La schizophrénie est une pathologie sévère et fréquente. Elle constitue un problème majeur de santé publique. Les traitements disponibles présentent des problèmes de tolérance non négligeables et leur efficacité reste modérée. La recherche en pharmacogénétique des antipsychotiques a pour objectif d’aider les prescripteurs à choisir les traitements de façon plus rationnelle. Les carences méthodologiques des premières études réalisées expliquent sans doute le peu de résultat répliqué à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l’efficacité et la tolérance du traitement, nous avons d’abord recherché des critères cliniques permettant de prédire la réponse au traitement. L’age précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l’implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline dans l’efficacité des traitements. Nous avons observé l’implication de deux polymorphismes dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. L’analyse de l’impact du variant C825T de la GNB3 dans la prise de poids sous antipsychotique n’a pas retrouvé d’association significative. Enfin, nous avons étudié l’ensemble des variants alléliques du cytochrome P450 2D6 dans cette cohorte de patients schizophrènes comparée à des témoins. L’allèle CYP2D6*2 était associé à un effet protecteur vis à vis de la schizophrénie. Les associations retrouvées devraient aider à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la schizophrénie et la réponse au traitement / Schizophrenia is a frequent and severe disease. It constitutes a major public health problem. All the available treatments however, have significant adverse side-effects and their efficacy remains moderate. The aim of pharmacogenetic research is to help practitioners to choose treatments in a more rational way. The methodological limits of the first published studies probably explain the lack of replication of such studies. In a prospective study of a sample of Caucasian schizophrenic patients treated with olanzapine or risperidone, clinical criteria were assessed as factors that may predict drug response. Early onset and duration of the disease, individually predicted an unfavourable drug response. We also studied genetic variants of the norepinephrine transporter to see how they may affect antipsychotic drug efficacy. Two polymorphisms were associated with a reduction in positive symptoms in treated schizophrenic patients. No association between the GBN3 C825T variant and weight gain in patients treated by antispychotic drugs was observed. Finally, we genotyped all the cytochrome P450 2D6 allelic variants in the same Caucasian schizophrenic sample and a Caucasian origin control cohort. The CYP2D6*2 allele was strongly associated with protection towards schizophrenia. The two observed associations may help to better understand the still unwell known physiopathological mechanisms implicated in schizophrenia aetiology and antipsychotic drug response

La dextérité manuelle est au centre de notre interaction physique avec le monde. La sophistication des mouvements des doigts chez l’homme nécessite le contrôle de plusieurs composants clés comme la force, l’indépendance, le timing et le séquençage des mouvements des doigts. La dextérité est souvent affectée dans de nombreuses pathologies impactant l’indépendance et la vie quotidienne des patients. Le but global de cette thèse est d’améliorer la rééducation de la dextérité chez ces patients par une meilleure mesure et compréhension de la dextérité et de ses composants. Nous avons développé le Finger Force Manipulandum (FFM), un outil permettant de quantifier les principaux composants de la dextérité chez des sujets sains et des patients. Afin de valider cet appareil, nous avons testé la faisabilité de son utilisation chez des patients souffrant d’un important déficit de dextérité après un accident vasculaire cérébral. Le FFM permet, chez ces patients (N= 10 vs N= 10 sujets sains), de quantifier les différents composants de la dextérité et d’identifier des déficits dans chacun d’entre eux (exemple : les patients font trois fois plus d’erreur que les témoins pour le contrôle de force ; P=0,0002). Les mesures sont plus sensibles que certains tests