A ocorrência de alguns eventos na história recente mostrou ao mundo os riscos envolvidos nos processos de liquidação de transações financeiras e o potencial de que eventuais distúrbios nestes processos contaminem e desestabilizem os mercados financeiros e as economias em geral. Por serem utilizados como instrumento de transferência de recursos entre agentes econômicos, os sistemas de pagamentos são um importante canal de transmissão de turbulências entre os mercados e sistemas financeiros nacionais e internacionais. Como conseqüência, o aprimoramento de sistemas de pagamentos evoluiu internacionalmente e de forma significativa nos últimos anos podendo ser encarada como uma revolução na tecnologia e na rotina dos sistemas operacionais dos bancos. No Brasil, foi tão profundo quanto a reforma no Sistema Financeiro Nacional de 1964 e tão importante a ponto de colocar o país no mesmo nível dos países monetariamente mais desenvolvidos do mundo O objetivo central do presente estudo é o de analisar a capacidade que os novos sistemas de pagamentos tem em reduzir os riscos presentes nas transações financeiras. Para tanto, avaliam-se as crises financeiras internacionais recentes e sua relação com a instabilidade econômica; verifica-se o papel e a importância dos sistemas de pagamentos; identifica-se a forma pela qual os bancos centrais padronizaram os modelos adotados internacionalmente; avalia-se o Sistema de Pagamentos Brasileiro (SPB); e busca averiguar se a proposta do Banco Central de transferir o ônus de arcar com o risco sistêmico para os agentes participantes do sistema de fato ocorre. Conclui-se que os novos sistemas permitem anular os riscos presentes em sistemas de pagamentos e, por conseqüência, reduzir o risco sistêmico. Pelo fato de não mais aceitar saldos negativos nas contas de reservas bancárias em qualquer momento do dia e através da constituição de garantias, os eventuais riscos que surgem ficam restritos ao ambiente em que foram gerados. Palavras-chave: Sistemas de Pagamentos; Sistema de Pagamentos Brasileiro (SPB);Sistemas Operacionais Bancários; Sistemas Financeiros.

O aminoácido glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC de mamíferos e participa de funções importantes como cognição, memória, aprendizagem e plasticidade neuronal. Porém, excessiva estimulação dos receptores glutamatérgicos pode resultar em morte celular, processo este denominado excitotoxicidade e que está associado à processos neurodegenerativos. A remoção do glutamato da fenda sináptica, que ocorre através de transportadores dependentes de sódio de alta afinidade, localizados principalmente nos astrócitos, é o principal mecanismo modulatório das ações glutamatérgicas e responsável pela manutenção de concentrações extracelulares abaixo dos níveis neurotóxicos. O Ácido quinolínico (AQ), um agonista NMDA, é uma potente neurotoxina endógena, cujo acúmulo no cérebro parece estar envolvido na etiopatologia das convulsões. Entretanto, apesar do seu envolvimento em muitas doenças, os mecanismos moleculares e danos cerebrais ainda não são perfeitamente elucidados. Os derivados da guanina com funções extracelulares, sejam os nucleotídeos GTP, GDP ou GMP, e o nucleosídeo guanosina mostraram exercer ações tróficas em células neurais, bem como modular o sistema glutamatérgico. Os resultados demonstram que vários sistemas de transporte de glutamato são afetados pela ação do ácido quinolínico, e que os nucleotídeos da guanina podem exercer ação modulatória destas respostas. Nos estudos in vitro, o AQ estimulou a liberação de glutamato em sinaptossomas e inibiu a captação de glutamato por astrócitos. Observou-se ainda que o AQ inibiu a captação vesicular de glutamato, porém os nucleotídeos da guanina foram capazes de prevenir esta inibição, indicando uma possível modulação neste tranportador. Nos estudos in vivo, usando um modelo experimental de indução de convulsão por AQ, observou-se que a liberação sinaptossomal glutamatérgica também está estimulada, porém este efeito foi completamente abolido pela guanosina, quando este nucleosídeo foi capaz de prevenir a convulsão. AQ também estimula a captação vesicular de glutamato e inibe a captação vesicular de GABA; da mesma forma, os nucleotídeos da guanina exercem seus efeitos modulatórios, já que tanto a inibição quanto o aumento de captação retornaram aos níveis do controle quando houve prevenção da convulsão. Adicionalmente, estas alterações na