In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Dopamin, Serotonin und GABA auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster genauer untersucht. Mit Hilfe von Mutanten in Wiederaufnahmetransportern für Dopamin und Serotonin konnte gezeigt werden, dass Dopamin und Serotonin entgegengesetzte Wirkungen auf die Schlafmenge der Fliegen haben. Dopamin hat eine schlafhemmende, Serotonin eine schlaffördernde Wirkung. Die Nutzung eines neuronal dopamindefizienten Fliegenstammes erweitert diese Erkenntnisse. Die Nutzung von RNAi zur Hinunterregulierung der Rezeptoren für Dopamin brachte keine weiteren Erkenntnisse, da sie zu keinem messbaren Effekt führen. Jedoch ergab eine parallel dazu durchgeführte Hinunterregulierung des GABABR2 Rezeptors, dass dieser maßgeblich für die Aufrechterhaltung des Schlafes in der zweiten Hälfte der Nacht verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass für diese Aufgabe vor allem ihre Expression in den l-LNv Neuronen relevant ist. Dabei ist für die GABABR2 Rezeptoren kein Effekt, für Dopamin und Serotonin nur in geringen Ausmaß ein Effekt auf die Innere Uhr in Form von gering veränderter Periode zu beobachten. Durch eine Kombination der Transportermutanten für Dopamin und Serotonin mit dem intakten, als auch mutierten WHITE Transporter zeigte sich eine interessante Interaktion dieser drei Transporter bei der Regulation der Gesamtschlafmenge, wobei die white Mutation zu einer Reduzierung der Gesamtschlafmenge führt. UPLC Messungen der Stämme ergaben, dass der Effekt von white vermutlich auf dessen Einfluss auf den beta-Alanyldopamingehalt der Fliegen basiert. beta-Alanyldopamin wird bei dem Transport von Dopamin über die Gliazellen durch das Enzym EBONY gebildet, dessen Mutation in der Kombination mit intaktem WHITE und mutiertem Dopamintransporter zu einer drastischen Reduktion des Schlafes während der Nacht führt. Im Rahmen der Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass entgegen des bisherigen Wissens aus Zellkulturstudien in Drosophila melanogaster kein beta-Alanylserotonin gebildet wird. Möglicherweise wird nur Dopamin, nicht jedoch Serotonin über die Gliazellen recycelt. Dies ist ein interessanter Unterschied, der sowohl eine zeitliche, als auch lokale Feinregulation der Gegenspieler Dopamin und Serotonin ermöglicht. Die Untersuchung der Dimerpartner BROWN und SCARLET zeigte, dass lediglich BROWN zu einer Reduktion des Schlafes führt. Ein Effekt, der auch in einer Fliegenlinie mit spontaner white Mutation beobachtet werden konnte. Die genaue Funktion dieses Heterodimertransporters und seine neuronale Lokalisation wurden im Rahmen dieser Arbeit noch nicht geklärt. Dennoch liegt eine Funktion als Dopamin- oder beta-Alanyldopamintransporter in Gliazellen auf Grund der ermittelten Ergebnisse nahe. Zusätzlich konnte zum ersten Mal in Drosophila melanogaster eine Funktion der Amintransporter bei der Anpassung der Inneren Uhr an extreme kurze bzw. lange Photoperioden gezeigt werden. Eine anatomische Lokalisierung des WHITE Transporters im Gehirn von Drosophila melanogaster, die weitere Charakterisierung der Rolle des WHITE/BROWN Dimers und die Zuordnung bestimmter dopaminerger und serotonerger Neurone bei der Modulation der Aktivitätsmaxima stellen spannende Fragen für zukünftige Arbeiten dar. / The main focus in the present work, was the observation of the influence of dopamine, serotonin and GABA on the sleep behaviour of Drosophila melanogaster. By utilizing mutants for the dopamine transporter as well as the serotonin transporter, it was possible to show, that dopamine and serotonin have opposing effects on the total sleep amount of flies. Dopamine has a sleep inhibiting, serotonin a sleep promoting function. A neuronal dopamine deficient stock complemented those findings. Usage of RNAi to downregulate dopamine receptors did not enhance the information, since no measurable effect could be detected. But in parallel performed experiments with RNAi mediated knockdown of GABABR2 receptors could show its role in the maintenance of sleep during the second half of the night. I could show that especially the expression in the l-LNv is needed for that. In case of the GABABR2 receptors no effect on the period was observed, for dopamine and serotonin only a minor effect on the clock in form of a mild period change accompanied those drastic sleep phenotypes. Combining the amine transporter mutants with functional as well as mutated white led to some interesting observations regarding the interaction of those transporters in regulating total sleep, in which white reduces the total sleep amount. Following up those experiments with UPLC measurements, it was shown that presumably WHITE causes its effect due to its relevance for the amount of beta-alanyldopamine in adult flies. When dopamine is transported into the glia cells, beta-alanyldopamine is synthesized by the enzyme EBONY. The ebony mutant revealed a drastic sleep phenotype when combined with an intact WHITE transporter and a mutated dopamine transporter. This leads to a dramatic decrease of sleep during the night phase. When doing the UPLC measurements it was furthermore revealed, that unexpectedly regarding the knowledge from cell culture experiments, beta-alanylserotonin cannot be detected. Presumably, only dopamine, but not serotonin is recycled by the glia cells. This interesting difference gives space for a temporal as well as for a local fine regulation of the dopamine and serotonin signals. Investigating the dimer partners of WHITE, BROWN and SCARLET, I found that BROWN just as a spontaneous white mutation that I observed, led to a decrease of total sleep. The function of this heterodimer and its neuronal localisation in the brain remains unknown. Regarding the data presented in this work, it is likely that this dimer transports either dopamine or beta-alanyldopamine in glia cells. Furthermore, I could observe that dopamine and serotonin change the ability of the circadian clock to adapt to different photoperiods, a so far unstudied phenotype. 96 An anatomical approach to localize the WHITE transporter in the brain of Drosophila melanogaster and a further characterization of the function of the WHITE/BROWN dimer, with regard to sleep and eventually the mapping of serotonergic and dopaminergic neurons, which modulate the activity peak responses, are questions for future work.