cliniques comme l’ARAT : elles permettent de détecter des déficits de la dextérité même chez des patients atteignant le score maximum de l’ARAT. Le FFM permet également de créer un profil de dextérité affectée chez chaque patient permettant ainsi de détecter quel composant est significativement affecté et permet aussi de suivre la récupération. Dans une maladie affectant légèrement la dextérité, comme la schizophrénie, lorsque l’on compare les scores FFM des patients stabilisés (N= 35) avec ceux des témoins (N= 20) on constate que les patients ont une performance diminuée de façon significative dans chacun des quatre composants de la dextérité. Certaines des mesures du FFM corrèlent avec des échelles cliniques comme la PANSS (R=0,53, P=0,0019) mais aussi avec des échelles neuropsychologiques. Ces mesures FFM sont également assez sensibles pour détecter une évolution au cours du temps : certains composants restent stables après une remédiation cognitive alors que d’autres s’améliorent. En conclusion, le FFM est un nouvel outil qui permet de quantifier les différents composants de la dextérité. Il est utilisable même chez des patients avec un important déficit manuel et permet d’identifier des profils individuels de dextérité affectée. Il est également assez sensible pour détecter de faibles diminutions de performances motrices comme celles retrouvées chez des patients schizophrènes et pourrait permettre d’identifier certains marqueurs moteurs ayant trait au background neuro-développemental des patients schizophrènes (détection précoce) et à l’évolution de la maladie. / Manual dexterity is essential for our physical interaction with the world. The high degree of dexterity in humans requires sophisticated control of several key components such as the control of force, of independence, timing and sequencing of finger movements. Manual dexterity is affected in various pathologies, impacting activities of daily living and leading to loss of independence. The main purpose of this thesis is to improve rehabilitation of dexterity in these patients by a better behavioral quantification and a clearer understanding of manual dexterity and its components of control. We developed the Finger Force Manipulandum (FFM), a new tool allowing for the quantification of the main components of the dexterity in healthy subjects and in patients. To validate this device, we tested the feasibility of its use with stroke patients suffering from moderate-to-severe deficits of dexterity. In these patients, the FFM allowed for quantification of four components of dexterity and for identification of deficits in each of them (example: patients (N=10) made three times more error than controls (N=10) in force control; P=0.0002). These measures (components) are more sensitive than clinical tests, such as the ARAT: patients reaching the maximum ARAT score still showed deficits of dexterity with the FFM. Based on the four FFM scores, individual profiles of affected dexterity were calculated, highlighting the individual deficit of each patient. This allowed for quantitative longitudinal follow up during recovery. In a disease affecting dexterity mildly, such as schizophrenia, the FFM scores of stabilized patients (N = 35) indicated a significantly lower performance compared to control subjects (N = 20) in each of the four dexterity components. Some of the FFM measures correlated with clinical scales, such as the PANSS (R=0.53, P=0.0019), and also with some neuropsychological scales. These FFM measures also provide indicators for the evolution of dexterity over time: certain components remained stable after cognitive remediation, while others improved. In conclusion, the FFM is a new tool, which allows for quantification of manual dexterity (by measuring various underlying components). It is suitable for patients with moderate-to-sever manual deficits and allows for identification of individual profiles of affected dexterity. It also detects minor manual deficits in schizophrenic patients, and may allow for identification of potential behavioral markers related to the neurodevelopmental background of schizophrenic patients (early detection) and to the evolution of the disease.

