alcoholic solvents, at temperatures of 10 to 60 °C, showed that the temperature weakly influenced the mutual solubility of the system components, while the solvent hydration caused a decrease of this solubility, with consequent reduction of the partition coefficient for the oil and free fatty acids. NRTL model parameters adjusted to the experimental data presented an adequate description of the lipid systems behavior, with deviations varying from 0.15 to 0.49 %. In addition, looking for associate the results obtained in the alcoholic extraction of sesame seed cake oil with the liquid-liquid equilibrium data, it was observed that the parameters estimated for the lipid systems containing ethanol and isopropanol were able to adequately predict the contents of soluble solids in the extract phases from the solid-liquid extraction experiments in which Et0 and IPA12 were used as solvents. Moreover, the estimated binary interaction parameters were used to determine the minimum oil:solvent mass ratio in the extract that would allow partial desolventization, due to the phase separation with the reduction of temperature, with values of 1:5 being found for Et0, 1:3 for IPA0 and 1:1 for the more hydrated alcohols, Et6 and IPA12.

O tratamento térmico em compósitos restauradores diretos foi realizado a fim de verificar a influência sobre algumas propriedades, tais como a sorção, solubilidade, tenacidade à fratura e grau de conversão. Foram utilizados três compósitos: um nanoparticulado, um microhíbrido e um microparticulado. Duas fontes de luz (Halógena e LED) e dois períodos (48h e 28dias) de armazenagem, com exceção da solubilidade. O tratamento térmico foi realizado em estufa convencional (170o C por 5min), sendo metade dos corpos de prova (cps) tratados e a outra, apenas fotoativada.Para sorção e solubilidade, foram confeccionados 60 cps de acordo com os fatores analisados (n=5) em uma matriz metálica circular de dimensões 15 mm x1 mm. Para o cálculo da sorção e solubilidade, os cps foram pesados em uma Balança Analítica,inicialmente após a confecção do cp, 1hora, 24h, 48h, 7d, 14, 21 e 28d, a fim de estabelecer Massa Inicial (Mi) Massa absorvida (Ma) e Massa dessecada (Md). Para a tenacidade à fratura, foram confeccionados 240 cps de acordo com os fatores analisados (n=10) em uma matriz metálica de dimensões internas 25 mm x 5mm x 2,8 mm. O método utilizado foi o Single Edge Notch-Beam(SENB), com um entalhe de 2,3 mm posicionado no centro da matriz. Os cps eram levados à máquina universal para o ensaio de flexão e, após a ruptura, as superfícies de fratura eram analisadas no estereomicroscópio, para, em seguida, obter as imagens e calcular as dimensões do cps para inserir naequação da tenacidade à fratura.Já para o grau de conversão foram confeccionados 36 cps em uma matriz de acetato circular de 15 mm x 1 mm, posicionados entre duas lâminas microscópicas (n=3). O cálculo do grau de conversão foi determinado por espectroscopia no infravermelho (FTIR).Em geral, os estudos apresentaram uma influência significante do tratamento térmico, Dos resultados para a sorção o compósito, em geral, diminuiu,comparado aos grupos somente fotoativados em ambos os períodos. Entre as interações analisadas (Fonte de Luz X Período) foi significante para todos os grupos. Para a solubilidade a interação (Fonte de luz X Tratamento térmico foi significante para todos os grupos. Quanto à tenacidade à fratura, apenas o fator tratamento foi significante para os compósitos nanoparticulado e microhíbrido. Já para os microparticulados, houve influência dos fatores principais e dasinterações(Fonte de Luz X Período) e Fonte de Luz X Tratamento Térmico). De maneira geral, houve um aumento dos valores de tenacidade para todos os grupos. Já para o grau de conversão, houve um aumento significativo com relação ao tratamento e os períodos analisados dos compósitos. O tratamento térmico, em geral, influenciou positivamente as propriedades estudadas. Sendo assim, a opção de realizar o tratamento térmico nos compósitos de acordo com as propriedades e fatores analisados, torna a técnica passível de ser recomendada. / The post-curing heat treatment in direct composite treatment was done to verify the influence on some properties like sorption, solubility, fracture toughness and the degree of conversion. During the referred study it was used three composites: nanoparticle, a microhybrid and a microfill. Two sources of light (Halogen and LED) and two periods (48 hours and 28 days) for each one, but not to solubility. The postcuringwas done in dry heat sterilizer of 170º C for five minutes for, half of the test samples (TS) were treated and the other half were only photoactivated. It was made 60 TS to sorption and solubility according to the analyzed factors (n=5) in a 15mm x 1mm round metal matrix. To calculate sorption and solubility the TS were weighted in a analytical balance, right after the beginning of the production in 1 hour, 24 hours, 7days, 14 days, 21 days and 28 days respectively in order to establish the initial absorbed mass (Mi), the absorbed mass (Ma) and the desiccated mass (Md ). It was produced 240 TS to the fracture toughness according to factors (n=10) in a 25mm x 5mm x 2,8mm in metallic matrix. The Single Edge Notch-Beam (SENB), was the used method during this study with a notch of 2,3mm placed in the center of the matrix. The TS were taken to a universal machine to flexural test so after the rupture referred surface fractures were analyzed in a stereomicroscope and then it was possible to get the images to calculate the size of the TS to insert the calculus of the fracture toughness. To degree conversion were made 36 TS in a 15mm x 1mm circular acetate matrix placed between two microscopes slides (n=3). The degree conversion was determined a infrared spectroscopy (FTIR). In general the study showed a significant influence in relation post-curing heat treatment. In both periods the sorption of the composites have decreased in general comparison to the photoactivated only. The interactions(light source versus period) was significant for all groups. To solubility the interaction (light source versus post-curing heat treatment) was significant for all groups. In reference to fracture toughnessonly post curing heat treatment factor was significant to the nanoparticle and microhybrid composites. In other hand the microfill composite were influenced by the main factors and by the interactions (light source X periods) and (llght source X heat cured). In general there was an increase of the fracture toughness value in all groups. In relation to the degree conversion there was an increase significant of the composite during heat cured and analyzed periods. The post-curing heat treatment influenced all the studied properties of the direct composite in a positive way. Therefore the option of doing the heat cured treatment in the composites according to the properties and the analyzed factor is technically possible to be done.