Die vorliegende Promotionsschrift beschäftigt sich mit dem Vergleich der konventionellen EEG-basierten, Polysomnographie mit der hauptsächlich aktivitätsbasierten Aktigraphie mittels des SenseWear® Aktometers. Eine gesunde Probandengruppe, bestehend aus 25 Personen, unterzog sich hierfür einer simultanen Untersuchung mit beiden Methoden im Schlaflabor der Universität Leipzig. Eine korrelationsbasierte Analyse der gewonnen Daten erfasste vor allem die Paramater Gesamtschlafzeit, Schlaflatenz sowie Schlafeffizienz. Im Ergebnis konnte die Arbeitshypothese beibehalten werden. Als kosten- und zeitsparende Alternative ist ein Einsatz des SenseWear® Aktometers zur Erfassung des Schlafes eine verlässliche Alternative gemessen am Goldstandard der Polysomnographie.

In dieser Arbeit wurde bei 137 Probanden im Alter zwischen 8 und 14 Jahren untersucht, inwiefern sich die Basalcortisolsekretion sowie die Cortisol Awakening Response bei Kindern und Jugendlichen mit internalisierenden oder externalisierenden Störungsbildern von gesunden Kindern und Jugendlichen unterscheiden. Außerdem wurde der Einfluss schlafbezogener Faktoren wie Schlafdauer, Zeitpunkt des Erwachens, Grad der Erholung und Schlafqualität auf die beiden Parameter untersucht. Diagnosegruppe, Schlafqualität und Grad der Erholung zeigten dabei keinen Einfluss auf die Cortisolparameter. Eine kurze Schlafdauer, frühes Erwachen, weibliches Geschlecht und höheres Alter der Probanden, zeigten eine signifikante Assoziation mit höheren Cortisolparametern. Die Interpretation einer HPA- Achsen- Dysregulation als diagnostischer Marker für psychiatrische Störungsbilder im Kindes- und Jugendalter sollte daher kritisch betrachtet werden. Co- Faktoren wie Geschlecht, Alter des Probanden, Schlafdauer und Zeitpunkt des Erwachens scheinen sowohl die basale Cortisolsekretion, als auch die CAR in signifikantem Maße zu beeinflussen und sollten in zukünftigen Studien zur Rolle der HPA- Achsen- Funktion im Rahmen psychiatrischer Störungsbilder sorgfältig kontrolliert werden.

