Der Zusammenhang von neuropathischem Schmerz mit einer gestörten Blut-Nerven- Schranke (BNS) ist bekannt. Die BNS wird durch Tight Junction Proteine (TJP) gebildet. Netrin-1 (Ntn1) hat je nach Rezeptorbindung verschiedene Effekte auf TJP und somit auf die Barriereeigenschaften. In dieser Arbeit wurde im Tiermodell (Chronic Constriction Injury-CCI) untersucht, ob Netrin-1 einen Einfluss auf die BNS hat und die Wirkung der Rezeptoren Unc5b und Neogenin-1 beleuchtet. Es wurde untersucht, ob der barrierestabilisierende Netrin-1- Spiegel auch von neuropathischen Schmerzen, im Speziellen durch „Chronic Regional Pain Syndrom“ (CRPS), beeinflusst wird. Männl. Wistar-Ratten wurde lokal Unc5b Antikörper injeziert oder nach Netrin-1 Gabe der Neogeninrezeptor durch lokale Neogenin-1-siRNA Injektion geblockt. Die mRNA Expression von Ntn1, seine Rezeptoren sowie der TJP (Claudine-Cldn) wurde mittels q- PCR untersucht. Netrin-1 wurde im Rattennerven mittels Western Blot bestimmt. Die Netrin-1-Spiegel im Plasma von CRPS Patient*innen und Kontrollen wurde mittels ELISA bestimmt. Im Rattenmodell war die Ntn1 vermehrt exprimiert, die Proteinexpression mittels Western Blot tendenziell vermindert. Die Claudinexpression war nach CCI herabreguliert. Netrin-1-Injektion steigerte die Expression von Cldn5 und 19. Der Netrin-1-Rezeptor UNC5B wird bei Neuropathie verstärkt und Neogenin-1 vermindert exprimiert. Die Expression von Cldn 12 und Cldn19 war bei Blockade des Unc5b Rezeptors gesteigert und bei Blockade des Neogenin-1 Rezeptors tendenziell vermindert. Im Plasma von CRPS Patient*innen zeigte sich ein verminderter Netrin-1- Spiegel. Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente legen nahe, dass Netrin-1 über die Stabilisierung der Blut-Nerven-Schranke einen lindernden Effekt auf neuropathische Schmerzen hat und sich auch die Expression dieses Proteins durch CRPS verändert. / Introduction: Neuropathic pain is a common complaint which severely affects quality of life. The treatment remains mostly symptomatic. The pain is caused by a lesion or dysfunction of the somatosensory system. Studies have shown that neuropathic pain is related to dysfunction of the blood nerve barrier and tight junction protein (TJP) loss (Hirakawa et al., 2003; Reinhold et al., 2018). Netrin-1 reseals the blood brain barrier under inflammatory conditions (Podjaski et al., 2015). The function of netrin-1 is dependent on its different receptors. The attractive receptor neogenin-1 protects the nerve barrier, whereas the repulsive receptor Unc5b opens the barrier (Miloudi et al., 2016). Following these observations, we made the hypothesis, that the TJP expression observed in neuropathic pain is regulated by netrin-1 through Unc5b and neogenin-1 receptors. Furthermore, we expected a changed netrin-1-level in plasma of patients with chronic regional pain syndrome (CRPS) which is a type of neuropathic pain. Methods: Unc5b Antibody (Ab) was injected in Male Winstar rats daily after chronic construction injury (CCI). After one week the sciatic nerve was extracted. In a second group, the animals were treated with daily netrin-1 or saline intraperitoneal injections and local injections of neogenin-siRNA for 4 days. qPCR was used to analyse Ntn1, Cldn 19, Cldn 5, Cldn 12 and receptor (Unc5b, neogenin-1) expression. To show protein levels of netrin in the sciatic nerve, we used western blot. CRPS patients’ plasma netrin-1-level was examined by ELISA. Results: Ntn1 mRNA was expressed more in CCI, but in western blot analysis we detected a tendency to lower Netrin-1 protein than in sham animals. We demonstrated that netrin-1 injection upregulates the Cldn5 and Cldn19 mRNA in neuropathic pain model CCI. On the other hand, injection of neogenin-1 siRNA, which blocks the receptor, weakens this effect, but not significantly. Blocking the Unc5b receptor elevated the Cldn 12 and Cldn19 mRNA expression after CCI. We found lower netrin 1-levels in plasma of CRPS patients by ELISA. A tendency to lower mRNA levels of NTN1 and TJP was also detected in skin biopsies of CRPS patients. Discussion: This leads to the conclusion that netrin-1 closes the barrier through neogenin-1 and opens it through Unc5b. Netrin-1 level is lower in CRPS. Our results suggest that netrin-1 might be a protective factor for neuropathic pain. A use in humans needs further investigation.

