Titre de l'écran-titre (visionné le 16 août 2023) / Au cours des dernières années, la question de l'accès aux soins de santé mentale a été minutieusement étudiée par divers gouvernements, notamment ceux du Québec et du Canada, et plusieurs recommandations ont été formulées pour l'améliorer. Trois maladies chroniques, soit le trouble dépressif majeur, le trouble bipolaire et la schizophrénie, ont un impact particulièrement important sur la qualité de vie et la productivité des personnes qui en sont atteintes. Cela entraîne d'importants coûts sociaux et pertes financières, qui s'élèvent à des centaines de milliards de dollars annuellement au Canada, aux États-Unis et en Europe. Garantir la meilleure qualité de soins et l'accès aux ressources en santé mentale pour ces patients contribuerait donc à leur mieux-être et à celui de la société, tout en réduisant le fardeau financier associé. Les dossiers administratifs des systèmes de santé gouvernementaux offrent la possibilité d'explorer une grande quantité de données recueillies sur une longue période. Ces données transactionnelles enregistrent les contacts des patients avec le système de santé et collectent des informations de nature organisationnelle et financière, telles que le jour, le lieu, le coût, le motif de la visite ainsi que le médecin qui l'a effectuée et le diagnostic associé. Bien qu'elles ne contiennent pas d'information sur les symptômes ou l'intensité d'une maladie, ces données enregistrées à travers le temps permettent tout de même de reconstituer la trajectoire de santé d'un patient ainsi que les diagnostics posés. Ainsi, ces données peuvent être utilisées dans l'analyse de la trajectoire de service d'une maladie, définie comme les caractéristiques des interactions d'un patient avec le système de santé, même lorsque certaines informations cliniques sont manquantes. La disponibilité des données collectées dans les systèmes de soins de santé, couplée à l'amélioration de l'analyse prédictive et de la modélisation, peut permettre d'obtenir des informations significatives. Notre objectif est de démontrer qu'il est possible d'extraire de ces bases de données déjà existantes de nouvelles informations ayant le potentiel d'optimiser la gestion du traitement de certaines maladies et les modalités de prestation de services dans le système de santé, afin de contribuer à son amélioration avec une approche axée sur les données. Un modèle de clustering non supervisé a été appliqué aux données de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ), afin d'identifier les trajectoires de service des patients qui présentent des problèmes mentaux à partir de leurs données administratives de santé. Nos résultats suggèrent qu'une stabilité du diagnostic tout au long de la trajectoire d'un patient pourrait être un facteur clé dans la définition de ces trajectoires de service. Nous avons observé trois types différents, caractérisés respectivement par des diagnostics stables et une consommation de soins intermédiaire, des diagnostics instables et une forte consommation de soins, et des diagnostics instables et une faible consommation de soins. En effet, notre analyse a indiqué qu'un taux plus élevé de changements de diagnostic serait associé à un taux plus élevé de changement de médecins à travers les trajectoires. Cette situation pourrait être considérée comme tributaire de la capacité du prestataire de santé à assurer la continuité des soins ou l'accès aux médecins. Ensemble, ces observations suggèrent qu'une part de l'hétérogénéité clinique des trajectoires chez les patients pourrait provenir des services reçus. L'utilisation de modèles de régression sur nos données suggère qu'un parcours de soins régulier peut améliorer la stabilité de la trajectoire du patient. En fait, les patients qui ont moins souvent changé de médecin, et qui étaient pour la plupart sous les soins de spécialistes, ont tendance à avoir peu de changements de diagnostic. Jumelé avec des informations sur la prévalence estimée d'un trouble donné dans la population dans le futur, ce constat pourrait aider les gestionnaires de soins de santé à mieux prévoir le besoin de spécialistes dans leurs institutions. Le moment du diagnostic et les suivis réguliers semblent également contribuer à diminuer le changement de diagnostic : ces résultats suggèrent que plus de ressources sont nécessaires en début de trajectoire afin d'assurer un diagnostic correct, tout en soulignant l'importance des suivis réguliers et d'une charge de travail adéquate pour les médecins spécialisés. Nos résultats ont le potentiel de motiver de futures études abordant ces questions si importantes pour les décideurs. / In recent years, various governments have carefully considered the issue of access to mental care, among which Quebec and Canada, with several appeals to improve the health care system. Among mental disorders, three chronic diseases in particular, Major Depressive Disorder (MDD), Bipolar Disorder (BP) and Schizophrenia (SZ), have a profound impact on both patients' quality of life and productivity involving economic costs that amount to hundreds of billions of dollars yearly in Canada, United the States and Europe. Guaranteeing the highest quality of care and access to resources for health patients is thus paramount for an improved functioning of society. Governmental administrative health records offer the opportunity to explore a vast amount of data collected for a long period of time. These transactional data register contacts with the health care system, and collect information of organizational and financial nature, such as date, place, cost, reason for the visit, the doctor who