A biodisponibilidade de um fármaco é o fator determinante da eficácia clínica e depende principalmente das seguintes etapas: liberação da substância ativa a partir da forma farmacêutica e absorção. Assim, o controle da extensão e da velocidade de absorção de um fármaco administrado por via oral depende basicamente de dois aspectos: solubilidade nos líquidos fisiológicos e permeabilidade através das membranas biológicas. Fundamentado nestas características, o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) foi proposto como ferramenta que permite a classificação dos fármacos e tem como finalidade auxiliar nas bioisenções e na predição da biodisponibilidade in vivo. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a solubilidade da estavudina e a permeabilidade intestinal de fármacos antirretrovirais por meio do modelo de perfusão in situ. Os meios empregados nos estudos de solubilidade e dissolução intrínseca foram: água purificada, tampão pH 1,2, tampão pH 4,5, tampão pH 6,8 e tampão pH 7,5. Para a determinação da solubilidade pelo método do equilíbrio (técnica shake-flask), quantidades conhecidas do fármaco foram adicionadas em cada meio até atingir a saturação e esta mistura foi submetida à agitação de 150 rpm por 72 horas a 37°C. Para os ensaios de dissolução intrínseca, quantidade conhecida de estavudina foi compactada na matriz do aparato de Wood e submetida à dissolução em cada meio, sob agitação de 50 rpm a 37°C. A determinação da permeabilidade dos antirretrovirais foi realizada empregando o modelo de perfusão in situ em ratos machos Wistar. Uma porção do jejuno foi isolada e a solução de perfusão (pH 6,5) contendo o fármaco foi perfundida a um fluxo de 0,2 mL.min-1 a 37°C por 120 minutos. Os resultados obtidos referentes à solubilidade da estavudina pelo método do equilíbrio foram (em mg.mL-1): 146,49 (água), 149,22 (pH 4,5), 139,43 (pH 6,8) e 130,15 (pH 7,5). A determinação da razão dose:solubilidade (D:S) em cada meio permitiu a obtenção dos seguintes resultados (em mL): 0,27 (água), 0,27 (pH 4,5), 0,29 (pH 6,8) e 0,31 (pH 7,5). Tais dados indicaram que este fármaco apresenta alta solubilidade nos meios utilizados no estudo, exceto em meio pH 1,2, onde a estavudina apresentou instabilidade demonstrada pela presença de coloração e odor alterados, inviabilizando a determinação da solubilidade nestas condições. Os ensaios de dissolução intrínseca da estavudina permitiram a determinação das taxas de dissolução intrínseca (TDI), as quais foram (em mg/min/cm²): 2,3570 (água), 2,7389 (pH 1,2), 2,7590 (pH 4,5) e 2,5947 (pH 6,8), demonstrando que este fármaco apresenta alta velocidade de dissolução nos meios utilizados. Com relação ao estudo de permeabilidade por meio do modelo de perfusão in situ, nas condições experimentais empregadas, os resultados obtidos foram (em cm.s-1): 3,96 x 10-5 (estavudina), 3,08 x 10-5 (lamivudina) e 4,17 x 10-5 (zidovudina) sugerindo que os fármacos estavudina e zidovudina apresentam alta permeabilidade. Para a lamivudina não é descartada a possibilidade de ser considerada como fármaco de alta permeabilidade, mesmo apresentando resultado ligeiramente abaixo em relação aos outros dois antirretrovirais utilizados no estudo. / Drug\'s bioavaliability is a determinant factor of clinical efficacy and it depends on the following steps: release of active ingredient from the dosage form and absorption. Thus, control of extend and rate of absorption of a drug orally administered depends on two aspects: the drug solubility in physiological fluids and permeability across biological membranes. Based on these characteristics, the Biopharmaceutical Classification System (BCS) was proposed as a tool that allows the drug\'s classification and it assists in biowaiver and in vivo bioavailability prediction. The aim of this study was to evaluate stavudine solubility and intestinal permeability of antiretroviral drugs through the in situ perfusion model. The means employed in the solubility studies and intrinsic dissolution were: purified water, buffer pH 1.2, buffer pH 4.5, buffer pH 6.8 and buffer pH 7.5. For solubility study by equilibrium method (shake-flask technique), known amounts of the drug were added in each media to reach saturation and the mixture was subjected to agitation of 150 rpm for 72 hours at 37°C. For intrinsic dissolution test, known amount of stavudine has been compressed in the matrix of Wood\'s apparatus and subjected to dissolution in each media with agitation of 50 rpm at 37°C. Permeability evaluation of antiretroviral drugs was performed using the in situ perfusion model in male Wistar rats. A portion of jejunum was isolated and perfusion solution (pH 6.5) with the drug was perfused at 0.2 mL/min at 37°C for 120 minutes. Results of stavudine solubility by equilibrium method were (in mg/mL): 146.49 (water), 149.22 (pH 4.5), 139.43 (pH 6.8) and 130.15 (pH 7.5). Dose:solubility (D:S) ratio determinations allowed to obtain the following results (in mL): 0.27 (water), 0.27 (pH 4.5), 0.29 (pH 6.8) and 0.31 (pH 7.5). These results indicate that stavudine has high solubility in the means employed in this study, except in buffer pH 1.2, where stavudine showed instability demonstrated by presence of stain and odor changed, which prevented the determination of solubility in these conditions. The intrinsic dissolution study allowed the determination of intrinsic dissolution rates (IDR), which were (in mg/min/cm²): 2.3570 (water), 2.7389 (pH 1.2), 2.7590 (pH 4.5) and 2.5947 (pH 6.8), demonstrating that this drug has a high dissolution rate in each media used. In permeability study through the in situ perfusion model, under experimental conditions adopted, the results obtained were (in cm/s): 3.96 x 10-5 (stavudine), 3.08 x 10-5 (lamivudine) and 4.17 x 10-5 (zidovudine), suggesting that stavudine and zidovudine have high permeability. It\'s possible that lamivudine might be considered high permeability drug, although its effective permeability result was slightly lower compared to effective permeability of stavudine and zidovudine.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:29:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Wilma Gomes Galvao.pdf: 1683869 bytes, checksum: fab2810f336fcca017df31d20e4619cc (MD5) Previous issue date: 2009-06-25 / Many pharmaceutical products are in solid state for reasons of stability or ease of handling during the stages of drug development. The polymorphism is the crystallization of the same substance in different crystalline architectures. This phenomenon is very common in pharmaceuticals and is associated with differences in packing arrangements of crystalline. The presence of different crystalline forms for the same drug can change some of its physicochemical properties such as solubility, which can directly affect their bioavailability and therapeutic efficacy. In this context, carbamazepine has served as a model compound for the study of polymorphism, where an analysis of its structural diversity has sought to evaluate the susceptibility polymorphic. Significant differences between the polymorphic forms of anhydrous carbamazepine were characterized by spectroscopic methods and difratometria, especially the X-ray diffraction, the important structural information provided. Where Polymorphic susceptibility to the more stable form can be observed due to several factors including the energy content is highlighted. / Muitos produtos farmacêuticos encontram-se no estado sólido por motivos de estabilidade ou por facilidade no manuseio durante as etapas de desenvolvimento da droga. O polimorfismo é a cristalização de uma mesma substância em diferentes arquiteturas cristalinas. Este fenômeno é muito comum em produtos farmacêuticos e está associado às diferenças nos arranjos da embalagem cristalina. A presença de diferentes formas cristalinas para um mesmo fármaco pode alterar algumas das suas propriedades físico-químicas, tais como a solubilidade, o que pode afetar diretamente sua biodisponibilidade e sua eficácia terapêutica. Neste contexto, a carbamazepina tem servido de composto modelo para o estudo do polimorfismo, onde uma análise de sua multiplicidade estrutural tem buscado avaliar a susceptibilidade polimórfica. Significantes diferenças entre as formas polimórficas anidras da carbamazepina foram caracterizadas por métodos espectroscópicos e difratométricos, em especial a difração de raios X, pelas importantes informações estruturais fornecidas. Onde a suscetibilidade polimórfica para forma mais estável pode ser observada em função de vários fatores entre eles se destaca o conteúdo energético.