Das komplexe regionale Schmerzsyndrom (CRPS) ist eine meist posttraumatisch auftretende Extremitätenerkrankung, die neben anhaltendem Schmerz mit sensiblen, trophischen und motorischen Alterationen einhergeht. Wir führten bei 212 CRPS-Patienten eine Quantitativ sensorische Testung durch, um nach einem CRPS-typischen QST-Profil zu fahnden, was die bislang rein klinische, häufig verzögerte Diagnosestellung erleichtern könnte. Ein spezifisches QST-Profil ergab sich nicht. Es bestanden bilateral angehobene thermale Detektionsschwellen i.S. einer small fiber Neuropathie, eine Pallhypästhesie sowie Hyperalgesie, die pathophysiologisch auf eine Störung der zentralen Schmerzverarbeitung, Affektion der absteigenden inhibitorischen Bahnen und periphere Läsionen zurückzuführen ist. Hervorzuheben ist die besonders ausgeprägte und nur an der betroffenen Extremität nachweisbare Druckhyperalgesie. Außerdem wurden aus den QST-Parametern und Fragebögendaten (zu Schmerzsymptomatik und psychischen Auffälligkeiten) Einflussfaktoren auf den CRPS severity score (CSS) als objektive und den Schmerz- und Behinderungsscore (GCPS-Score) als subjektive Outcomevariable identifiziert. Die stärksten Prädiktoren für beide Variablen stellten die Hyperalgesie gegenüber Nadelstichreizen als Ausdruck des akuten, nozizeptor-vermittelten Schmerzes und die neuropathische Symptomkomponente (ermittelt durch NPSI) dar, was angesichts der teilweise nachweisbaren small fiber Neuropathie schlüssig ist und den Einsatz von Antineuropathika noch mehr erwägen lassen sollte. Zusammen mit der Druckhyperalgesie konnten bei CRPS-I-Patienten so 15% der Varianz des CSS erklärt werden. Bzgl. des GCPS-Scores konnte zusammen mit den Prädiktoren Krankheitsdauer und Ängstlichkeit eine Varianzaufklärung von 50% erreicht werden. Entsprechend ist gemäß Leitlinie ein Screening aller CRPS-Patienten auf erhöhte Angstsymptomatik empfohlen, um ggf. frühzeitig Psychotherapie zu initiieren. / Complex regional pain syndrome (CRPS) is a limb disorder that usually occurs post-traumatically and is associated with sensory, trophic and motor alterations in addition to persistent pain. We performed quantitative sensory testing in 212 CRPS patients to search for a CRPS-typical QST profile, which could facilitate the previously purely clinical, often delayed diagnosis. A specific QST profile was not found. There were bilaterally raised thermal detection thresholds in the sense of a small fibre neuropathy, pallhypaethesia and hyperalgesia, which pathophysiologically can be attributed to a disturbance of central pain processing, affection of the descending inhibitory pathways and peripheral lesions. The particularly pronounced pressure hyperalgesia, which was only detectable in the affected extremity, should be emphasised. In addition, factors influencing the CRPS severity score (CSS) as an objective outcome variable and the pain and disability score (GCPS score) as a subjective outcome variable were identified from the QST parameters and questionnaire data (on pain symptoms and mental abnormalities). The strongest predictors for both variables were hyperalgesia to needlestick stimuli as an expression of acute nociceptor-mediated pain and the neuropathic symptom component (determined by NPSI), which is conclusive in view of the partially detectable small fibre neuropathy and should make the use of antineuropathic drugs even more worth considering. Together with pressure hyperalgesia, this explained 15% of the variance in CSS in CRPS-I patients. With regard to the GCPS score, together with the predictors duration of illness and anxiety, a variance clarification of 50% could be achieved. According to the guideline, screening of all CRPS patients for increased anxiety symptoms is recommended in order to initiate psychotherapy at an early stage if necessary.