captação vesicular de glutamato parecem ser relacionadas ao AQ, já que em outros modelos (picrotoxina, cainato, cafeína, PTZ ou eletrochoque transcorneal) não foram observadas alterações. Nossos resultados sugerem que os nucleotídeos da guanina exercem importante função como neuromoduladores e ainda neuroprotetores. / Glutamate is the main excitatory neurotransmitter in mammalian CNS, involved in processes such as plasticity, learning and memory, and neural development. However, an excessive glutamate receptors activation can induce intracellular events which lead to the neural death through excitotoxic events, wich are associated to the etiology of neuodegeneratives disorders. The removal of glutamate from the synaptic cleft, which occurs by high affinity of sodium-dependent transporters, located mainly in astrocyte membranes, is the major mechanism for modulating of glutamate actions, responsible for maintaining its extracellular concentrations below neurotoxic levels. Quinolinic acid (QA), an NMDA agonist, is a potent endogenous neurotoxin. Accumulation of QA in the brain seems to be involved in the ethiopatogeny of convulsions. However, in spite of its involvement in many diseases, the molecular mechanisms linking QA and brain damage are far from understood. Extracellular guanine-based purines (GBPs), namely the nucleotides GTP, GDP, GMP and the nucleoside guanosine have been shown to exert trophic effects on neural cells, as well as to modulate of the glutamatergic system. The results demonstrate that various systems of glutamate transport are affected by action of QA, and guanine nucleotides exert modulatory effect. In in vitro studies, QA stimulates glutamate release in synaptosomes and inhibits the glutamato uptake by astrocytes. We observed that QA inhibits glutamate vesicular uptake, however guanine nucleotides prevent this inhibition, indicating a possible modulation of this transporter. In in vivo studies, using a experimental model of QA-induced seizures, we observed that synaptosomal glutamate release is stimulated, and this effect was completely abolished by guanosina. QA stimulates the glutamate uptake and inhibits the GABA uptake, and guanine nucleotides exert modulatory effect, because both effects are abolished when animals not displaying seizures. Additionally, this alterations in vesicular glutamate uptake appears are related with QA, because in other models of seizure (picrotoxin, kainate, caffeine, PTZ or maximal transcorneal electroshock) we do not observed any alterations. Our results suggest that guanine nucleotides exert an important role as neuromodulators and neuroprotectors.

Diversos trabalhos têm relacionado a fisiopatogenia da acidemia glutárica tipo I (GA I) com a excitotoxicidade glutamatérgica. Ainda que sob intenso debate, a maioria desses trabalhos se baseia na semelhança estrutural existente entre o glutamato e os principais ácidos orgânicos acumulados na GA I, os ácidos glutárico (GA) e 3-hidroxiglutárico (3-OHGA). Tendo em vista a janela de vulnerabilidade cerebral dos pacientes afetados pela GA I durante os primeiros anos de vida e o distinto padrão de expressão e propriedades de receptores e transportadores glutamatérgicos ao longo do desenvolvimento, o presente trabalho teve por objetivo investigar os efeitos dos ácidos GA e 3-OHGA sobre a ligação de glutamato a seus receptores e transportadores de membrana plasmática e sobre a captação de glutamato por fatias e preparações sinaptossomais de córtex cerebral e estriado de ratos de 7 a 60 dias de vida. Nossos resultados demonstraram que o 3-OHGA inibiu a ligação de glutamato a seus receptores e transportadores de membrana em córtex cerebral de ratos de 30 dias de vida. Observamos ainda que esse ácido parece interagir com receptores do tipo NMDA, agindo como um fraco agonista desses receptores por aumentar a ligação de MK-801 em receptores de membrana e o influxo de Ca2+ em fatias de córtex cerebral de ratos. Através do estudo ontogenético da ligação de glutamato a seus receptores e transportadores de membrana plasmática de ratos na presença de GA e 3-OHGA, verificamos que o GA inibe a ligação de glutamato a seus receptores de membrana em córtex cerebral e estriado de ratos de 7 e 15 dias de vida. A utilização de antagonistas glutamatérgicos juntamente com a inibição da ligação de cainato a seus receptores na presença de GA indicaram que os efeitos desse ácido sobre a ligação de