performed it and the associated diagnosis. While they do not gather symptoms or severity of a disease, that especially in the case of mental diseases could be difficult to correctly assess, the longitudinal data recorded allow to reconstruct the health trajectory of a patient as well as the given diagnoses. Thus, they can be used in the analysis of the service trajectory of a disease, defined as the characteristics of the interactions of a patient with the health care system, even when clinical information is missing. The availability of data collected in health care systems together with the improvements in predictive analysis and modelling allows to obtain meaningful insights, with the goal of extracting novel information having the potential of optimizing illness management and modalities of service delivery and contributing to its improvement with a data-driven approach. Unsupervised clustering models were applied to data from Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ), in order to identify mental patients' service trajectories from their administrative health records. Our results suggested that the stability of diagnosis across the patient's clinical course could be a key factor in the definition of service trajectories: we observed three different types, characterized respectively by stable diagnoses and intermediate care consumption, unstable diagnoses and high care consumption, and unstable diagnoses and low care consumption. Furthermore, our analysis indicated that a higher rate of diagnosis changes may be associated with a higher rate of change of doctors across the trajectories. The latter could be considered a probable proxy of the care provider' capacity to ensure continuity of care or access to doctors. Altogether, these observations suggest that a portion of the clinical differences in trajectories among patients would be associated with systemic variables, such as change of doctor, specialty of the doctor and number of visits. The use of regression models on our data suggested that a regular care path can improve the stability of the patient trajectory. In fact, patients that had fewer doctor changes and that were mostly under the care of Specialists tend to have fewer diagnosis changes. Coupled with information about the estimated prevalence of a given disorder in the population in the future, health care managers could forecast the need for Specialists. Time of diagnosis and regular follow-ups also seemed to contribute to less diagnosis change: these findings suggested that more resources are needed at the beginning of the trajectory in order to ensure a correct diagnosis, while underlining the importance of regular follow-ups and adequate work charge for Specialists. Our findings have the potential to motivate future studies addressing such important questions for decision and policy makers.

Bien que plusieurs déficits et distorsions temporelles aient été observés chez les personnes atteintes de schizophrénie (SZ), l'étude de leur perception du temps demeure un sujet difficile d'approche en raison de l'effet possible des déficits cognitifs de ces individus sur leur performance lors des tâches expérimentales mesurant la perception du temps. Cette étude a pour but de cerner la nature des perturbations temporelles des personnes atteintes de SZ (25 patients et 25 contrôles) et de les associer au fonctionnement de leur horloge interne. Un rythme de l'horloge interne ou fréquence naturelle (Fn) plus élevé est attendu chez les patients à l'aide d'une méthode de détection de variations graduelles de tempo, la Méthode des Stimuli Dynamiques. De plus, à l'aide d'une méthode de reproduction temporelle avec des durées auditives de 800 ms, 1 600 ms et 2 400 ms, les patients devraient montrer une fraction de Weber (indice de variabilité) plus élevée. Les jugements rétrospectifs de la durée totale de la session expérimentale devraient être plus élevés chez les patients que chez les contrôles. Des corrélations significatives devraient être observées entre des indicateurs de la perception du temps et du fonctionnement clinique, cognitif et social. Les résultats montrent que la Fn est presque identique entre le groupe clinique et contrôle. Cependant, la fraction de Weber à la reproduction est marginalement plus élevée chez les participants du groupe clinique et ces derniers donnent des estimations rétrospectives plus longues que celles du groupe contrôle. Enfin, seule la mémoire de travail (WMS-III) et l'alternance au Stroop sont significativement corrélées avec la Fn des patients et des corrélations semblables sont observées entre la mémoire de travail et la fraction de Weber des patients. Malgré des anomalies temporelles modestes chez les patients, par rapport aux attentes basées sur la littérature, il demeure que le patron des résultats suggère une implication de la cognition et en particulier de la mémoire de travail. La variabilité des résultats entre les études pourrait être attribuable à l'interaction entre les déficits cognitifs de la SZ et la panoplie de demandes et de contextes expérimentaux. Les présents résultats sont en accord avec les travaux de Lee et al. (2009), qui ont observé une forte interaction entre des déficits cognitifs et des difficultés lors de tâches de perception du temps des SZ. Un plus grand échantillon composé de patients chroniques en phase aigüe aurait peut-être permis d'obtenir des différences significatives pour la fraction de Weber. Les recherches futures devraient tenter de cerner les substrats cognitifs et neuronaux de ces perturbations à l'aide de méthodes novatrices, de batteries neuropsychologiques et de la neuroimagerie.