Die Behandlung des komplexen regionalen Schmerzsyndroms stellt noch immer eine große Herausforderung dar. Aktuelle Forschungsergebnisse lassen eine Beteiligung des Kortex an der Pathogenese vermuten. In der vorliegenden Arbeit wird anhand einer Literaturrecherche der Zusammenhang zwischen kortikalen Veränderungen und den Symptomen Schmerz und Sensibilitätsstörungen, Störungen der Motorik und Störungen des Körperschemas untersucht. Darüber hinaus wird die Wirkung physiotherapeutischer Behandlungsstrategien auf diese Veränderungen analysiert. Zur Bearbeitung des Themas wurden 36 Studien eingeschlossen. Für Schmerzen und Sensibilitätsstörungen zeigte sich, dass eine Verkleinerung der Repräsentation der Hand im somatosensorischen Kortex gut belegt ist, und diese auch mit der Schmerzintensität in Zusammenhang steht. Für Störungen der Motorik und des Körperschemas konnten solche Zusammenhänge nicht eindeutig belegt werden. Physiotherapeutische Interventionen wie das Graded Motor Imagery Program und Diskriminationstraining zielen auf die Normalisierung kortikaler Veränderungen ab, ein direkter Nachweis für eine Wirkung auf diese Bereiche wurde derzeit noch nicht erbracht.

Anhand einer umfassenden Falldarstellung einer jungen Patientin mit einem lebensbedrohlichen Gesichtsschmerzsyndrom, das nach septischer Thrombose der periorbitalen venösen und arteriellen Gefäße aufgetreten war, wurde die Bedeutung einer medikamentösen Antikoagulation für die erfolgreiche Schmerztherapie herausgearbeitet. An diesem Fallbeispiel konnte aber auch gezeigt werden, dass keine sicheren Parameter für die Indikation einer solchen Gerinnungstherapie vorlagen. Die Bedeutung dieses Falls lag unzweifelhaft in der Erkenntnis, dass in einer anhaltenden Aktivierung des Kontaktsystems der Gerinnung ein bislang unterschätztes Potential für die Entstehung und Unterhaltung ungeklärter Schmerzen liegen könnte und nicht zuletzt auch daran, dass sich diese ätiologische Komponente in der Komplexität der Erkrankung diagnostisch nicht eindeutig sichern ließ. Mit der Translokation von LPS aus der intestinalen Mukosa in endothelial vorgeschädigte Gefäßabschnitte wurde eine Hypothese vorgetragen, die neben einer schwer detektierbaren inflammatorischen Komponente auch das prokoagulatorische Potential der Schmerzentstehung erklären könnte. Die prokoagulatorische Komponente dieses hypothetischen Entstehungs-mechanismus chronischer Schmerzen müsste, so die Arbeitshypothese, umso dominanter sein, wenn prokoagulatorisch wirksame genetische Faktoren bei den Patienten hinzukommen. Unter der Annahme, dass eine solche zusätzliche Diathese nicht nur eine Schrittmacherfunktion haben, sondern auch einen diagnostischen Beitrag liefern könnte, wurde dieses diagnostische Pilotprojekt mit der empirisch begründeten Heparintherapie von 97 Schmerzpatienten verbunden. Alle Pa-tienten wurden mit dem niedermolekularen Heparin Enoxaparin behandelt und nach zehn Behandlungstagen in vier verschiedene Respondergruppen (Gruppe 1 bis 4) eingeteilt. Diese Gruppen wurden auf fünf prothrombotische Parameter untersucht. Dazu wurden die Allelprävalenzen des Plasminogen Aktivator Inhibitor-(PAI-1 4G/5G) Polymorphismus, der Faktor