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Eine Reihe von Studien konnte zeigen, dass sich Schlaf förderlich auf den Prozess der Gedächtniskonsolidierung auswirkt. Dabei wurde die Konsolidierung unterschiedlicher Lerninhalte mit bestimmten Schlafstadien – z. B. perzeptiv-prozedurale Inhalte mit dem REM (von engl. rapid eye movement) Schlaf – in Verbindung gebracht. Da viele Antidepressiva den REM Schlaf teilweise oder sogar vollständig unterdrücken, stand die Frage im Raum, ob bzw. unter welchen Umständen deren Einnahme die Gedächtniskonsolidierung im Schlaf beeinträchtigen kann. In diesem Zusammenhang scheint zudem die Rolle von Schlafstörungen interessant, da der REM Schlaf im Falle einer Schlafstörung auch Bedeutung für die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung deklarativer Inhalte erlangen kann. Die Arbeit basiert auf einer klinischen Studie (EudraCT 2007-003546-14), in deren Rahmen 32 männliche Probanden im Alter von 18 bis 39 Jahren jeweils über eine Zeitspanne von 48 Stunden im Schlaflabor untersucht wurden. Sie umfasst drei Manuskripte. Im ersten Manuskript wird gezeigt, dass die Einnahme eines REM Schlaf-reduzierenden Antidepressivums (Amitriptylin) die REM Schlaf abhängige perzeptiv-prozedurale Gedächtniskonsolidierung im Schlaf beeinträchtigt, während sie auf die Konsolidierung REM Schlaf unabhängiger Inhalte keinen Effekt hat. Eine weitere unerwünschte Arzneimittelwirkung von Amitriptylin wird im Manuskript 2 beschrieben: Amitriptylin kann den Schlaf stören, indem es das Auftreten periodischer Gliedmaßenbewegungen im Schlaf verstärkt. Im dritten Manuskript wird dargestellt, dass eine neue, fremde Schlafumgebung den Schlaf beeinträchtigen und sich eine solche Beeinträchtigung ähnlich wie eine chronische Schlafstörung auf die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung auswirken kann. Die Ergebnisse werden in den Manuskripten ausführlich diskutiert und im Epilog zusammengefasst sowie in Zusammenhang gesetzt. / Numerous studies suggest that sleep benefits memory consolidation and that the consolidation of different types of memory is differentially influenced by certain sleep stages. For example, consolidation of a perceptual skill is linked with rapid eye movement (REM) sleep whereas declarative memory consolidation is linked with slow wave sleep. Antidepressants strongly suppress REM sleep. Therefore, it is important to determine whether their use can affect memory consolidation. In this context, sleep disturbances are also of interest because when these are experienced REM sleep rather than slow wave sleep seems to become important for sleep-dependent declarative memory consolidation. The work in this thesis is based on a clinical trial (EudraCT 2007-003546-14) in which 32 male subjects (aged 18 through 39 years) were studied in a sleep laboratory over a 48 hour period. Three manuscripts are included. In the first manuscript, it is demonstrated that the REM sleep-suppressing antidepressant amitriptyline specifically impairs REM sleep-dependent perceptual skill learning, but not REM sleep-independent motor skill or declarative learning. In the second manuscript, another adverse effect of amitriptyline is presented: for the first time it is shown that amitriptyline can disturb sleep by inducing or increasing the number of periodic limb movements during sleep. In the third manuscript, it is demonstrated how sleeping in an unfamiliar environment can disturb sleep and how this kind of sleep disturbance can affect memory consolidation during sleep. The results from the specific studies are discussed in detail in the respective manuscripts and are summarized in the epilogue.

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Vor dem Hintergrund, dass Schlafprobleme in der Bevölkerung zunehmen und eine allgemeine Reduzierung der Schlafdauer diskutiert wird, gewinnt der Schlaf immer mehr an Bedeutung. Die Forschung zeigt, dass das Abschalten können von der Arbeit (Detachment) in der Ruhezeit ein wichtiger Faktor für die Erholung ist, wobei bisher wenige Studien existieren, die den Schlaf betrachtet haben. Zudem zeigen erste Studien, dass positive Gedanken nicht beeinträchtigend wirken. An diesen Punkten setzt die Dissertation an. Sie bündelt einerseits die vorhandenen Erkenntnisse zum Zusammenhang von Detachment mit dem Schlaf und untersucht andererseits, welche Bedeutung Detachment als Prädiktor neben arbeitsbezogener Rumination, Arbeitsmerkmalen und Personenmerkmalen hat. Studie 1 fasst die bisherigen Studienergebnisse zur Wirkung von Detachment auf die Schlafquantität und Schlafqualität zusammen und ermittelte dessen inkrementelle Validität gegenüber Arbeits- und