Les difficultés de théorie de l’esprit (ToM) associées à la schizophrénie (SZ) et la schizotypie (Szt) seraient dues à un trouble élémentaire de traitement du contexte. Or, traiter le contexte engagerait deux types de processus inégalement atteints dans la SZ: les processus prédictifs (génération de prédictions) seraient préservés et les processus intégratifs (intégration a posteriori des informations nouvelles avec le contexte) seraient altérés. Ces processus sont mobilisés lors de la production d’inférences et reflétés par la modulation de la N400 ou de la P600. À l’aide de mesures comportementales et électrophysiologiques, l’objectif de ce travail était de: a) vérifier l’inégale atteinte de ces processus dans la Szt, b) évaluer si ce pattern d’inégale atteinte est observé lors d’une tâche de production d’inférences intentionnelles (PII), c) faciliter la mobilisation des processus altérés par le renforcement du contexte (sémantique, ajout d’un indice social). L’étude réalisée avec un paradigme d’amorçage sémantique en contexte mot confirme l’altération spécifique des processus intégratifs dans la Szt. La suite des études, conduite autour d’une tâche de PII reposant sur les processus prédictifs ou intégratifs dans la SZ et la Szt, montre: 1) des difficultés de PII lorsqu’elle mobilise les processus intégratifs, 2) une réduction de ces difficultés par le renforcement sémantique et 3) que l’ajout d’un indice social pourrait faciliter le traitement du contexte. Ainsi, la PII n’est pas totalement altérée dans la Szt et la SZ. Les études futures devraient considérer cette inégale atteinte des processus en ToM pour aider les patients à attribuer des intentions à autrui. / Theory of mind (ToM) impairments in schizophrenia (SZ) and in schizotypy (Szt) may stem from a context-processing deficit. However, treating the context would involve two types of processes differently affected impacted in SZ: predictive strategy (generation of expectations) would be preserved and integrative strategy (retroactive integration of new information with the context) would be altered. These processes are mobilized during inference generation tasks and reflected by modulations of the N400 and P600 components. Using behavioral and electrophysiological measures, the aim of this thesis was to: (a) confirm the unequal alteration of these processes in the Szt, (b) assess whether this pattern of unequal alteration is observed in intentional inference production tasks (IIP), and (c) facilitate the mobilization of altered processes by increasing the contextual constraints (semantic constraint, contextual reinforcement by social cue). Using a semantic priming task in word context, a first study showed that integrative processes are specifically altered in Szt. Subsequent studies were based on IIP task in which the inference production involved predictive processes or integrative processes. Results showed that: (1) difficulties were observed only when IIP involved integrative processes, (2) semantic constraints decreased these difficulties and (3) context processing may be facilitated by the addition of a social cue. Thus, IIP is not totally altered in Szt and SZ. Future studies should consider this unequal impact of ToM processes to help patients attribute intentions to others.

Cette thèse analyse la transition topicale en anglais américain à l’aide d’un corpus audio de conversations spontanées entre proches. L’objet d’étude principal est l’action interactionnelle qui consiste à changer de topique discursif, ainsi que les diverses stratégies linguistiques que les participants ont à leur disposition. Trois modalités de marquage sont prises en compte : les questions, les marqueurs de discours, et le registre de la voix. Chaque modalité est analysée pour sa contribution individuelle, ainsi que pour les associations avec d’autres modalités qu’elle peut occasionner. Se pencher sur différentes modalités de marquage crée une vue d’ensemble composite de l’influence que la trajectoire topicale d’une conversation a sur sa grammaire et sa prosodie. Dans le cadre d’une approche mixte mêlant analyses qualitatives et quantitatives, cette étude se situe à la croisée de plusieurs cadres théoriques, empruntant tant à l’analyse conversationnelle et à la linguistique interactionnelle pour l’analyse qualitative située, qu’à la linguistique de corpus de par ses méthodes quantitatives telles que le codage systématique des données et le recours aux statistiques. Ce projet multi-domaines est complété par une comparaison entre conversations typiques et atypiques. Les personnes schizophrènes peuvent connaître des difficultés dans la gestion des topiques d’une conversation, ce qui peut occasionner des transitions non-canoniques. Comparer ce type de données à celles de participants typiques apporte un éclairage supplémentaire sur certaines des attentes, préférences et standards, par ailleurs moins visibles lorsque la transition topicale est plus aisée. / The research presented in this dissertation analyzes topic transition in American English interaction, focusing on audio recordings of spontaneous conversations between friends and relatives. The main object of inquiry is the interactional action of transitioning to a new discourse topic, as well as the different linguistic strategies that participants have at their disposal. Three main types of cues are investigated: questions, discourse markers, and pitch register. Each type of cue is analyzed for its individual contribution to topic transition design, as well as for the way it can combine with, supplement, or contradict other cues. Analyzing different types of cues – verbal and prosodic – creates a composite picture of the various ways in which the topic trajectory of a conversation shapes its grammar – including its prosody. This study uses a mixed-methods approach which draws on the qualitative-oriented theoretical frameworks of Conversation Analysis and Interactional Linguistics, combining them with quantitative methods used in Corpus Linguistics, such as systematic coding and statistics. This multi-domain account is completed by elaborating a comparison between typical and atypical interactions. Persons suffering from schizophrenia can experience difficulties in managing the topics of a conversation, and they can produce non-canonical transitions. Comparing their data with that of typical participants thus sheds light on some of the expectations, preferences and standard formats which can otherwise remain hidden when topic transition goes smoothly.