O fornecimento de P à cana-de-açúcar é feito normalmente com fontes de alta solubilidade distribuídas de forma localizada no sulco de plantio. A solubilidade dessas fontes favorecem aos processos de adsorção/precipitação do P solúvel aos componentes do solo, reduzindo a recuperação do P aplicado. Fontes reativas podem ser uma alternativa por liberarem P de forma gradual, diminuindo as reações com os constituintes do solo e apresentarem eficiência semelhante às fontes solúveis em solos ácidos. A associação de fontes inorgânicas de P com torta de filtro deve aumentar a produtividade e melhorar a eficiência da adubação fosfatada. Esta pesquisa avaliou o efeito de fontes de fósforo solúvel e reativa, associadas à torta de filtro, no rendimento industrial e na produtividade de colmo da cana-de-açúcar e as alterações nas formas de P do solo. Foram conduzidos dois experimentos de campo para avaliar i) o comportamento de fonte solúvel e reativa na dose recomendada de 180 kg ha-1 de P2O5, aplicada a lanço, sulco e misto (50/50) e ii) avaliar as fontes utilizando metade da dose e a dose total recomendada em associação com 10 t ha-1 de torta de filtro ambos aplicadas no sulco de plantio. Houve aumento do rendimento de açúcar total recuperável (ATR), tonelada de pol por hectare (TPH) e colmos industrializáveis na cana soca da área de expansão com a adição de fertilizantes fosfatados, destacando a importância da adubação para a manutenção da produtividade em solos deficientes em P. A adição de fertilizante associado com torta de filtro aumentou o rendimento de ATR, TPH e de colmos industrializáveis e a extração de P pela cana planta na área de expansão e apenas a extração de nutrientes na área estabelecida. Em áreas que receberam sequências de adubação fosfatada o declínio da produtividade deve demorar mais tempo do que em área sem a adição de P. A fonte solúvel manteve mais P nas frações P-resina, Pi-bic e Pi-hid0.1 nas camadas 10-20 e 20-40 cm quando aplicada no sulco, enquanto a fonte reativa elevou o P-Ca na camada 0-10 cm e 10-20 cm no modo lanço ou 50/50. A fonte reativa manteve quantidades menores de P lábil do que a fonte solúvel, mas suficientes para atender a demanda da planta. As reservas de P do solo da área estabelecida foram suficientes para suprir adequadamente a cana-planta. A eficiência de recuperação do P foi baixa alcançando 20% nos dois anos na área de expansão e foi negativa na área estabelecida. O P-resina, Pi-bic e Pi-hid0.1 tenderam a serem alterados pelo ST na presença de torta e geralmente acompanhou o aumento da dose enquanto o P-HCl e o Pi-hid0.5 são alterados pelo FNR e aumenta com a dose na presença da torta com pouca influência na área estabelecida. A associação da torta de filtro com a fonte reativa pode ser uma boa opção de manejo em função da maior liberação de P pela torta no primeiro ano de aplicação e pelo importante efeito residual do fosfato reativo ao longo dos ciclos da cultura. / The supply of P to sugar cane is usually done with water soluble P sources placement in a localized way in the planting furrow. The solubility of these sources favors the adsorption/precipitation processes of the soluble P to the soil components, reducing the recovery of the applied P. Reactive sources may be an alternative for release P gradually, reducing reactions with soil constituents and presenting similar efficiency to sources soluble in acid soils. The association of inorganic sources P with filter cake should increase productivity and improve the efficiency of phosphate fertilization. This research evaluated the effect of soluble and reactive phosphorus sources, associated with filter cake, on industrial yield and yield of sugarcane stem and changes in soil P forms. Two field experiments were conducted to evaluate i) the behavior of soluble and reactive source at the recommended dose of 180 kg ha -1 of P2O5 applied broadcast, furrow and mixed (50/50) and ii) to evaluate the sources using half of the rate and the total recommended rate in association with 10 t ha -1 of filter cake both applied in the planting furrow. There was an increase in the yield of total recoverable sugar (TRS), tonne of sugar per hectare (TSH), and mill stalks in the first ratoon of the expansion area with the addition of phosphate fertilizers, emphasizing the importance of fertilization to maintain productivity in very low P content. The addition of fertilizer associated with filter cake increased the yield of TRS, TSH and mill stalks and the extraction of P by the cane plant in the expansion area and only the extraction of nutrients in the established area. In areas that received phosphate fertilization sequences the productivity decline should take longer than in the area without the addition of P. The soluble source maintained more P in the fractions P-resin, Pi-bic and Pi-hid0.1 in layers 10 -20 and 20-40 cm when applied to the furrow while the reactive source raised the P-Ca in the 0-10 cm layer and 10-20 cm in the broadcast or 50/50. The reactive source maintained smaller amounts of labile P than the soluble source, but sufficient to meet plant demand. The P reserves of the soil of the established area were enough to adequately supply the cane plant. The recovery efficiency of P was low reaching 20% in the two years in the expansion area and was negative in the established area. The P-resin, Pi-bic and Pi-hid0.1 tended to be altered by TSP in the presence of filter cake and generally accompanied the increase in rate while P-HCl and Pi-hid0.5 are altered by RP and increase with rate in the presence of the filter cake with little influence in the established area. The association of the filter cake with the reactive source can be a good management option due to the greater release of P by the filter cake in the first year of application and by the important residual effect of the reactive phosphate throughout the cycles of the culture.