Personenmerkmalen. Ausgehend vom Stressor-Detachment-Modell (Sonnentag & Fritz, 2015) wurde zudem die mediierende Funktion von Detachment geprüft. Studie 2 greift die Überlegungen auf, dass arbeitsbezogene Rumination in der Ruhezeit nicht unbedingt eine negative Auswirkung auf den Erholungsprozess haben muss, sondern dass die Valenz der Gedanken eine Rolle spielt. Dafür wurde der Fragebogen zur arbeitsbezogenen Rumination (Cropley, Michalianou, Pravettoni & Millward, 2011), welcher sowohl Detachment als auch affektiv negative und problemlösende Rumination erfasst, eingesetzt und Zusammenhänge mit Arbeitsmerkmalen und verschiedenen Schlafparametern ermittelt. Studie 3 erweitert den Forschungsansatz von Studie 2 und betrachtet die Einflüsse von Arbeitsmerkmalen, Detachment und Rumination auf den Schlaf an Arbeitstagen und an freien Tagen. Die Tagebuchstudie ermöglichte zudem die separate Analyse mit intra- und interindividuellen Unterschieden in den Prädiktoren und erhob die Schlafparameter als objektive Daten. Um die Fragestellungen von Studie 1 beantworten zu können, wurden metaanalytische Korrelations-, Regressions- und Pfadanalysen durchgeführt. In die Auswertung der Zusammenhänge von Detachment mit Schlafdauer gingen k = 6 (N = 1124) und in die mit Schlafqualität gingen k = 18 (N = 12001) unabhängige Studienstichproben ein. Die Regressions- und Pfadanalysen basieren auf einer Stichprobengröße für die Schlafdauer von 3 489 (harmonisch) und für Schlafqualität von 11 693 (harmonisch). Die inkrementelle Validität und die Mediatorfunktion von Detachment wurden mit quantitativen Arbeitsanforderungen und Tätigkeitsspielraum sowie negativer Affektivität/Neurotizismus geprüft. Studie 2 war eine Querschnittstudie mit Beschäftigten in sozialen Bereichen und aus zwei medizinischen Forschungseinrichtungen. Die Gesamtstichprobe umfasste 111 Personen. Zur Konstruktvalidierung des Fragebogens zur arbeitsbezogenen Rumination wurden Konfirmatorische Faktorenanalysen gerechnet. Die Überprüfung der Kriteriumsvalidität erfolgte mittels Korrelationsanalysen. Auf Seiten der Arbeitsmerkmale wurden Arbeitsintensität und Tätigkeitsspielraum und auf Seiten der Schlafparameter Schlafdauer, Schlafeffizienz und Schlafprobleme betrachtet. Studie 3 erfolgte als Tagebuchstudie und erfasste Einschätzungen von Arbeitsintensität, Tätigkeitsspielraum, Detachment und arbeitsbezogener Rumination an drei aufeinanderfolgenden Arbeitstagen. Parallel dazu wurde die Schlafdauer und Schlafeffizienz an diesen Arbeitstagen und zwei darauffolgenden freien Tagen mittels Aktimetrie erhoben. Die Gesamtstichprobe umfasste 62 Beschäftigte aus sozialen Bereichen. Zur Auswertung wurden Mehrebenenanalysen und hierarchische Regressionsanalysen mit Bootstrapping gerechnet. Studie 1 zeigte, dass Detachment positiv mit der Schlafdauer und Schlafqualität korreliert. Detachment war bedeutendster Prädiktor der beiden Schlafparameter. Der Personenfaktor negative Affektivität/Neurotizismus stellte den zweitwichtigstenEinflussfaktor dar und die Arbeitsmerkmale hatten eine untergeordnete Bedeutung. Eine partielle Mediatorfunktion von Detachment konnte für die Beziehung von quantitativen Arbeitsanforderungen mit beiden Schlafparametern bestätigt werden. In Studie 2 konnte die zugrundeliegende Faktorenstruktur des Fragebogens zur arbeitsbezogenen Rumination nicht vollständig repliziert werden. Während affektive Rumination im negativen Zusammenhang mit der Schlafeffizienz und Schlafproblemen steht, zeigt Detachment gegensätzliche Korrelationen zu den beiden Schlafparametern. Problemlösende Rumination hingegen korreliert nur positiv mit Schlafproblemen. Weder Detachment noch arbeitsbezogene Rumination stehen im Zusammenhang mit der Schlafdauer. Studie 3 zeigt, dass Detachment und problemlösende Rumination im Vergleich zu den Arbeitsmerkmalen auf die Schlafdauer und Schlafeffizienz an Arbeitstagen und freien Tagen einen größeren Einfluss ausüben, wobei sich beide Prädiktoren positiv auswirken. Affektive Rumination hatte als Prädiktor kaum Bedeutung. Für den Tätigkeitsspielraum zeigte sich ein negativer Einfluss auf die Schlafdauer am ersten freien Tag und tendenziell auch an den Arbeitstagen. Die Anteile der Prädiktoren auf Personenebene klärten überwiegend Varianz. Drei zentrale Schlussfolgerungen lassen sich aus den Studienergebnissen ableiten. Die separate Betrachtung von Schlafquantität und Schlafqualität zeigt unterschiedliche arbeitsbezogene und erholungsbezogene Einflussfaktoren, weshalb sich eine getrennte Untersuchung für weitere Studien empfiehlt. Die Konzeption arbeitsbezogener Rumination als Gegenpol von Detachment greift in Hinblick auf die Auswirkungen zu kurz. Die Valenz