Résumé confidentiel / Résumé confidentiel

La schizophrénie est caractérisée par une importante variabilité symptomatique et fonctionnelle au cours du temps. Néanmoins, peu d’informations sont disponibles concernant la variabilité à court-terme des symptômes et des phénomènes associés (fonctionnement cognitif, expériences émotionnelles, perception du temps), dont la considération est pourtant fondamentale pour une description précise de cette pathologie complexe. Les approches d’évaluation traditionnelles conduites en laboratoire sont confrontées à un certain nombre de limites méthodologiques ne permettant pas d’apprécier cette variabilité. La problématique de cette thèse est d’apporter des informations manquantes concernant les liens à court terme entre cognition, expériences émotionnelles, perception du temps et symptômes de la schizophrénie, tels qu’ils se manifestent en vie quotidienne, et leurs corrélats cérébraux. Pour répondre à cette problématique, une approche novatrice combinant des méthodes d’évaluation écologique momentanée (EMA) via technologies mobiles et d’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) a été appliquée. La méthodologie EMA employée a permis de mettre en évidence l’implication des performances cognitives, des expériences émotionnelles et de la perception du temps dans l’expression des symptômes de la schizophrénie sur des périodes de temps brèves dans la vie quotidienne des patients. L’IRM a permis de révéler certains corrélats anatomiques et fonctionnels de ces relations, confirmant notamment le rôle central des régions fronto-temporo-cérébelleuses dans ce trouble. / Schizophrenia is characterized by significant variability over time in symptoms and functioning. However, little information is available concerning the short-term variability of symptoms and their associated phenomena (cognitive functioning, emotional experiences, perception of time), and despite their importance for providing precise descriptions of this complex mental disorder. Traditional laboratory-based assessments are confronted with a number of methodological limitations that make it impossible to assess such variability. This doctoral thesis therefore aims at providing missing information concerning the short-term temporal links between cognitive functioning, emotional experience, and time perception relative to the manifestation of symptoms of schizophrenia and examines the cerebral correlates of these associations. To address this issue, an innovative approach was applied that combined Ecological Momentary Assessment (EMA) using mobile technologies with Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the brain. The EMA methodology identified the roles of cognitive performance, emotional experience and time perception in the expression of symptoms of schizophrenia over short time intervals in the patient’s daily life. MRI revealed the anatomical and functional correlates of these relationships, confirming in particular the central role of fronto-temporo-cerebellar regions in this disorder. Taken together, this dual approach provides novel insights into the underlying mechanisms of symptom expression in individuals with schizophrenia.