Les patients schizophrènes présentent des déficits en reconnaissance des émotions vocales qui ont de graves conséquences sur leur fonctionnement social. Ces déficits ont été jusqu'à présent mis en évidence à l'aide de paradigmes explicites : la perception implicite de la prosodie émotionnelle reste à être explorée dans cette pathologie. Nous avons recruté 20 patients schizophrènes et 21 sujets contrôles appariés sur l'âge et le sexe. Nous avons d'abord démontré dans notre groupe de patients un déficit en reconnaissance explicite de prosodie émotionnelle. Nous avons ensuite utilisé un paradigme de Stroop émotionnel vocal (conflit entre l'émotion du sens du mot et de la voix avec lequel il est prononcé) permettant d'évaluer l'influence implicite de la prosodie émotionnelle sur le jugement émotionnel sémantique. Nous avons démontré un effet de Stroop émotionnel vocal plus important en taux d'erreur chez les patients que chez les témoins traduisant un déficit de résolution des conflits émotionnels vocaux. Chez les patients, l'effet de Stroop émotionnel vocal en temps de réaction est positivement corrélé à l'anhédonie sociale, validant ainsi l'hypothèse originale d'une hypersensibilité aux émotions vocales dans l'anhédonie schizophrénique. Nous avons également exploré le traitement implicite de la prosodie linguistique chez les mêmes participants. Nous avons démontré à l'aide d'une tâche psycholinguistique évaluant les stratégies de segmentation lexicale et prosodique que les patients schizophrènes étaient tout à fait capables de percevoir et d'utiliser les indices prosodiques contenus dans des frontières de groupe de mots pour segmenter le signal de parole. Nous concluons à une dissociation entre une reconnaissance explicite altérée et une perception implicite préservée de prosodie émotionnelle et linguistique dans la schizophrénie. Nos résultats réfutent l'explication entièrement sensorielle du trouble schizophrénique en reconnaissance des émotions vocales. Ils sont plutôt en faveur d'un déficit de l'étape cognitive de jugement émotionnel.