glutamato a seus receptores parecem envolver receptores do tipo não- NMDA, possivelmente do tipo cainato. O ácido 3-OHGA inibiu a ligação de glutamato somente a transportadores de membrana de estriado de ratos de 7 dias de vida. Os estudos de captação de glutamato mostraram que o GA inibe o transporte desse neurotransmissor apenas em fatias de córtex cerebral de ratos de 7 dias de vida. Esse efeito não foi devido à morte celular e foi prevenido por pré-administração de N-acetilcisteína sugerindo o envolvimento de dano oxidativo na presença do GA. Além disso, o efeito do GA parece envolver os transportadores glutamatérgicos do tipo GLAST, expressos nos estágios iniciais de desenvolvimento cerebral. Em contraste, o ácido 3-OHGA não afetou a captação de glutamato por fatias de córtex cerebral e estriado de ratos. Observamos também que os ácidos GA e 3-OHGA não afetaram a captação de glutamato por preparações sinaptossomais de cérebro de ratos. Os efeitos detectados no presente estudo pelos ácidos GA e 3-OHGA em períodos específicos do desenvolvimento e também nas distintas estruturas cerebrais estudadas podem estar relacionados com a expressão diferenciada de receptores e transportadores glutamatérgicos no cérebro de ratos. Apesar de não explicarem a janela de vulnerabilidade estriatal, tais resultados podem auxiliar na elucidação dos mecanismos fisiopatogênicos envolvidos no dano neurológico ocorrido durante os primeiros anos de vida dos pacientes com GA I. / The role of excitotoxicity in the cerebral damage of glutaric acidemia type I (GA I) is under intense debate. Several studies relate the excitotoxic actions of the major metabolites accumulating in GA I, glutaric (GA) and 3-hydroxyglutaric acids (3-OHGA), based on the chemical structural similarity between these organic acids and glutamate. Considering that GA I patients present a window of cerebral vulnerability during the first years of life and the variable ontogenetic pattern of glutamate receptors and transporters expression and properties, the objective of the present work was to investigate the effects of GA and 3-OHGA on glutamate binding to receptors and transporters from synaptic plasma membranes and on glutamate uptake by slices and synaptosomal preparations from cerebral cortex and striatum during rat brain development. Our results demonstrated that 3-OHGA inhibited glutamate binding to receptors and transporters from plasma membranes of cerebral cortex of 30-day-old rats. Moreover, its effect on glutamate receptors seems to be directed towards NMDA receptors and suggests that 3-OHGA acts as a weak agonist of these receptors by increasing the MK-801 binding to membrane receptors and Ca2+ influx into cerebral cortex slices of rats. The ontogenetic study of glutamate binding to receptors and transporters in the presence of GA and 3- OHGA revealed that GA decreased the glutamate binding to receptors from plasma membranes of cerebral cortex and striatum of 7- and 15-day-old rats. In addition, by using glutamate antagonists and kainate binding assay, we verified that this effect involved non-NMDA receptors, probably kainate receptors. On the other hand, 3-OHGA inhibited glutamate binding to transporters from plasma membranes of striatum of 7-day-old rats. The glutamate uptake studies showed that GA decreased glutamate transport only in cerebral cortex slices of 7-day-old rats. Furthermore, this effect was not due to cellular death and was prevented by N-acetylcysteine preadministration suggesting the involvement of oxidative damage. Moreover, immunoblot analysis and glutamate uptake assays in the presence of GA and dihydrokainate (DHK) revealed that GA effect seems to involve GLAST transporters, which are expressed in early stages of rat brain development. In contrast, 3-OHGA did not affect glutamate uptake by brain slices. We also observed that both GA and 3-OHGA did not affect glutamate uptake by synaptosomal preparations from rat brain. Concluding, the effects provoked by GA and 3-OHGA at specific ages of development and also in distinct cerebral structures may possibly be explained by the differential ontogenetic and regional specific expression of the glutamate receptors and transporters in rat brain. Although these results can not explain the window of striatal vulnerability, they may contribute to elucidate the mechanisms of the neurological damage occurred during the first years of life in GA I patients.