ruminativer Gedanken scheint deren Folgen zu determinieren. Die Ergebnisse weisen zudem darauf hin, dass für die Prävention von Schlafproblemen bei Beschäftigten Erholungsprozesse in der Ruhezeit im Vergleich zu Arbeitsmerkmalen von größerer Bedeutung sind und demzufolge in der Forschung stärker in den Fokus rücken sollten.:Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung 1 1 Einleitung 4 2 Theoretischer Hintergrund 6 2.1 Bedeutung des Schlafes 6 2.2 Physiologie des Schlafes 8 2.2.1 Schlaf-Wach-Regulation 10 2.2.2 Schlafdauer 11 2.3 Schlafstörungen - Insomnie 13 2.3.1 Entstehung einer Insomnie 14 2.4 Arbeit als auslösender Faktor von Schlafstörungen 16 2.4.1 Belastungs-Beanspruchungs-Modell 17 2.4.2 Anforderungs-Tätigkeitsspielraum-Modell 21 2.4.3 Anforderungs-Ressourcen-Modell 24 2.4.4 Ansatz der herausfordernden und hemmenden Stressoren 28 2.4.5 Auswirkungen von Arbeitsmerkmalen auf den Schlaf 31 2.4.6 Arbeitsbezogene Auswirkungen von Schlafstörungen 32 2.5 Erholung in der Ruhezeit 34 2.5.1 Modelle zum Erholungsprozess 34 2.5.2 Detachment - von der Arbeit abschalten 38 2.5.3 Rumination - Arbeitsbezogenes Grübeln 42 3 Ziele der Arbeit 51 4 Studie 1 - Metaanalyse zur Beziehung von Detachment mit Schlafdauer und Schlafqualität 53 4.1 Theoretische Vorüberlegungen 53 4.2 Fragestellungen 55 4.3 Methoden 56 4.3.1 Literatursuche 56 4.3.2 Datenkodierung 57 4.3.3 Metaanalytische Auswertung der Konstruktbeziehungen 59 4.3.4 Metaanalytische Regressions- und Pfadanalysen 60 4.4 Ergebnisse 62 4.4.1 Zusammenhänge von Detachment mit der Schlafdauer und Schlafqualität 62 4.4.2 Inkrementelle Validität 65 4.4.3 Mediierende Rolle des Detachment 67 4.5 Diskussion 69 4.5.1 Zusammenhänge von Detachment mit Schlafdauer und Schlafqualität 70 4.5.2 Inkrementelle Validität von Detachment 70 4.5.3 Detachment als Mediator 72 4.5.4 Studienkritik 74 5 Studie 2 - Zusammenhänge von Detachment und Rumination mit Arbeitsmerkmalen sowie Schlafdauer und -qualität 76 5.1 Theoretische Vorüberlegungen 76 5.2 Ziele und Hypothesen 77 5.3 Methoden 78 5.3.1 Design und Teilnehmerrekrutierung 78 5.3.2 Stichprobenbeschreibung 79 5.3.3 Erhebungsinstrumente 81 5.3.4 Statistische Analyseverfahren 85 5.4 Ergebnisse 89 5.4.1 Deskriptive Datenanalyse 89 5.4.2 Überprüfung der Konstruktvalidität des Fragebogens 89 5.4.3 Zusammenhänge von Arbeitsmerkmalen und Schlafparametern mit arbeitsbezogener Rumination und Detachment - Überprüfung der Kriteriumsvalidität 92 5.4.4 Vergleich der Beschäftigten 95 5.5 Diskussion 96 5.5.1 Überprüfung der Konstruktvalidität des Fragebogens 97 5.5.2 Zusammenhänge von Arbeitsmerkmalen und Schlafparametern mit Rumination und Detachment 98 5.5.3 Vergleich der Beschäftigten 100 5.5.4 Studienkritik 102 6 Studie 3 - Intra- und interindividuelle Einflussfaktoren des Schlafes 104 6.1 Theoretische Vorüberlegungen 104 6.2 Hypothesen 105 6.2.1 Hypothesenkomplex 1: Arbeitsmerkmale und Schlaf an Arbeitstagen 105 6.2.2 Hypothesenkomplex 2: Arbeitsbezogene Rumination, Detachment und Schlaf an Arbeitstagen 106 6.2.3 Hypothesenkomplex 3: Moderationshypothesen Arbeitstage 106 6.2.4 Hypothesenkomplex 4: Arbeitsmerkmale an Arbeitstagen und Schlaf an freien Tagen 107 6.2.5 Hypothesenkomplex 5: Arbeitsbezogene Rumination und Detachment an Arbeitstagen und Schlaf an freien Tagen 108 6.3 Methoden 109 6.3.1 Design 109 6.3.2 Stichprobenbeschreibung 110 6.3.3 Erhebungsinstrumente 111 6.3.4 Statistische Analyseverfahren 121 6.4 Ergebnisse 129 6.4.1 Deskriptive Datenanalyse 129 6.4.2 Auswirkungen von Arbeitsmerkmalen, arbeitsbezogener Rumination und Detachment auf die Schlafdauer an den Arbeitstagen 133 6.4.3 Auswirkungen von Arbeitsmerkmalen, arbeitsbezogener Rumination und Detachment auf die Schlafeffizienz an den Arbeitstagen 140 6.4.4 Auswirkungen der Arbeitsmerkmale, arbeitsbezogener Rumination und Detachment der Arbeitstage auf den Schlaf an den freien Tagen 148 6.5 Diskussion 152 6.5.1 Diskussion der Ergebnisse - Schlaf an den Arbeitstagen 152 6.5.2 Diskussion der Ergebnisse - freie Tage 157 6.5.3 Studienkritik 161 7 Gesamtdiskussion 164 7.1 Limitationen der Arbeit 168 7.2 Implikationen für die Forschung 170 7.3 Implikationen für die Praxis 172 7.3.1 Verbesserung des Schlafes durch Verhältnisprävention 173 7.3.2 Verbesserung des Schlafes durch Verhaltensprävention 175 Literaturverzeichnis 185 Tabellenverzeichnis 205 Abbildungsverzeichnis 207 Erklärung 208 Anhang 209