Objectif : L'objectif est l'étude de plusieurs méthodes de prise en compte des facteurs de confusion, mesurés ou non mesurés, ce en situation observationnelle de population de patients psychotiques ou schizophrènes. Méthodes : Deux méthodes ont été utilisées : le score de propension (adaptés aux données mesurées) et les analyses de sensibilité (pour les informations non mesurées). Le champ d'application est celui de l'épidémiologie clinique en psychiatrie, et plus spécifiquement celui de la schizophrénie. Le développement s'appuie sur trois parties successives. La première partie met en exergue la question de la discussion du biais résiduel. Pour cela, on s'appuie sur les résultats d'une étude transversale d'exposition à un facteur contextuel (la prison), ce dans le cadre de la présence de troubles psychotiques (au sens axe DSM IV), à partir d'une méthodologie d'ajustement conventionnelle classique. La deuxième partie est une comparaison d'une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension. Pour cela, on utilise les résultats issus d'une étude de cohorte avec la survenue d'un évènement selon l'exposition à un traitement en population schizophrène, à partir de l'utilisation du score de propension comme outil d'ajustement. La troisième partie est une synthèse sur la modélisation de l'incertitude et des biais de confusion non mesurés multiples. Les théories et méthodes sont décrites, puis appliquées aux résultats des deux études précédentes. Résultats : L'étude transversale, dont les résultats non montrés jusqu'à présent, permet de poser la problématique de la qualité de l'ajustement dans le cadre d'une exposition à un facteur en situation observationnelle. L'étude de cohorte permet de comparer une technique d'ajustement classique à un ajustement par score de propension (SP). Nous avons étudié plusieurs méthodes d'ajustement (multivarié standard, avec ajustement sur SP, avec appariement sur SP). Et nous mettons en évidence que, selon la méthode d'ajustement utilisée, les résultats obtenus sont différents. La méthode de stratification sur SP semble être la meilleure. Les méthodes de prise en compte des facteurs de confusion non mesurés sont ensuite étudiées. Une première étape fait état de l'apport des théories probabilistes et des techniques apparentées, ensuite une combinaison de ces théories est proposée avec une application pratique aux deux études présentées précédemment. Conclusion : Dans le cas des études observationnelles, l'objectif de ce travail a été d'étudier, de décrire et d'appliquer des techniques de modélisation pour mieux prendre en compte les différences initiales, potentiellement source de confusion. C'est un travail à la frontière entre la méthodologie, les biostatistiques et l'épidémiologie. Nous nous appuyons sur des difficultés rencontrées, en pratique en épidémiologie psychiatrique (pathologies mentales à étiologies multifactorielles et interdépendantes) pour proposer une approche pragmatique de la prise en compte optimale des facteurs de confusion potentiels, mesurés ou non mesurés.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

Le cortex préfrontal (PFC) est le principal locus des perturbations dans l’activité des réseaux de neurones chez les schizophrènes. Ces perturbations résultent d’une dérégulation des interactions entre le système dopaminergique et le système glutamatergique dont l’origine demeure inconnue. Il est acquis que les cellules gliales détectent et intègrent les signaux synaptiques, et libèrent différentes substances neuroactives comme la D-sérine. Cet acide aminé est aujourd’hui reconnu comme le coagoniste endogène des récepteurs au glutamate de type NMDA dans de nombreuses aires cérébrales. Mon travail de thèse est centré sur le rôle de la d-sérine dans la transmission synaptique excitatrice glutamatergique dans le PFC du rongeur adulte et dans la gouvernance des interactions entre systèmes glutamatergique et dopaminergiques J’ai tout d’abord montré en utilisant des enregistrements électrophysiologiques sur tranches que la d-sérine est le coagoniste des récepteurs NMDA synaptiques dans les couches V/VI du PFC. Cet acide aminé est synthétisé par les astrocytes et contrôle l’induction de la potentialisation à long terme. D’autre part, j’ai montré que la dopamine exerce un effet biphasique sur l’activité des récepteurs NMDA synaptiques et sur l’excitabilité des neurones pyramidaux des couches V/VI du PFC et ce en contrôlant la libération de d-sérine. Une approche pharmacologique sélective a permis de mettre en évidence le rôle des récepteurs D1 dans les effets potentialisateurs et le rôle des récepteurs D2/D3 dans les effets inhibiteurs de la dopamine. Mon travail démontre que les astrocytes arborent des récepteurs à la dopamine qui contrôlent la libération de la d-sérine. / The prefontal cortex (PFC) is the main locus where dysfunctions of neuronal networks are evident in schizophrenia. These dysfunctions are caused by an impairment of cross-talk between dopaminergic and glutamatergic systems whose origin is unknown. It is now accepted that glia detect and integrate synaptic signals and then release many neuroactive substances such as D-serine. This amino acid is now considered to be the endogenous coagonist of the NMDA subtype receptors for glutamate in many brain areas. My PhD work focuses on the functions of d-serine in glutamatergic excitatory synaptic transmission in the PFC of adult rodent and in governing the interactions between dopaminergic and glutamatergic systems. First, using electrophysiological recordings on brain slices, I have shown that d-serine is the coagonist of synaptic NMDA receptors in layers V/VI of PFC. This amino acid is synthesized by glia and is crucial for the induction of long term potentiation. In addition, I have shown that dopamine has a bell-shape effect on the activity of synaptic NMDA receptors and on the excitability of excitatory pyramidal neurons by controlling the release of d-serine. The use of specific pharmacological tools allowed me to show the potentiating effects of dopamine are mediated by D1 receptors whereas the inhibitory effects are due to the activation of D2/D3 receptors. Finally, my work highlights the presence of functional dopaminergic receptors on astrocytes that modulate the release of d-serine in the PFC, thus impacting NMDA receptor activity.