V-Leiden-Mutation, der Prothrombin (G20210A) Genmutation sowie die Prävalenzen der Hyperfibrinogenämie und des Protein S-Mangels ermittelt. Mit Hilfe des exakten Fisher Tests wurden jeweils die Allelprävalenzen und Parameter sowohl der Respondergruppen 1 bis 3 mit einem Kollektiv der Allgemeinbevölkerung als auch mit dem Kollektiv der Non-Responder (Gruppe 4) verglichen. Die Prävalenz des Allels A der Faktor V-Leiden-Mutation G1691A war im Enoxaparin-Kollektiv bei den Respondern der Gruppen 1 bis 3 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung und zur Non-Respondergruppe (Gruppe 4) signifikant erhöht. Die Allelprävalenzen und Parameter der übrigen prokoagulatorischen Faktoren unterschieden sich von denen der Kontrollgruppen nicht. Anhand des Kallikrein-Kinin-Systems als möglichem Effektor des Hämosta-sesystems konnten Hinweise auf die kausale Wirksamkeit des nieder-molekularen Heparins Enoxaparin bei der Behandlung chronischer Schmerzen gegeben werden. / We showed that low molecular heparins (enoxaparin) may help as a remedy in chronic pain syndromes. In our findings the inherited disorder Factor V Leiden was significantly higher in patients with chronic pain that had a benefit from enoxaparin in comparison to non-responders and to common population. The effect was proven by the Kallikrein-kinin-system.

Chronic pelvic pain is a condition which receives less attention in men than in women. It is often difficult to diagnose and more difficult to treat. The new classification of prostatitis and its variants has introduced the term ‘chronic pelvic pain syndrome’ which underlines the difficulties in dealing with this disorder which may represent a variety of chronically painful conditions with a large functional component. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Despite an abundance of questionnaire data, the prevalence of clinically significant and medically unexplained pain syndromes in the general population has rarely been examined with a rigid personal-interview methodology. Objective To examine the prevalence of pain syndromes and DSM-IV pain disorder in the general population and the association with other mental disorders, as well as effects on disability and health-care utilization. Methods: Analyses were based on a community sample of 4.181 participants 18–65 years old; diagnostic variables were assessed with a standardized diagnostic interview (M-CIDI). Results: The 12-month prevalence for DSM-IV pain disorder in the general population was 8.1%; more than 53% showed concurrent anxiety and mood disorders. Subjects with pain disorder revealed significantly poorer quality of life, greater disability, and higher health-care utilization rates compared to cases with pain below the diagnostic threshold. The majority had more than one type of pain, with excessive headache being the most frequent type. Conclusions: Even when stringent diagnostic criteria are used, pain disorder ranks among the most prevalent conditions in the community. The joint effects of high prevalence in all age groups, substantial disability, and increased health services utilization result in a substantial total burden, exceeding that of depression and anxiety.