Ectonucleotidases constituem uma cascata enzimática altamente organizada para regulação da sinalização mediada por nucleotídeos, controlando a quantidade e a taxa de degradação destes, além da formação do respectivo nucleosídeo. Nucleotídeos/ nucleosídeos extracelulares são conhecidos por regularem diversas respostas fisiológicas, incluindo o tônus vascular, função cardíaca e homeostasia. Neste estudo nós analisamos a presença dos membros das famílias das E-NTPDases, E-NPPs e ecto-5'-nucleotidase em tecido de ventrículo esquerdo (VE) de ratos. A análise por PCR mostrou a expressão da NTPDase1, 2, 3,5,6, ecto-5'-NT/CD73, NPP2 e NPP3, excluindo a presença da NPP1 e NTPDase8. Através da análise por PCR em tempo real, encontramos o maior nível de expressão de mRNA para a NTPDase2 no ventrículo esquerdo. Também caracterizamos as propriedades bioquímicas e atividades enzimáticas em sinaptossomas de terminal nervoso (sinaptossoma cardíaco) em VE. No estudo das propriedades das E-NTPDases e ecto-5'-NT, observamos dependência de cátions divalentes, pH ótimo de 8.0 para as hidrólises de ATP e ADP e 9.5 para a hidrólise de AMP. Os valores de Km aparente são 40 µM, 90 µM, 39 µM e os valores de Vmax aparente são 537, 219 and 111 nmol Pi liberado/min/mg de proteína para as hidrólises de ATP, ADP e AMP, respectivamente. Oligomicina e azida, ambos inibidores de ATPases mitocondriais, inibiram somente a hidrólise de ATP. A hidrólise de AMP não foi afetada por levamisole e tetramisole, enquanto molibdato de amônio praticamente aboliu a atividade da ecto-5'-nucleotidase. Utilizando o p-nitrofenil-5'-timidina monofosfato (p-Nph-5'-TMP) como substrato marcador para E-NPPs na preparação de sinaptossoma cardíaco, observamos um pH alcalino, dependência de cátions divalentes e valores de Km de 91.42 ± 13.97 µM e Vmax calculado de 63.79 ± 3.59 nmol p-nitrofenol liberado/min/mg de proteína. Não houve alteração na hidrólise do substrato com adição de levamisole no pH de 8.9 (pH ótimo caracterizado), porém o suramin reduziu fortemente a hidrólise de p-Nph-5'-TMP. Para estudarmos se estas enzimas poderiam participar na patofisiologia das doenças diabéticas cardiovasculares, usamos um modelo de diabetes experimental por estreptozotocina (STZ) 65mg/kg. A injeção de STZ causou aumento da glicemia, perda de peso corporal, diminuição dos batimentos cardíacos e pressão sangüínea. Seis dias de tratamento com insulina foram capazes de reverter as alterações encontradas no diabetes. Houve uma inibição das hidrólises de ATP e ADP, mas não de AMP e p-Nph-5'-TMP em sinaptossoma cardíaco. O tratamento com insulina reverteu as hidrólises para os níveis do controle (citrato). A análise do metabolismo extracelular de ATP em sinaptossoma cardíaco por HPLC mostrou que o ATP é hidrolisado mais lentamente no grupo diabético. Dados preliminares de análise molecular sugerem a participação das NTPDases 1 e 2 nas hidrólises de nucleotídeos em sinaptossoma cardíaco. Com o intuito de analisar um material biológico de fácil obtenção, avaliamos as atividades das ectonucleotidases e o perfil extracelular de hidrólise de ATP em soro de ratos diabéticos e também a influência da glicemia nestas atividades. Trinta dias após a injeção de STZ, observamos um aumento nas hidrólises de ATP, ADP, AMP e p-Nph-5'-TMP, quando comparados ao grupo citrato e este aumento foi revertido com 6 dias de tratamento com insulina. Glicose (20 mM), in vitro, não afetou a atividade enzimática em soro de ratos controle, após 24 h de pré-incubação. A análise por HPLC mostrou uma rápida hidrólise de ATP em soro de animais diabéticos, diminuindo os níveis de ATP e ADP mais rapidamente do que os grupos controle e insulina. Mostramos uma alteração na hidrólise de nucleotídeos em sinaptossoma cardíaco e em soro de ratos diabéticos. A alteração encontrada em coração parece fazer parte da etiologia da doença cardiovascular diabética. No entando, a alteração encontrada no soro dos ratos diabéticos, diminuição de ADP (pró-agregante plaquetário) e aumento de adenosina (antiagregante plaquetário) parece participar de um sistema de proteção a possíveis danos vasculares decorrentes do diabetes. / Ectonucleotidases constitute a highly organized enzymatic cascade in the regulation of nucleotidemediated signaling, controlling the rate, amount and timing of nucleotide degradation and ultimately, the nucleoside formation. Extracellular nucleotides/nucleosides are known to regulate several physiological responses, including vascular tone, cardiac function and haemostasis. In this study, we have analyzed the presence of the E-NTPDase family members, ecto-5'-nucleotidase/CD73 and E-NPPs in rat heart left ventricle. RT-PCR analysis from left ventricle tissue demonstrated different levels of expression of NTPDase1, 2, 3, 5, 6, 5'-NT/CD73, NPP2 and NPP3, but excluded the presence of NPP1 and NTPDase8. By