L’étiologie de la schizophrénie est complexe et le modèle de vulnérabilité-stress (Nuechterlein & Dawson, 1984) propose que des facteurs de vulnérabilité d’ordre génétique combinés à une histoire environnementale de stress particulier pousseraient l’individu vers un état clinique de psychose. L’objectif principal de cette thèse est de mieux comprendre la réaction physiologique des personnes schizophrènes face à un stress psychologique, tout en conceptualisant les symptômes psychotiques comme faisant partie d’un continuum, plutôt que de les restreindre sur un plan catégoriel. Afin de faire la différence entre les patients schizophrènes et les individus de la population générale, au-delà de la sévérité de leurs symptômes psychotiques, leur réaction au stress est comparée et le phénomène de seuil critique dans la réaction de cortisol est exploré en tant que point décisif pouvant distinguer entre les deux groupes. La première étude de cette thèse (Brenner et al., 2007) examine la fiabilité, la validité et la structure factorielle du Community Assessment of Psychic Experiences (CAPE) (Stefanis et al., 2002), avec un échantillon francophone et anglophone de la population nord américaine, un questionnaire auto-administré de 42 items qui évalue les expériences quasi-psychotiques présentes dans la population générale : des symptômes positifs (ou psychotiques), négatifs (ou végétatifs) et dépressifs. Ce questionnaire a été complété par un échantillon de 2 275 personnes de la population montréalaise. Les résultats appuient la consistance interne des 3 sous-échelles originales. De plus, l’analyse factorielle exploratoire suggère des solutions de 3-5 facteurs, où les solutions à 4 et 5 facteurs proposent de séparer les symptômes positifs en sous-catégories plus spécifiques. Finalement, cette étude suggère une version plus courte du CAPE, avec seulement 23 items, tout en préservant les mêmes trois échelles originales. La toile de fond de cet article confirme l’existence du phénomène du continuum de la psychose, où une variation de symptômes psychotiques peut se retrouver aussi bien dans la population générale que dans la population clinique. Dans une deuxième étude (Brenner et al., 2009), cette thèse examine à quel point la réponse de l’hormone de stress, le cortisol, à un test de stress psychosocial nommé le Trier Social Stress Test (TSST) (Kirschbaum, Pirke, & Hellhammer, 1993), peut établir une différence entre les sujets témoins et les patients schizophrènes, tout en contrôlant des variables importantes. Un groupe de 30 personnes schizophrènes et un groupe de 30 sujets de la population générale, recrutés lors de la première étude de cette thèse, ont participé à cette recherche qui est construite selon un plan expérimental. Le groupe témoin inclut des personnes légèrement symptomatiques et un chevauchement des scores psychotiques existe entre les deux groupes. Suite au stresseur, les deux groupes démontrent une augmentation significative de leur rythme cardiaque et de leur pression artérielle. Cependant, leur réponse de cortisol a tendance à différer : les patients schizophrènes présentent une réponse de cortisol plus petite que celle des témoins, mais en atteignant un seuil statistique significatif seulement à la mesure qui suit immédiatement le stresseur. Ces résultats significatifs sont obtenus en contrôlant pour la sévérité des symptômes positifs, un facteur discriminant significatif entre les deux groupes. Ainsi, le niveau de cortisol mesuré immédiatement après le stresseur se révèle être un marqueur de seuil critique pouvant établir une distinction entre les deux groupes. Aussi, leur réponse de cortisol maximale a tendance à apparaître plus tard que chez les sujets témoins. De façon générale, la réaction au stress des deux groupes étudiés est un autre moyen