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:13:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AMANDA URBAN.pdf: 2026856 bytes, checksum: 7295984cf8ff79aae13643c336cd3e59 (MD5) Previous issue date: 2016-02-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Purpose: This study prepared inclusion complexes (IC) between nystatin (Nys) and β-cyclodextrin (βCD), for posterior incorporation into a soft liner denture material, aiming to promote controlled release and a prolonged antifungal effect. Material and methods: Suspensions of Nys:βCD in molar ratios of 1:0.125, 1:0.25, 1:0.5, 1:0.625, 1:1, 1:2, and 1:4 were prepared in triplicate in distilled water, stirred for 24 h, and evaluated regarding phase solubility. The 1:1 and 1:2 molar ratios were selected to obtain IC using the following methods: physical mixture (PM), freeze-drying (FD), and spray-drying (SP). PM was homogeneous blended in a mortar for 15 min. The other IC were dissolved in water/ethanol solution (50:50 v/v), stirred for 24 h, and then submitted to one of the drying methods FD or SP. Drug, βCD, and IC were submitted to the following physicochemical characterization: field emission electron gun microscopy (FEG), Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA), X ray diffraction (DXR), and nuclear magnetic resonance (NMR). For the in vitro dissolution study, 1:1 FD and SP IC were selected. Previously, a calibration curve of Nys in Milli-Q® water was plotted.The dissolution was made in triplicate using paddle device at 37ºC and 75 rpm during 8 h for Nys and 24 h for IC. The results were evaluated in relation to dissolution profile, efficiency (ANOVA-1 way) and kinetics. Results: Nys presented crystalline morphology and βCD presented more amorphous characteristics in comparison to the drug. PM and FD and SP IC presented more amorphous characteristics with small crystals. FT-IR analysis showed several shifts, reduction in intensity, and peak narrowing in the IC in relation to the non-complexed drugs. DSC analysis showed reduction in intensity of the fusion point peak of Nys in the IC, indicating partial complexation. DXR analysis showed peak size reduction and disappearance of spectral lines (“amorphization”), with SP showing more significant changes. It was proved that Nys was partially included into the βCD cavity in 1:1 FD IC, because a great chemical shift was observed for H5’, which is within the toroidal cavity of the oligosaccharide. Despite there was no statistically significant difference (p=0.1931) among the results of dissolution efficiency at 8 h, the 1:1 FD and SP IC showed an immediate release mechanics of the drug, with the 1:1 FD IC presenting the faster dissolution profile. The Nys and 1:1 FD and SP IC revealed the better kinetic adjustment for the biexponential model. Conclusion: Based on the results obtained by the characterization techniques, it was concluded that nystatin better complexed with β-cyclodextrin in 1:1 molar ratio in FD and SP methods. Freeze-drying inclusion complex 1:1 nystatin:β-cyclodextrin presented the better dissolution profile and biexponential kinetics, and this may result in interesting strategy to the development of pharmaceutical compounds that enable a controlled release when they are incorporated to the soft liner denture material. / Objetivo: A proposta deste estudo foi elaborar complexos de inclusão (CI) entre nistatina (Nis) e β-ciclodextrina (βCD), para a posterior inclusão em material macio para reembasamento de prótese removível, visando promover liberação controlada e permitir efeito antifúngico prolongado. Material e métodos: Suspensões de Nis:βCD em proporções molares de 1:0,125, 1:0,25, 1:0,5, 1:0,625, 1:1, 1:2 e 1:4 foram preparadas em triplicata em água destilada, agitadas por 24 h e avaliadas com relação à solubilidade de fases. As proporções 1:1 e 1:2 foram selecionadas para obtenção de CI a partir dos seguintes métodos: mistura física (MF), liofilização (Lio) e spray drying (SP). A MF foi homogeneizada por 15 min com almofariz e pistilo. Os demais CI foram dissolvidos em solução de água/etanol (50:50 v/v), agitados por 24 h e, então, submetidos a um dos processos de secagem Lio ou SP. Fármaco, βCD e CI foram submetidos às seguintes caracterizações físico-químicas: microscopia eletrônica de varredura por emissão de efeito de campo (FEG), espectroscopia infravermelha por transformada de Fourier (FT-IR), análise térmica diferencial (DSC) e termogravimétrica (TGA), difração de raios X (DRX) e ressonância magnética nuclear (RMN). Para o estudo de dissolução in vitro, foram selecionados os CI 1:1 Lio e SP. Previamente, foi construída uma curva de calibração da Nis em água Milli-Q®. A dissolução foi realizada em triplicata utilizando o aparato pá do dissolutor de cubas a 37ºC e 75 rpm durante 8 h para a Nis e 24 h para os CI. Os resultados obtidos foram avaliados com relação ao perfil, eficiência (ANOVA-1 fator) e cinética de dissolução. Resultados: A Nis apresentou morfologia cristalina e a βCD apresentou características mais amorfas em relação ao fármaco. A MF e os CI Lio e SP apresentaram características mais amorfas com pequenos cristais. A análise em FT-IR mostrou vários deslocamentos, reduções de intensidade e estreitamento de picos nos CI em relação aos fármacos não complexados. A análise de DSC mostrou diminuição da intensidade do pico de ponto de fusão da Nis nos CI, indicando complexação parcial. A análise em DRX mostrou que nos CI houve achatamento e desaparecimento de linhas espectrais (“amorfização”), sendo que no SP as alterações foram mais significantes. Foi comprovado que a molécula de Nis foi incluída parcialmente na cavidade da βCD no CI Lio 1:1, uma vez que foi observado grande deslocamento químico no H5’ do interior da cavidade toroidal do oligossacarídeo. Apesar de não ter sido notada diferença estatisticamente significante (p=0,1931) entre os resultados de eficiência de dissolução ao final de 8 h, os CI Lio e SP 1:1 mostraram uma mecânica de liberação imediata do fármaco, sendo que o CI Lio 1:1 apresentou o perfil de liberação mais rápido. Tanto o perfil de liberação da Nis como dos CI Lio e SP 1:1 revelaram melhor ajuste cinético para o modelo biexponencial. Conclusão: A partir dos resultados obtidos pelas técnicas de caracterização, pôde ser concluído que a nistatina apresentou melhor complexação com a β-ciclodextrina na proporção molar 1:1 nos métodos de Lio e SP. O complexo de inclusão nistatina:β-ciclodextrina 1:1 obtido por Lio apresentou melhor perfil de 10 dissolução e cinética biexponencial, o que pode resultar em estratégias interessantes para o desenvolvimento de formas farmacêuticas que possibilitem uma liberação controlada quando incorporadas ao material macio para reembasamento de prótese dentária.