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Chronic pelvic pain is a condition which receives less attention in men than in women. It is often difficult to diagnose and more difficult to treat. The new classification of prostatitis and its variants has introduced the term ‘chronic pelvic pain syndrome’ which underlines the difficulties in dealing with this disorder which may represent a variety of chronically painful conditions with a large functional component. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Background: Despite an abundance of questionnaire data, the prevalence of clinically significant and medically unexplained pain syndromes in the general population has rarely been examined with a rigid personal-interview methodology. Objective To examine the prevalence of pain syndromes and DSM-IV pain disorder in the general population and the association with other mental disorders, as well as effects on disability and health-care utilization. Methods: Analyses were based on a community sample of 4.181 participants 18–65 years old; diagnostic variables were assessed with a standardized diagnostic interview (M-CIDI). Results: The 12-month prevalence for DSM-IV pain disorder in the general population was 8.1%; more than 53% showed concurrent anxiety and mood disorders. Subjects with pain disorder revealed significantly poorer quality of life, greater disability, and higher health-care utilization rates compared to cases with pain below the diagnostic threshold. The majority had more than one type of pain, with excessive headache being the most frequent type. Conclusions: Even when stringent diagnostic criteria are used, pain disorder ranks among the most prevalent conditions in the community. The joint effects of high prevalence in all age groups, substantial disability, and increased health services utilization result in a substantial total burden, exceeding that of depression and anxiety.

Hintergrund: Das subacromiale Schmerzsyndrom (SAPS) ist ein häufiges muskuloskelettales Krankheitsbild. Patienten haben eine eingeschränkte schmerzhafte Schulterbeweglichkeit. Der Pathomechanismus ist noch nicht ganz geklärt. Umliegende Gelenke können durch Bewegungseinschränkungen das SAPS beeinflussen. Die vorliegende Bachelorthesis soll eine Literaturübersicht über osteopathische Behandlungsmöglichkeiten beim SAPS geben. Methodik: Sieben medizinische Datenbanken wurden auf zwischen 2010 und 2023 veröffentlichte relevante Artikel durchsucht. Eingeschlossen wurden randomisierte klinische Studien (RCT), in deutscher und englischer Sprache, in denen osteopathische Techniken, bei menschlichen Probanden mit einem SAPS, eingesetzt wurden. Die Ergebnisse wurden mit einer Kontrollgruppe oder anderen Interventionen verglichen. Ergebnisse: Die Suche ergab 782 einzelne Artikel. 14 Studien erfüllten die Einschlusskriterien und wurden in der PICO Übersicht eingeschlossen. Zehn Studien verwendeten Manipulationstechniken und vier Studien Weichteiltechniken mit Heimübungen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Techniken sich positiv auf das SAPS auswirken. Eine Signifikanz zwischen den Gruppen ist häufig nicht vorhanden. Schlussfolgerung: Alle Studien zeigen nach osteopathischen Behandlungen eine Verbesserung der Beschwerden mit SAPS. Manipulation reicht als alleinige Behandlung nicht aus, um einen Langzeiteffekt zu erzeugen. Eine individualisierte Kombinationstherapie mit verschiedenen Behandlungstechniken und Heimübungen, ist für die effektive, klinische, Patientenbehandlung besser geeignet. Zukünftige Untersuchungen sollten vermehrt osteopathische Techniken untersuchen, um das positive Bild der osteopathischen Behandlung zu festigen und das mögliche Ausmaß der Verbesserungen zu ermitteln. / Background: Subacromial pain syndrome (SAPS) is a common musculoskeletal condition. Patients have limited painful shoulder mobility. The pathomechanism has not yet been fully elucidated. Surrounding joints can affect the SAPS through movement restrictions. This bachelor thesis is intended to provide a literature review on osteopathic treatment options for SAPS. Methods: Seven medical databases were searched for relevant articles published between 2010 and 2023. Included were randomized clinical trials (RCT), in German and English, in which osteopathic techniques were used on human subjects with SAPS. The results were compared to a control group or other interven-tions. Results: The search returned 782 individual articles. 14 studies met the inclusion criteria and were included in the PICO review. Ten studies used manipulation techniques and four studies used soft-tissue techniques with home exercises. The results show that the techniques have a positive effect on the SAPS. Significance between groups is often absent. Conclusion: All studies show an improvement in symptoms with SAPS after osteopathic treatments. Manipulation alone is not enough to produce a long-term effect. An individualized combination therapy with different treatment techniques and home exercises is more suitable for the effective, clinical, patient treatment. Future investigations should examine more osteopathic techniques in order to consolidate the positive image of osteopathic treatment and to determine the pos-sible extent of the improvements.