Les hallucinations auditives sont un symptôme fréquent et invalidant de la schizophrénie. Bien qu'habituellement jugulés par des traitements antipsychotiques, ces symptômes sont résistants dans 25 % des cas et leur physiopathologie reste méconnue. Dans ce travail de thèse, nous proposons d'utiliser la stimulation transcrânienne en courant continu (tDCS) dans une série d'études afin de traiter et de caractériser les hallucinations auditives résistantes de la schizophrénie. Dans une première série d'études cliniques, nous avons rapporté que la tDCS fronto-temporale diminuait les hallucinations auditives de la schizophrénie. Dans une autre étude, nous avons montré que la diminution des hallucinations auditives était corrélée à l'amélioration des processus cognitifs de source- monitoring chez les patients. Dans une étude chez des sujets sains, nous avons montré que ces processus cognitifs étaient liés à l'activité de la jonction temporo-pariétale gauche. Enfin, dans une étude d'imagerie, nous avons montré que la tDCS fronto-temporale modulait la connectivité fonctionnelle de la jonction temporo-pariétale gauche avec un large réseau cérébral impliqué dans les hallucinations et le traitement du langage. L'étude des effets cliniques, cognitifs et neurophysiologiques de la tDCS nous a permis de mieux comprendre la physiopathologie des hallucinations auditives et notamment le rôle central de la jonction temporo-pariétale gauche. Ces travaux seront mis en relation et confrontés à la littérature existante, afin de proposer des perspectives de prise en charge des hallucinations auditives / Auditory hallucinations are prominent and disabling features of schizophrenia. For 25%-30% of patients with schizophrenia, such hallucinations are refractory to drug treatment and their physiopathology remains unknown. This thesis aims at using transcranial direct current stimulation (tDCS) in several studies to alleviate and characterize refractory auditory hallucinations in schizophrenia. First, we conducted a clinical study in patients with schizophrenia and we reported that fronto-temporal tDCS reduced auditory hallucinations. ln another study, we reported that the reduced severity of auditory hallucinations was correlated with improved source monitoring performances. ln a study in healthy volunteers, we reported that source-monitoring processes were associated with activity of the left temporo-parietal junction. Finally, using functional magnetic resonance imaging, we observed that tDCS modulates the functional connectivity of the left temporo-parietal junction with a distributed network involved in auditory hallucinations and language processing. The study of clinical, cognitive and neural effects of tDCS allows a better understanding of brain mechanisms involved in auditory hallucinations and of the central role of the left temporo-parietal junction. These works were discussed together in light of available literature to pave the way for valuable alternative approaches to alleviate auditoryhallucinations in schizophrenia

La lecture de phrases évoquant un contexte émotionnel engendre un modèle mental de situation émotionnel. Le but de cette thèse était d’étudier les conséquences électrophysiologiques et comportementales de la détection d’une expression faciale émotionnelle ne correspondant pas à l’attente créée par un modèle de situation émotionnel. Nous avons également étudié la manière dont l’empathie autoévaluée (à l’aide du questionnaire EQ ; Baron-Cohen et Wheelwright, 2004) pouvait affecter la manière dont cette incongruité pragmatique émotionnelle était traitée. Les résultats comportementaux ont montré, chez 32 participants, que l’incongruité pragmatique émotionnelle est plus difficile à détecter que la congruité pragmatique émotionnelle (plus d’erreurs de reconnaissance et des temps de réponses allongés). L’allongement des temps de réponses en condition incongrue était d’autant plus grand que les habiletés sociales (mesurées à l’aide du questionnaire EQ) des participants étaient faibles. Les potentiels évoqués neuroélectriques affectés par l’incongruité pragmatique émotionnelle étaient la N400, la LPN et, de manière marginale, la P300. L’activité neuroélectrique évoquée dans la fenêtre temporelle de la N400 n’était pas affectée de la même manière par l’incongruité émotionnelle, selon le score à la sous-échelle EQ d’empathie cognitive des participants. Enfin, nous avons testé si les patients schizophrènes pouvaient valider les prérequis nécessaires au traitement de l’incongruité pragmatique émotionnelle (effectuer une simulation émotionnelle et catégoriser une expression faciale émotionnelle). D’après nos résultats, ces prérequis peuvent être remplis, même s’ils semblent affectés par la pathologie, en particulier en ce qui concerne la catégorisation des visages neutres. En conclusion, cette thèse a permis de mieux comprendre les mécanismes de la détection de l’incongruité émotionnelle et de mettre en valeur son importance sociale. / Reading sentences setting up an emotional context generates a mental model of the emotional situation. The aim of this thesis was to study the electrophysiological and behavioral consequences of the detection of an emotional facial expression that does not match the expectancy created by an emotional situation model. We have also studied how self-reported empathy (measured with the EQ, Baron-Cohen and Wheelwright, 2004) could affect the way this pragmatic emotional incongruence was processed. Behavioral results among 32 participants evidenced that pragmatic emotional incongruence was harder to detect that pragmatic emotional congruence (more recognition errors, longer response times). Response times increased with decrease in the social skills (subscale score at the EQ questionnaire). The neuroelectrical event-related potentials affected by pragmatic emotional incongruence were the N400, the LPN and, marginally, the P300. The neuroelectrical evoked activity in the N400 time window was modulated by participants’ score at the cognitive empathy EQ scale. Finally, we checked if schizophrenic patients could validate prerequisites needed in order to process pragmatic emotional incongruence (perform an emotional simulation and categorize an emotional facial expression). According to our results, these prerequisites could be filled, even if they appear to be affected by the pathology, in particular as regards the categorization of neutral faces. To conclude, this thesis improved our current understanding of the underlying mechanisms of emotional incongruence detection and underlies its social importance.