A nistatina (NYS) é o fármaco de primeira escolha no tratamento da candidíase oral, que frequentemente acomete mais os indivíduos imunocomprometidos e pacientes com outras desordens (diabetes não tratada, neoplasias, imunodeficiências). No mercado brasileiro, a NYS é encontrada na forma de suspensão oral aquosa, onde o procedimento para sua administração consiste em bochechar o medicamento. Apesar de haver a indicação de que se mantenha o contato direto entre fármaco e a mucosa oral, na qual se encontra a Candida spp., o que aumentaria expressivamente o sucesso terapêutico, a suspensão não apresenta tal propriedade. Assim, a NYS que é fármaco com ação efetiva contra a candidíase oral, é considerada pertencente à Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, ou seja, apresenta baixa solubilidade e baixa permeabilidade. A baixa solubilidade pode comprometer sua disponibilidade na cavidade oral, e consequentemente, sua ação farmacológica. Diante desse quadro, o objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento de dispersões sólidas de NYS para o tratamento da candidíase oral, e sua posterior incorporação em gel mucoadesivo oral, favorecendo a formulação no local de ação. As dispersões sólidas são sistemas farmacêuticos, onde um fármaco pouco solúvel em água encontra-se dispersado em um carreador, no estado sólido. Os carreadores normalmente são hidrofílicos, o que permite que esses sistemas sejam empregados para aumentar a solubilidade aquosa do fármaco. Assim, foram desenvolvidas as dispersões sólidas de NYS, pelo método de eliminação do solvente, empregando como carreadores, lactose, HPMC, poloxamer 407 e poloxamer 188. Essas foram submetidas à caracterização por análise térmica, usando os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) e termogravimetria/termogravimetria derivada (TG/DTG). Dentre essas dispersões sólidas, aquelas que se mostraram com comportamento térmico sugerindo a formação de um novo \"sistema\", foram analisadas por meio de ensaio de solubilidade. Dessa forma, a formulação NYS DS G2 (49) se destacou, pois apresentou maior solubilidade em água (4,484 mg/mL); em pH 5,5 (4,249 mg/mL) e em pH 7,0 (4,293 mg/mL), ou seja, houve um aumento de 1,426 vezes em água; 4,227 vezes em pH 5,5; e 2,743 vezes em pH 7,0. Essa formulação foi, por fim avaliada por difração de raio-X e espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier, técnicas que corroboraram com a análise térmica quanto à indicação de formação da dispersão sólida. Por sua vez, essa dispersão sólida foi incorporada em 4 bases de géis mucoadesivos de carbopol ® 934 PNF, alterando apenas a concentração do polímero (0,5; 1,0; 1,5; 2,0 %p/p). Foi observado que a liberação de NYS DS G2 (49) foi superior, quando comparada à liberação de NYS MP a partir do gel, e através do ensaio de mucoadesão, percebeu-se que os géis desenvolvidos apresentaram propriedades mucoadesivas compatíveis com relatos na literatura, independentemente da quantidade de carbopol ® empregada. As características reológicas foram distintas, e foi observado que as formulações Gel A e Gel B, que possuem menor quantidade de polímero, tiverem um indicativo de comportamento de fluido newtoniano, diferente dos demais, o que pode não ser desejado para esse tipo de forma farmacêutica tópica e semi-sólida. Ao final desse trabalho, pode-se concluir que foi possível desenvolver um sistema farmacêutico na forma de dispersão sólida com maior solubilidade que a NYS pura, e sua incorporação em uma forma farmacêutica mucoadesiva, e que a liberação da NYS na forma DS foi muito superior que o fármaco na forma \"convencional\", o que permite que a NYS esteja mais disponível na cavidade oral, e também junto à mucosa bucal, o que levaria a efeito farmacológico mais efetivo do antifúngico. / Nystatin (NYS) is the drug of first choice in the treatment of oral candidiasis that most often affect immunocompromised individuals, and patients with other disorders. In the Brazilian market, NYS is found in the form of aqueous oral suspension, a medication used in the form of mouthwash. Although there is an indication to maintain direct contact between the drug and the oral mucosa, where Candida spp. is found, as well as where therapeutic success would significantly be increased, the suspension has no such property. Thus, the NYS is an effective drug against oral candidiasis, and belongs to Class IV of the Biopharmaceutical Classification System, it has low solubility and low permeability. The low solubility can compromise its availability in the oral cavity, and consequently, its pharmacological action. Given this situation, the objective of this work was the development of solid dispersions of NYS for the treatment of oral candidiasis, and its subsequent incorporation into oral mucoadhesive gel, in order to facilitate its action. Solid dispersions are pharmaceutical systems, in which a solid drug poorly soluble in water is dispersed in a carrier. These carriers are usually hydrophilic, and this allows the systems to be employed in order to increase the aqueous solubility of the drug. Thus, the solid NYS dispersions were developed by the solvent evaporation method, employing lactose, HPMC, poloxamer 407 and poloxamer 188 as carrier. These samples were subjected to characterization by thermal analysis, using differential scanning calorimetry (DSC) and thermogravimetry / derivative thermogravimetry (TG / DTG). Among these solid dispersions, those samples which showed a specific thermal behavior suggesting the formation of new \"system\" were analyzed by solubility test. Thus, the NYS DS G2 formulation (49) stood out, once it showed greater solubility in water (4.484 mg/mL); at pH 5.5 (4.249 mg/mL) and pH 7.0 (4.293 mg/mL), in other words, an increase of 1,426 times in water; 4,227 times at pH 5.5; and 2,743 times at pH 7.0. This formulation was finally evaluated by X-ray diffraction, infrared spectroscopy with Fourier transform, techniques that corroborate the thermal analysis, indicating the formation of the solid dispersion. On the other hand, this solid dispersion was incorporated into 4 Carbopol ® 934 PNF mucoadhesive gels, with a variation of the polymer concentration. It was observed that NYS is improved of delivery from the gels, employing mucoadhesion test, and was also observed that the gels have mucoadhesive properties consistent with reports in the literature. However, the rheological characteristics are different, and it was observed that the Gel A and Gel B formulations, which has a lower amount of polymer behaved as a Newtonian fluid, which may not be desired for this type of topical gel. As conclusion, it was possible to develop a pharmaceutical system in the form of solid dispersion with greater solubility than the pure NYS, and their incorporation in a mucoadhesive dosage form and the release of NYS as DS was far superior wherein the drug in the \"conventional\" manner, which allows the NYS is longer available in the oral cavity, and also adjacent to the buccal mucosa, leading to more effective pharmacological effect of the antifungal agent.