The diagnosis of Parkinson’s disease (PD) follows the UK Brain Bank Criteria, which demands bradykinesia and one additional symptom, i.e. rigidity, resting tremor or postural instability. The latter is not a useful sign for the early diagnosis of PD, because it does not appear before Hoehn and Yahr stage 3. Early symptoms of PD which precede the onset of motor symptoms are hyposmia, REM sleep behavioral disorder, constipation, and depression. In addition, an increasing number of patients whose PD is related to a genetic defect are being described. Thus, genetic testing may eventually develop into a tool to identify at-risk patients. The clinical diagnosis of PD can be supported by levodopa or apomorphine tests. Imaging studies such as cranial CT or MRI are helpful to distinguish idiopathic PD from atypical or secondary PD. SPECT and PET methods are valuable to distinguish PD tremor from essential tremor if this is clinically not possible. Using all of these methods, we may soon be able to make a premotor diagnosis of PD, which will raise the question whether early treatment is possible and ethically and clinically advisable. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die schlafendokrine Regulation wird massgeblich beeinflusst durch Hirnareale, die auch für die Pathophysiologie psychiatrischer, und insbesondere affektiver Störungen, eine wichtige Rolle spielen. Dazu zählen neben dem Hypothalamus, und insbesondere dem paraventrikulären Kerngebiet (PVN), auch limbische Areale wie der Hippokampus und die Amygdala, der präfrontale Kortex sowie die afferenten Kerngebiete im Hirnstamm, insbesondere der Locus coeruleus (LC) und die Raphe Kerne. Der Schlaf und die nächtliche Hormonsekretion können als dynamische Prozesse begriffen werden, die gekennzeichnet sind durch eine fein abgestimmte Abfolge neuronaler Aktivitäten in bestimmten Kerngebieten im Verlauf einer Nacht. Somit ermöglichen polysomnographische und endokrine Untersuchungen Aussagen über mögliche Funktionsänderungen im Zusammenspiel dieser verschiedenen Kerngebiete und leisten daher einen wichtigen Beitrag für die (neuro-) psychiatrische Forschung. In der folgenden Arbeit haben wir insbesondere die dynamischen Aspekte der Schlafarchitektur und die nächtliche Hormonsekretion als Parameter verwendet, um verschiedene Einflussfaktoren auf die schlafendokrine Regulation zu untersuchen. Dabei war es mein Ziel, neben der Diagnose Major Depression auch eine Interaktion zwischen Geschlecht, Alter und Symptomatologie der Depression zu untersuchen. Wir haben dargestellt, dass das Geschlecht einen massgeblichen Einfluss auf diejenigen Schlafparameter ausübt, die bisher als charakteristische Merkmale einer Major Depression angesehen wurden. Weiterhin konnten wir zeigen, dass das Alter (bzw. die Menopause bei Frauen) die schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression geschlechtsspezifisch moduliert. Auch beobachteten wir, dass die klinischen Merkmale einer Major Depression durch geschlechtsspezifische Faktoren beeinflusst werden, wie auch neuere Studien nahelegen. Insbesondere stellen wir die Hypothese auf, dass sogenannte atypische Symptome der Depression bei jüngeren Frauen gehäuft vorkommen und in einer Unteraktivität der HPA Achse (vielleicht als Ausdruck einer genetischen Untererregbarkeit), der afferenten, aktivierenden Serotoninneurone und der Amygdala Kerne begründet liegen. An dieser Konstellation könnte auch eine chronische, aber moderate inflammatorische Immunreaktion beteiligt sein. Im Gegensatz dazu weisen Patienten mit nicht atypischer Depression Zeichen einer Überaktivität der HPA Achse und der Amygdala Kerne auf, die sich im Sinne eines Teufelskreises gegenseitig verstärken und afferente katecholaminerge Neurone einbeziehen können. Die Möglichkeit, dass eine durch inflammatorische Zytokine hervorgerufene Sensibilisierung der HPA Aktivität zu dieser Entwicklung beiträgt scheint plausibel und sollte in zukünftigen Studien überprüft werden. Die unmittelbare Relevanz dieser Überlegungen und Befunde wird unterstrichen durch geschlechtsspezifische Behandlungserfolge bei Patienten mit Major Depression und durch unsere Befunde einer geschlechtsspezifischen Beeinflussung der schlafendokrinen Regulation durch Peptidhormone. Schliesslich haben wir in einer Gruppe von Patientinnen mit Multipler Sklerose (MS) gezeigt, dass unabhängig von den Symptomen einer Major Depression, die hochdosierte Gabe von Glukokortikoiden depressions-typische Veränderungen der schlafendokrinen Regulation induzieren kann. Da diese Patientinnen neben der akuten Glukokortikoidgabe auch eine akute inflammatorische Reaktion (akuter MS Schub) aufwiesen, stellt sich die Frage nach einer Interaktion zwischen der inflammatorischen Reaktion und der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse. Einerseits können immunologische Prozesse den Schlaf beeinflussen, und andererseits gibt es zunehmend Hinweise für einen Zusammenhang zwischen affektiven Symptomen