Les hallucinations auditives verbales (HAVs) sont des perceptions langagières en l'absence de stimuli externes appropriés. Elles sont un des symptômes les plus invalidants dans la schizophrénie. Parmi les grands types de modèles explicatifs, deux sont particulièrement intéressants : les modèles à origine perceptive, selon lesquels les voix entendues seraient dues à une imagerie mentale et des représentations auditives trop vives et les modèles à origine productive, selon lesquels la parole intérieure est perturbée de telle sorte que les propres pensées verbales du patient sont attribuées à un agent externe. Pour tester le versant moteur des modèles productifs, une expérience de recueil de traces oro-faciales lors des HAVs à l'aide de l'électromyographie de surface a été conduite auprès de patients schizophrènes. Les résultats montrent une tendance à l'augmentation de l'activité musculaire des orbiculaires de la bouche lors des HAVs par rapport à une condition de repos. Pour tester le versant cérébral des modèles, une expérience d'imagerie cérébrale par IRMf lors de tâches de génération de pensée verbale et de perception auditive a été menée auprès de sujets schizophrènes et sujets contrôles et a évoqué une hyper-activation d'un réseau impliquant le cortex temporal et le cortex cingulaire antérieur qui reste à confirmer. La caractérisation phénoménologique des HAVs vécues par les patients a montré que les HAVs diffèrent de la pensée intérieure typique en ce que les voix entendues peuvent être nombreuses et ne sont pas celle du patient lui-même. Ainsi aucun des deux types de modèles considérés isolément n'est satisfaisant pour expliquer les HAVs. Un modèle intégratif multidimensionnel est proposé qui permettrait de mieux rendre compte de la complexité des HAVs. Il existerait, chez les patients schizophrènes une prédisposition perceptive hyper-active couplée à un système de prédiction défaillant. Les deux dysfonctionnements seraient de plus modulés par des facteurs attentionnels, de stress et par un biais cognitif d'externalisation.

La distractibilité est un syndrome qui se caractérise par une réactivité exagérée d'un individu vis-à-vis de son environnement. Il a été démontré que des atteintes limitées au cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL) sont responsables d'un tel syndrome chez l'homme. Ce trouble peut être quantifié par un test spécifique et sensible appelé " test des antisaccades ". Ce syndrome se rencontre dans de nombreuses pathologies neurodégénératives telles que la Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou encore psychiatriques telles que la schizophrénie. L'objectif de cette recherche est de tenter de mieux comprendre ce syndrome de distractibilité à la fois sur le plan anatomique et pharmacologique. Le projet anatomique débute par une étude chez l'homme de lésions au niveau sous cortical pour déterminer l'implication réelle du sous cortex dans ce syndrome. Afin d'apporter des données indiscutables sur le rôle du CPFDL dans la distractibilité, nous avons réalisé une étude chez le primate de microinjections intracérébrales de muscimol au niveau de cette aire cérébrale. L'approche pharmacologique a consisté à réaliser un modèle animal de distractibilité en reproduisant chez le primate ce syndrome par administration de kétamine à dose subanesthésique. Celle-ci est connue pour induire des symptômes " shizophréniques like " avec des troubles liés à un dysfonctionnement du cortex préfrontal. La seconde étude a pour but d'évaluer l'effet d'un inhibiteur de l'acétylcholine estérase sur le syndrome de distractibilité chez des patients atteints de PSP. Cette recherche, en particulier les études chez le primate devraient permettre à terme de développer une thérapeutique pour enrayer ce trouble.