d’observer la continuité d’un comportement présent chez les individus, jusqu’à ce qu’un seuil critique soit atteint. Ainsi, il est possible de trancher, à un moment donné, entre psychose clinique ou absence de diagnostic. / The aetiology of schizophrenia seems to be complex and the Vulnerability-Stress model (Nuechterlein & Dawson, 1984) proposes that genetic vulnerability factors, in conjunction with a particular history of environmental stress, would act together to drive the individual into a clinical state of psychosis. The principal objective of this thesis is to better understand the physiological reaction to a psychological stressor in people with schizophrenia, while conceptualizing psychotic symptoms along a continuum, rather than as a restrictive dichotomy. In order to distinguish between schizophrenia patients and controls from the general community, beyond the severity of their psychotic symptoms, they are compared on their stress reaction, and the phenomenon of critical threshold is explored within the cortisol reaction for its ability to distinguish between the two groups. The first study of this thesis (Brenner et al., 2007) examines the reliability, validity and factor structure of the Community Assessment of Psychic Experiences (CAPE) (Stefanis et al., 2002), with a French and English speaking sample form the north American population, a 42-item self-report questionnaire assessing psychotic-like symptoms in the general community: positive (or psychotic), negative (or vegetative) and depressive symptoms. This questionnaire was completed by 2 275 individuals from the Montreal area and the results support the internal consistencies of the original three subscales. Further, the exploratory factor analysis suggests 3-5 factor solutions, where the 4- and 5-factor solutions propose separating the positive symptoms into more specific subcategories. Finally, this study suggests a shorter version of the CAPE with 23 items, representing the same three original scales. These results support the existence of the continuum of psychosis, in which variation of psychotic symptoms can be found in the clinical population as well as in the general community. The second study of this thesis (Brenner et al., 2009) examines the extent to which cortisol reaction to a psychosocial stress test, the Trier Social Stress Test (TSST) (Kirschbaum et al., 1993), can discriminate between controls and schizophrenia patients while controlling for important variables. A group of 30 schizophrenia patients and a group of 30 individuals from the general community, recruited from the first study of this thesis, participated in this study designed as a case-control experiment. The control group includes people with subclinical symptoms, and an overlap in the severity of psychotic symptoms exists between the two groups. Following the stressor, both groups have significant increases in heart rate and mean arterial pressure. However, their cortisol responses diverge, with schizophrenia patients exhibiting a smaller response than the controls, but with statistically significant group differences at only one time point, immediately after the stressor. These significant results are obtained after controlling for the severity of positive symptoms, which is a discriminating factor between the two groups. The level of cortisol measured immediately after the stressor is actually a marker of the critical threshold capable of discriminating between the groups. Cortisol levels in patients have a tendency to peak later than that of the controls. As a general conclusion, the two groups’ reactions to stress are another way to observe the continuity of a certain behaviour, up until it reaches a critical threshold, which allows the differentiation between clinical psychosis and absence of illness.