und Immunreaktionen. Da das Geschlecht Immunreaktionen wesentlich beeinflusst, könnten die geschlechtsspezifischen Unterschiede hinsichtlich der klinischen Symptome und der schlafendokrinen Veränderungen im Rahmen einer Major Depression Ausdruck unterschiedlicher zugrundeliegender immunologischer Mechanismen sein. Unterschiede in der Pathophysiologie depressiver Störungen eröffnen die Möglichkeit, die Therapie depressiver Patienten spezifischer auf die zugrundeliegenden Pathomechanismen auszurichten. Dadurch könnten erstens die Behandlung optimiert und zweitens neue spezifischere Behandlungsstrategien für Patienten mit affektiven Störungen entwickelt werden. / The sleep-endocrine regulation is critically influenced by brain areas, which also play an important role for the pathophysiology of psychiatric, and particularly affective disorders. These include the hypothalamus, and particularly the paraventricular nucleus (PVN), but also limbic areas such as the hippocampus and the amygdala, the prefrontal cortex as well as afferent brainstem nuclei, in particular the locus coeruleus (LC) and the raphe nuclei. Sleep and nocturnal hormone secretion can be viewed as dynamic processes, which are characterised by a fine-tuned pattern of neuronal activity in certain brain nuclei in the course of a night. Thus, polysomnographic and endocrine investigations give us insight into possible functional changes in the interplay of these different nuclei and hence provide an important contribution to the field of (neuro-) psychiatric research. In the following piece of work we have used in particular parameters which highlight the dynamic aspects of the sleep-architecture and hormone secretion to examine the various modulators of sleep-endocrine regulation. My aim was to investigate, besides the effect of the diagnosis of major depression, also the interaction of gender, ageing and clinical features of major depression. We have demonstrated that gender has a critical influence on sleep-endocrine changes, which so far have been considered typical of major depression. Also, we could show that ageing (respectively the menopause in women) affects sleep-endocrine changes in patients with major depression in a gender-specific manner. Furthermore, we noted that the clinical features of major depression are also influenced by gender-specific factors, as suggested by recent studies. In particular, we put forward the hypothesis that so-called atypical features of depression are common in young female patients and reflect hypoactivity of the HPA axis (possibly due to a genetic hyposensitivity to stimulation), the afferent activating serotonin neurones and the amygdala nuclei. A chronic but moderate inflammatory immune reaction could also play a role in this situation. Conversely, patients with non-atypical depression show signs of overactivity of the HPA axis and the amygdala nuclei, which can be mutually reinforced, leading to a vicious circle and which can include afferent catecholaminergic neurones. The possibility that priming of the HPA axis with inflammatory cytokines contributes to this development seems plausible and should be examined in future studies. The immediate relevance of these considerations and data is highlighted by gender-specific treatment responses among patients with major depression and our own data demonstrating gender-specific modulation of sleep-endocrine regulation by peptide hormones. Finally, we have shown in a group of female patients with multiple sclerosis (MS) that high doses of glucocorticoids can induce depression-like changes of sleep-endocrine regulation, independently of clinical symptoms of depression. As these patients were treated with high doses of glucocorticoids and suffered from an acute inflammatory reaction (acute MS relapse), the question arises about an interaction between the inflammatory reaction and the hypothalamo-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. On the one hand immunological processes can affect sleep and on the other hand there is a growing number of studies suggesting an association between affective symptoms and immune reactions. As gender critically influences immune reactions, the gender-specific differences in clinical features and sleep-endocrine changes in patients with major depression could reflect underlying differences in immunological mechanisms. Differences regarding the pathophysiology of major depression open up the possibility to adjust treatments more specifically to the underlying pathophysiology. Thereby, one could firstly optimise the therapy and secondly develop new and more specific treatment strategies for patients with affective disorders.