Os radiofármacos são definidos como preparações farmacêuticas contendo um radionuclídeo em sua composição, são administrados intravenosamente em sua maioria, e, portanto, o cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Fabricação (BPF) é essencial e indispensável à tais produtos. A validação de limpeza é um requisito das BPF e consiste na evidência documentada que demonstra que os procedimentos de limpeza removem os resíduos a níveis pré-determinados de aceitação, garantindo que não haja contaminação cruzada. Uma simplificação da validação dos processos de limpeza é admitida, e consiste na escolha de um produto, denominado de \"pior caso\" ou worst case, para representar a limpeza de todos os equipamentos da mesma linha de produção. Uma das etapas da validação de limpeza é o estabelecimento e validação do método analítico para quantificação do resíduo. O objetivo deste estudo foi estabelecer o pior caso para a validação de limpeza dos equipamentos de produção de reagentes liofilizados-RL para marcação com 99mTc, avaliar a utilização do teor de carbono orgânico total (COT) como indicador de limpeza dos equipamentos utilizados na fabricação dos RL, validar o método para determinação de CONP (carbono orgânico não purgável/volátil) e realizar testes de recuperação com o produto escolhido como pior caso. A escolha do produto pior caso baseou-se no cálculo de um índice denominado \"índice para pior caso - Worst Case Index (WCI)\", utilizando informações de solubilidade dos fármacos, dificuldade de limpeza dos equipamentos e taxa de ocupação dos produtos na linha de produção. O produto indicado como pior caso entre os RL foi o MIBI-TEC. Os ensaios de validação do método foram realizados utilizando-se um analisador de carbono modelo TOC-Vwp acoplado a um amostrador automático modelo ASI-V, ambos da marca Shimadzu&reg e controlados por software TOC Control-V Shimadzu&reg. Foi utilizado o método direto de quantificação do CONP. Os parâmetros avaliados na validação do método foram: conformidade do sistema, robustez, linearidade, limites de detecção (LD) e de quantificação (LQ), precisão (repetibilidade e precisão intermediária), e exatidão (recuperação) e foram definidos como: 4% acidificante, 2,5 mL de oxidante, tempo de integração da curva de 4,5 minutos, tempo de sparge de 3,0 minutos e linearidade na faixa de 40-1000 μgL-1, com coeficiente de correlação (r) e soma residual dos mínimos quadrados (r2) > 0,99 respectivamente. LD e LQ para CONP foram 14,25 ppb e 47,52 ppb, respectivamente, repetibilidade entre 0,11 4,47%; a precisão intermediária entre 0,59 a 3,80% e exatidão entre 97,05 - 102,90%. A curva analítica para Mibi mostrou-se linear na faixa de 100-800 μgL-1, com r e r2 > 0,99, apresentando parâmetros similares aos das curvas analíticas de CONP. Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a abordagem do pior caso para validação de limpeza é um meio simples e eficaz para diminuir a complexidade e morosidade do processo de validação, além de proporcionar uma redução nos custos envolvidos nestas atividades. Todos os resultados obtidos nos ensaios de validação de método CONP atenderam as exigências e especificações preconizadas pela norma RE 899/2003 da ANVISA para considerar a metodologia validada. / Radiopharmaceuticals are defined as pharmaceutical preparations containing a radionuclide in their composition, mostly intravenously administered, and therefore compliance with the principles of Good Manufacturing Practices (GMP) is essential and indispensable. Cleaning validation is a requirement of the current GMP, and consists of documented evidence, which demonstrates that the cleaning procedures are able to remove residues to pre-determined acceptance levels, ensuring that no cross contamination occurs. A simplification of cleaning processes validation is accepted, and consists in choosing a product, called \"worst case\", to represent the cleaning processes of all equipment of the same production area. One of the steps of cleaning validation is the establishment and validation of the analytical method to quantify the residue. The aim of this study was to establish the worst case for cleaning validation of equipment in the radiopharmaceutical production of lyophilized reagent (LR) for labeling with 99mTc, evaluate the use of Total Organic Carbon (TOC) content as indicator of equipment cleaning used in the LR manufacture, validate the method of Non-Purgeable Organic Carbon (NPOC), and perform recovery tests with the product chosen as worst case.Worst case products choice was based on the calculation of an index called \"Worst Case Index\" (WCI), using information about drug solubility, difficulty of cleaning the equipment and occupancy rate of the products in line production. The products indicated as worst case was the LR MIBI-TEC. The method validation assays were performed using carbon analyser model TOC-Vwp coupled to an autosampler model ASI-V, both from Shimadzu&reg, controlled by TOC Control-V software. It was used the direct method for NPOC quantification. The parameters evaluated in the validation method were: system suitability, robustness, linearity, detection limit (DL) and quantification limit (QL), precision (repeatability and intermediate precision), and accuracy (recovery) and they were defined as follows: 4% acidifying reagent, 2.5 ml oxidizing reagent, 4.5 minutes integration curve time, 3 minutes sparge time and linearity in 40-1000 μgL-1 range, with correlation coefficient (r) and residual sum of minimum squares (r2) greater than 0.99 respectively. DL and QL for NPOC were 14.25 ppb e 47.52 ppb respectively, repeatability between 0.11 and 4.47%; the intermediate precision between 0.59 and 3.80% and accuracy between 97.05 and 102.90%. The analytical curve for Mibi was linear in 100-800 μgL-1 range with r and r2 greater than 0.99, presenting similar parameters to NPOC analytical curves. The results obtained in this study demonstrated that the worst-case approach to cleaning validation is a simple and effective way to reduce the complexity and slowness of the validation process, and provide a costs reduction involved in these activities. All results obtained in NPOC method validation assays met the requirements and specifications recommended by the RE 899/2003 Resolution from ANVISA to consider the method validated.