La schizophrénie découle d’une modification du fonctionnement du cerveau et entraîne divers symptômes qui ont pour conséquence une altération de la perception de la réalité, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux. En plus des observations cliniques de jour, la schizophrénie montre également des signes nocturnes qui peuvent se manifester durant le rêve. Cette thèse vise à caractériser les rêves dans la schizophrénie et cherche à explorer les relations qui existent entre les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie et les symptômes de cette maladie. Pour ce faire, nous avons comparé diverses mesures de l’activité onirique recueillies auprès de 14 participants atteints de schizophrénie traités sous antipsychotiques atypiques et 15 participants témoins par le biais de questionnaires et de collectes de rêves en laboratoire à la suite d’éveils provoqués en sommeil paradoxal (SP) et en sommeil lent (SL). Les résultats obtenus au questionnaire révèlent que les participants atteints de schizophrénie rapportent un nombre de cauchemars plus élevé comparativement aux participants témoins. Les collectes en laboratoire démontrent une fréquence de rappel de rêves équivalente au sein des deux groupes de participants, indépendamment du stade de sommeil durant lequel elles sont effectuées. Les récits de rêves du SL des deux groupes de participants sont généralement plus courts et comprennent un nombre moins élevé d’items quantifiables comparativement à ceux du SP. Les récits de rêves recueillis en SP et en SL chez les participants atteints de schizophrénie s’avèrent plus courts que ceux des participants témoins et, lorsque le nombre de mots est pondéré, la plupart des différences observées dans le contenu de rêve entre les deux groupes tendent à disparaître. En comparaison aux participants témoins, ceux atteints de schizophrénie évaluent leurs rêves comme étant moins bizarres, en dépit d’un nombre équivalent d’éléments bizarres dans leurs récits. Finalement, bien qu’il n’y ait pas de différence dans la densité des mouvements oculaires rapides (MORs) entre les deux groupes de participants, seuls les participants témoins montrent une corrélation positive entre les MORs et certaines variables du contenu onirique. Les résultats de la présente thèse suggèrent que les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie peuvent refléter certaines des manifestations psychopathologiques de cette maladie. / Schizophrenia is a chronic, severe, and disabling brain disease which is characterized by symptoms which cause altered reality perception, cognitive deficits, and impairment in social or vocational functioning. In addition to clinical symptoms, schizophrenia can be accompanied with nocturnal characteristics which could manifest during dreaming. Using both questionnaire-based measures and laboratory REM sleep and non-REM sleep awakenings, we sought to characterize the dream content of 14 participants with schizophrenia under atypical antipsychotic medication. Results were compared with those from 15 healthy individuals. The relationship between dream content and daytime functioning in schizophrenia was also explored. Questionnaire data revealed that when compared to controls, patients with schizophrenia report experiencing a greater number of nightmares. Laboratory awakenings revealed that there was no significant difference between the two groups in the number of dream reports with reportable content, regardless of the sleep stage in which dreams were collected. In addition, when compared to their REM dream counterparts, both groups’ non-REM dream reports were shorter and included significantly fewer reportable items on several content scales. Laboratory REM and non-REM dream narratives from the patients were shorter and, after controlling for report length, most significant differences in dream content between the two groups disappeared. Patients with schizophrenia spontaneously rated their dream reports as being less bizarre than did controls, despite a similar density of bizarre elements as scored by external judges. Finally, both groups had a comparable density of rapid eye movements during REM sleep but a significant positive correlation between eye-movement density and dream content variables was only found in controls. Taken together, these findings suggest that dream content characteristics in schizophrenia may reflect psychopathological parameters specific to this disorder.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques. / Atypical antipsychotics are first line treatment options for schizophrenia. Nevertheless atypical antipsychotics, such as olanzapine, are associated with metabolic adverse effects: weight gain, dyslipidemia and glucose intolerance. Mechanisms underlying these side effects are still poorly understood. This thesis represents a study of the evolution of biometric (body weight, BMI, abdominal circumference), biological (lipid profile, fasting glucose, insulin, leptin, ghrelin) and clinical parameters (positive, negative and general symptoms of schizophrenia as well as eating behavior measures) in schizophrenia patients treated with olanzapine during 16 weeks. Healthy subjects and schizophrenia patients passed structural and functional magnetic resonance examinations (one examination for healthy controls and two examinations for schizophrenia patients, one at the beginning and one after 16 weeks of olanzapine treatment) in order to identify cerebral regions where grey matter volumes or activations could be associated with metabolic side effects mechanisms. Our results confirm that various metabolic adverse effects emerged in our sample of patients during the 16 weeks olanzapine treatment. Eating behavior changes have also been associated with specific metabolic changes. Many associations have been found between cerebral volumes (e.g. bilateral hippocampi and précunei and right orbitofrontal cortex) and metabolic changes. Moreover, cerebral activations differences between healthy controls and schizophrenia patients, that were increased following olanzapine treatment, were also described in the amygdala, cerebellum and insulas, suggesting that neuronal mechanisms were involved in the development of metabolic disorders associated with atypical antipsychotics.