Die Atmung und das Herz-Kreislauf-System interagieren als zwei in Reihe angeordnete funktionelle Einheiten. Die gleichsinnige Kontrolle beider Systeme bildet die Grundlage homöostatischer Bedingungen im Organismus. Neurophysiologische Studien geben Hinweise auf die Existenz eines gemeinsamen neuronalen kardiorespiratorischen Netzwerkes, welches im ventrolateralen Teil der Medulla oblongata gelegen ist. Da zentrale Mechanismen der Regulation einer direkten Untersuchung nicht zugänglich sind, erweisen sich die linearen und nichtlinearen Verfahren der Zeitreihenanalyse als hilfreich, um Erkenntnisse von der Arbeitsweise des kardiorespiratorischen Kontrollsystems zu gewinnen. Grundlage der Studie bildet eine Datenbank polygraphischer Messungen (einschließlich EKG, thorakales und abdominales Respirogramm, Elektrookulogramm und Aktogramm), die an 42 gesunden Kindern, 11 Mädchen und 31 Knaben im Alter von 12 bis 15 Jahren erhoben wurde. Die Messungen erfolgten über 24 Stunden hinweg, während folgender Vigilanzstadien: ruhiger Wachzustand, REM- und nonREM-Schlaf. Die spektralen Charakteristika der Herzfrequenzvariabilität wurden berechnet, um die sympatho-vagale Einflußnahme auf den Nodus sinusoidalis kennzeichnen zu können. Die lineare Intensität der kardiorespiratorischen Beziehung wurde aus den Kohärenzspektren abgeleitet. Um nichtlineares Verhalten erfassen zu können, wurden der größte Lyapunov-Exponent und die Korrelationsdimension der Herzfrequenz, sowie die Korrelationsdimension des Atemsignals bestimmt. Die Analyse der Herzfrequenzvariabilität ergab für die Gesamtleistung die höchsten Werte innerhalb der REM-Phasen, im Wachzustand lagen diese deutlich niedriger und während des nonREM-Schlafes waren sie am kleinsten. Dieses Verhalten wurde im wesentlichen bestimmt von Änderungen der Spektralleistung im niederfrequenten Bereich. Die Komplexität der Herzfrequenz, die sich mit der Korrelationsdimension schätzen läßt, zeigte eine deutliche Abnahme im Schlaf. Dagegen erwies sich der Lyapunov-Exponent als weniger sensitiv bezüglich der Vigilanz. Die kardiorespiratorische Kohärenz ließ eine strenge Abhängigkeit vom Vigilanzstadium erkennen mit hohen Werten im nonREM-Schlaf und dem Minimum innerhalb der REM-Phasen. Im Gegensatz zur Komplexität der Herzfrequenz erreichte die Komplexität der Atmung die niedrigsten Werte in den REM-Phasen. Mit den Ergebnissen der Spektralanalyse lassen sich vigilanzstadienspezifische Einstellungen in der vegetativen Kontrolle der Herzfrequenz abgrenzen. Die nichtlinearen Verfahren offenbaren niederdimensionale deterministisch-chaotische Strukturen der Herzfrequenz. Die Zahl unabhängiger Mechanismen, die Anteil an der kardiorespiratorischen Regulation haben, ist im Wachzustand am größten. Diese Änderungen lassen das Gesamtsystem in Abhängigkeit von der Vigilanz verschiedene Arbeitspunkte einnehmen. / Breathing and blood flow interact as two, in series coupled units. To adapt heart beat and oxygen supply, a common coordination is required. Concluded from neurophysiological investigations, there is evidence for the existence of one cardiorespiratory network located in the ventrolateral part of the medulla. Since the physiological mechanisms inside the complex regulatory network are not readily accessible, linear and non-linear methods of time series analysis are a useful approach to investigate cardiorespiratory control. To study normal regulation, 42 healthy children, 11 girls and 31 boys (12-15 yr.), were investigated throughout 24 hours under different states of vigilance: wakefulness at rest, REM, and nonREM-sleep. All participants underwent polygraphic measurements, including ECG, thoracic and abdominal respirograms, electrooculogram, and actogram. To estimate the sympatho-vagal drive to the sinus node, the parameters of heart rate power spectra were calculated. The linear intensity of cardiorespiratory coupling was concluded from the coherence spectra. As to non-linear properties of heart rate, the largest Lyapunov exponents as well as the correlation dimension were determined. Similarly, the correlation dimension of the respiratory signals was evaluated. The total power of the heart rate spectrum was found to be greatest during REM, it decreased during wakefulness and was low in nonREM-sleep. These variations are mainly accounted for by low frequency power. The "complexity" of heart rate, as indicated by the correlation dimension, is diminished during sleep phases, whereas the Lyapunov exponents are less affected. The cardiorespiratory coherence is strongly modulated by vigilance with an increase during nonREM and lowest values during REM. The complexity of respiration was also affected by vigilance. A different behavior of heart rate complexity was found during REM-phases. Concluded from spectral analysis, a specific setting of autonomic heart rate regulation for each vigilance stage can be suggested. A low dimensional deterministic chaos is present in heart rate time series. More independent control loops were found to be active during wakefulness. Revealed by parameters of the non-linear dynamics, different stages of vigilance determine different operating points in the cardiorespiratory coordination.