O fornecimento de P à cana-de-açúcar é feito normalmente com fontes de alta solubilidade distribuídas de forma localizada no sulco de plantio. A solubilidade dessas fontes favorecem aos processos de adsorção/precipitação do P solúvel aos componentes do solo, reduzindo a recuperação do P aplicado. Fontes reativas podem ser uma alternativa por liberarem P de forma gradual, diminuindo as reações com os constituintes do solo e apresentarem eficiência semelhante às fontes solúveis em solos ácidos. A associação de fontes inorgânicas de P com torta de filtro deve aumentar a produtividade e melhorar a eficiência da adubação fosfatada. Esta pesquisa avaliou o efeito de fontes de fósforo solúvel e reativa, associadas à torta de filtro, no rendimento industrial e na produtividade de colmo da cana-de-açúcar e as alterações nas formas de P do solo. Foram conduzidos dois experimentos de campo para avaliar i) o comportamento de fonte solúvel e reativa na dose recomendada de 180 kg ha-1 de P2O5, aplicada a lanço, sulco e misto (50/50) e ii) avaliar as fontes utilizando metade da dose e a dose total recomendada em associação com 10 t ha-1 de torta de filtro ambos aplicadas no sulco de plantio. Houve aumento do rendimento de açúcar total recuperável (ATR), tonelada de pol por hectare (TPH) e colmos industrializáveis na cana soca da área de expansão com a adição de fertilizantes fosfatados, destacando a importância da adubação para a manutenção da produtividade em solos deficientes em P. A adição de fertilizante associado com torta de filtro aumentou o rendimento de ATR, TPH e de colmos industrializáveis e a extração de P pela cana planta na área de expansão e apenas a extração de nutrientes na área estabelecida. Em áreas que receberam sequências de adubação fosfatada o declínio da produtividade deve demorar mais tempo do que em área sem a adição de P. A fonte solúvel manteve mais P nas frações P-resina, Pi-bic e Pi-hid0.1 nas camadas 10-20 e 20-40 cm quando aplicada no sulco, enquanto a fonte reativa elevou o P-Ca na camada 0-10 cm e 10-20 cm no modo lanço ou 50/50. A fonte reativa manteve quantidades menores de P lábil do que a fonte solúvel, mas suficientes para atender a demanda da planta. As reservas de P do solo da área estabelecida foram suficientes para suprir adequadamente a cana-planta. A eficiência de recuperação do P foi baixa alcançando 20% nos dois anos na área de expansão e foi negativa na área estabelecida. O P-resina, Pi-bic e Pi-hid0.1 tenderam a serem alterados pelo ST na presença de torta e geralmente acompanhou o aumento da dose enquanto o P-HCl e o Pi-hid0.5 são alterados pelo FNR e aumenta com a dose na presença da torta com pouca influência na área estabelecida. A associação da torta de filtro com a fonte reativa pode ser uma boa opção de manejo em função da maior liberação de P pela torta no primeiro ano de aplicação e pelo importante efeito residual do fosfato reativo ao longo dos ciclos da cultura. / The supply of P to sugar cane is usually done with water soluble P sources placement in a localized way in the planting furrow. The solubility of these sources favors the adsorption/precipitation processes of the soluble P to the soil components, reducing the recovery of the applied P. Reactive sources may be an alternative for release P gradually, reducing reactions with soil constituents and presenting similar efficiency to sources soluble in acid soils. The association of inorganic sources P with filter cake should increase productivity and improve the efficiency of phosphate fertilization. This research evaluated the effect of soluble and reactive phosphorus sources, associated with filter cake, on industrial yield and yield of sugarcane stem and changes in soil P forms. Two field experiments were conducted to evaluate i) the behavior of soluble and reactive source at the recommended dose of 180 kg ha -1 of P2O5 applied broadcast, furrow and mixed (50/50) and ii) to evaluate the sources using half of the rate and the total recommended rate in association with 10 t ha -1 of filter cake both applied in the planting furrow. There was an increase in the yield of total recoverable sugar (TRS), tonne of sugar per hectare (TSH), and mill stalks in the first ratoon of the expansion area with the addition of phosphate fertilizers, emphasizing the importance of fertilization to maintain productivity in very low P content. The addition of fertilizer associated with filter cake increased the yield of TRS, TSH and mill stalks and the extraction of P by the cane plant in the expansion area and only the extraction of nutrients in the established area. In areas that received phosphate fertilization sequences the productivity decline should take longer than in the area without the addition of P. The soluble source maintained more P in the fractions P-resin, Pi-bic and Pi-hid0.1 in layers 10 -20 and 20-40 cm when applied to the furrow while the reactive source raised the P-Ca in the 0-10 cm layer and 10-20 cm in the broadcast or 50/50. The reactive source maintained smaller amounts of labile P than the soluble source, but sufficient to meet plant demand. The P reserves of the soil of the established area were enough to adequately supply the cane plant. The recovery efficiency of P was low reaching 20% in the two years in the expansion area and was negative in the established area. The P-resin, Pi-bic and Pi-hid0.1 tended to be altered by TSP in the presence of filter cake and generally accompanied the increase in rate while P-HCl and Pi-hid0.5 are altered by RP and increase with rate in the presence of the filter cake with little influence in the established area. The association of the filter cake with the reactive source can be a good management option due to the greater release of P by the filter cake in the first year of application and by the important residual effect of the reactive phosphate throughout the cycles of the culture.

Submitted by Eunice Novais (enovais@uepg.br) on 2018-08-28T16:47:54Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) AMANDA CRISTINA SCHOEFFEL.pdf: 4035430 bytes, checksum: bde474af9062ac8ad8712538a8e5b92f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-28T16:47:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) AMANDA CRISTINA SCHOEFFEL.pdf: 4035430 bytes, checksum: bde474af9062ac8ad8712538a8e5b92f (MD5) Previous issue date: 2016-02-12 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Objetivo: A proposta deste estudo foi elaborar complexos de inclusão (CI) entre clorexidina (Clx) e β-ciclodextrina (βCD) para a posterior incorporação em material condicionador de tecido, visando promover a liberação controlada e permitir um efeito antifúngico prolongado. Material e métodos: Suspensões de Clx:βCD em proporções molares de 1:0,125, 1:0,25, 1:0,5, 1:0,625, 1:1, 1:2 e 1:4 foram preparadas em triplicata em água destilada, agitadas por 24 h e avaliadas com relação à solubilidade de fases. As proporções 1:1 e 1:2 foram selecionadas para obtenção de CI a partir dos seguintes métodos: mistura física (MF), liofilização (Lio) e spray drying (Spray). A MF foi homogeneizada por 15 min com almofariz e pistilo. Os demais CI foram dissolvidos em solução de água/etanol (50:50 v/v), agitados por 24 h e, então, submetidos a um dos processos de secagem Lio ou Spray. Clx, βCD e CI foram submetidos às seguintes caracterizações físico-químicas: microscopia eletrônica de varredura por emissão de efeito de campo (FEG), espectroscopia infravermelha por transformada de Fourier (FT-IR), análise térmica diferencial (DSC) e termogravimétrica (TGA), difração de raios X (DRX) e ressonância magnética nuclear (RMN). Para o estudo de dissolução in vitro, foram selecionados os CI 1:2 MF, Lio e Spray. A dissolução foi realizada em triplicata utilizando o aparato pá do dissolutor de cubas a 37ºC e 75 rpm durante 7 h para a Clx e os CI. Os resultados obtidos foram avaliados com relação ao perfil, eficiência (ANOVA-1 fator/Tukey, α=0,05) e cinética de dissolução. Resultados: Os métodos de complexação alteraram a morfologia das partículas não complexadas após a inclusão. A MF e o CI Lio apresentaram partículas irregulares e o CI Spray apresentou os menores tamanhos de partículas, com formato regular toroidal, a partir da análise em FEG. A análise em DRX mostrou que a MF 1:2 e o CI Lio 1:2 apresentaram perfil semi- cristalino e o CI Lio 1:1 e o CI Spray, em ambas proporções molares, apresentaram perfil amorfo. Pôde ser observado que as bandas relacionadas à βCD deslocaram para frequências maiores ou menores nos espectros FT-IR dos CI devido à interação Clx:βCD. As bandas características da Clx não apareceram nos espectros FT-IR dos CI, sugerindo a presença de Clx no interior da cavidade da βCD. Pelas análises térmicas em DSC e TGA, foi possível confirmar a formação de um novo composto após a inclusão devido às alterações observadas no comportamento térmico da Clx e da βCD nos CI. A complexação foi então comprovada pela análise do 1H RMN que mostrou grandes alterações nas regiões da guanidina e do anel aromático da Clx e nos hidrogênios da cavidade da βCD, confirmando que o fármaco foi incluído na βCD. O estudo de dissolução in vitro, por fim, mostrou uma mecânica de liberação imediata do fármaco a partir dos CI Lio e Spray 1:2. O CI Lio 1:2 apresentou o melhor perfil de dissolução e a maior (p=0,0105) eficiência de dissolução (40,06±0,97%) em relação ao fármaco não complexado e demais CI em 7 h de avaliação. O perfil de liberação da Clx revelou melhor ajuste cinético para o modelo 9 de Weibull, enquanto os perfis dos CI ajustaram-se melhor para o modelo biexponencial. Assim, a complexação alterou a cinética de liberação do fármaco, resultando em duas etapas de liberação, rápida inicial e prolongada final. Conclusão: A partir dos resultados obtidos pelas técnicas de caracterização, pôde ser concluído que a clorexidina apresentou melhor complexação com a β- ciclodextrina na proporção molar 1:2 em todos os métodos testados. O complexo de inclusão clorexidina:β-ciclodextrina 1:2 obtido por liofilização apresentou melhor eficiência de dissolução e cinética biexponencial, o que pode resultar em estratégias interessantes para o desenvolvimento de formas farmacêuticas que possibilitem uma liberação controlada quando incorporadas ao material condicionador de tecido. / Purpose: This study prepared inclusion complexes (IC) between chlorhexidine (Chx) and β-cyclodextrin (βCD) for posterior incorporation into tissue conditioner material, aiming to promote controlled release and a prolonged antifungal effect. Material and methods: Suspensions of Chx:βCD in molar ratios of 1:0.125, 1:0.25, 1:0.5, 1:0.625, 1:1, 1:2, and 1:4 were prepared in triplicate in distilled water, stirred for 24 h, and evaluated regarding phase solubility. The 1:1 and 1:2 molar ratios were selected to obtain IC using the following methods: physical mixture (PM), freeze-drying (FD), and spray-drying (Spray). PM was homogeneous blended in a mortar for 15 min. The other IC were dissolved in water/ethanol solution (50:50 v/v), stirred for 24 h, and then submitted to one of the drying methods FD or Spray. Chx, βCD, and IC were submitted to the following physicochemical characterization: field emission electron gun microscopy (FEG), Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TGA), X ray diffraction (DXR), and nuclear magnetic resonance (NMR). For the in vitro dissolution study, 1:2 PM, FD and Spray IC were selected. The dissolution was made in triplicate using paddle device at 37ºC and 75 rpm during 24 h for Chx and IC. The results were evaluated in relation to profile, efficiency (ANOVA-1 way/Tukey, α=0.05) and dissolution kinetics. Results: Methods of IC preparation changed the non-complexed particle morphology after inclusion. PM and FD IC presented irregular-shaped particles and Spray IC showed the lowest particle sizes, with regular toroidal shape, by FEG analysis. DXR analysis showed that 1:2 PM and FD IC presented semi-crystalline and 1:1 FD IC and Spray IC, in both molar ratios, presented amorphous characteristics. Peaks related to βCD shifted to higher or lower frequency in FT-IR spectra upon inclusion due to the interaction Chx:βCD. Peaks of Chx did not appear in FT-IR spectra after inclusion, suggesting the presence of Chx within βCD cavity. DSC and TGA analyses indicated the formation of a new compound due to the changes observed in thermal characteristics of Chx and βCD upon inclusion. Complexation was then proved by 1H NMR analysis that showed several changes in guanidine and aromatic moiety of Chx and in hidrogens of βCD cavity, confirming that the drug was included into βCD. Finally, in vitro dissolution study showed an immediate release mechanics of the drug from 1:2 FD and Spray IC. FD IC also presented the better dissolution profile and the higher (p=0.0105) dissolution efficiency (40.06±0.97%) in comparison to the non- complexed Chx and the other IC during 7 h. The Chx release profile revealed the better kinetic adjustment for Weibull model, while the IC release profiles best set to the biexponential model. Thus, the complexation changes the drug release kinetics, resulting in two stages, initial fast and final prolonged. Conclusion: Based on the results obtained by the characterization techniques, it was concluded that chlorhexidine better complexed with β-cyclodextrin in 1:2 molar ratio in all tested methods. Freeze-drying inclusion complex 1:2 chlorhexidine:β-cyclodextrin presented the better dissolution efficiency and biexponential kinetics, and this may result in interesting strategy to the development of pharmaceutical compounds that enable a controlled release when they are incorporated to the tissue conditioner material.