quantitative real-time PCR we identified the NTPDase2 as the enzyme with the highest mRNA expression in rat left ventricle. Moreover, we characterized the biochemical properties and enzyme activities from synaptosomes of the nerve terminal endings (cardiac synaptosomes) of heart left ventricle. In the E-NTPDases study, we observed divalent cation-dependent enzymes that presented optimum pH of 8.0 for ATP and ADP hydrolysis, and 9.5 for AMP hydrolysis. The apparent Km values are 40 µM, 90 µM and 39 µM and apparent Vmax values are 537, 219 and 111 nmol Pi released/min/mg of protein for ATP, ADP and AMP hydrolysis, respectively. Oligomycin and sodium azide, both mitochondrial ATPase inhibitors, inhibited only the ATP hydrolysis. AMP hydrolysis was not affected by levamisole and tetramisole, whereas ammonium molybdate practically abolished the ecto-5'-nucleotidase activity. Using p-nitrophenyl-5'- thymidine monophosphate (p-Nph-5'-TMP) as substrate for E-NPPs in rat cardiac synaptosomes, we observed an alkaline pH dependence, divalent cation dependence and the Km value corresponded to 91.42 ± 13.97 μM and Vmax value calculated was 63,79 ± 3,59 nmol p-nitrophenol released/min/mg of protein. Levamisole was ineffective as inhibitor of p-Nph-5'-TMP hydrolysis in pH 8.9 (optimum pH for the enzyme characterized). Suramin strongly reduced the hydrolysis of p- Nph-5'-TMP. In order to study if these enzymes could participate in the pathophysiology of diabetic cardiovascular diseases, we induced experimental diabetes with an injection of streptozotocin 65mg/kg to study diabetic complications. The STZ injection caused a rise in glucose levels, loss of body weight, lower heart rate (HR) and systolic blood pressure (SBP) when compared to citrate group (control). The 6 days insulin treatment was able to reverse these parameters. There was an inhibition in ATP and ADP, but not in AMP and p-Nph-5'-TMP hydrolysis in cardiac synaptosomes and the insulin treatment returned the hydrolysis to the citrate group levels. The analysis of extracellular ATP metabolism in cardiac synaptosomes by HPLC shows that ATP was hydrolyzed slower in diabetes group. Preliminar data from molecular analysis suggest the participação of NTPDases 1 and 2 on nucleotide hydrolysis in cardiac synaptosomes. In order to analyse a readily available biological material, we evaluated the ectonucleotidases activities and the profile of extracellular ATP metabolism in blood serum of streptozotocin-diabetic rats and the influence of glycemic status. The 30 days of STZ injection was associated with a raise in ATP, ADP, AMP, and 5'-TMP hydrolysis in blood serum, when compared to the citrate group. In vitro, 20 mM glucose added did not affect ectonucleotidases activities in normal blood serum of rats with 24 h of preincubation. HPLC analysis showed a rapid hydrolysis of extracellular ATP by diabetic animals, decreasing the ATP and ADP levels faster than in serum of control and insulin groups, leading to the formation of high levels of adenosine when compared with citrate and insulin groups. We showed alterations in the nucleotides hydrolysis in the cardiac synaptosomes and in serum from diabetic rats. The cardiac alteration seems to be related to the ethiology of cardiac problems. However, the serum hydrolysis alterations seems to be related to a vascular protection, with the diminution of ADP (pro-agregant) and an increase in adenosine (antiagregant), found in diabetic serum rats.

A hiper estimulação do sistema glutamatérgico (excitotoxicidade), é um evento tóxico para o sistema nervoso central (SNC) e está envolvida em diversas doenças cerebrais agudas e crônicas. O glutamato, principal neurotransmissor excitatório do SNC, exerce suas funções através da ativação de seus receptores. A modulação da neurotransmissão glutamatérgica envolve a retirada do glutamato da fenda sináptica por transportadores específicos. Diversos estudos têm demonstrado que as purinas derivadas da guanina e a inosina apresentam efeitos neuroprotetores em modelos experimentais de doenças cerebrais relacionadas com a excitotoxicidade. Nesta tese, nós demonstramos que a captação de glutamato em fatias de várias estruturas cerebrais é diferente em ratas que apresentam comportamento tipo depressivo quando comparadas com ratas normais. Ou seja, nas ratas com comportamento tipo-depressivo houve um aumento inicial da captação de glutamato hipocampal e uma diminuição gradual após as 24 h que persiste até 21 dias. Nas ratas normais não houve alterações na captação de glutamato. O hipocampo foi a estrutura cerebral mais sensível ao comportamento de depressão. Alèm disso, evidenciamos o potencial neuroprotetor do GMP, da guanosina e da inosina em diferentes modelos experimentais de doenças cerebrais. A administração sistêmica de GMP induziu um comportamento ansiolítico em protocolos clássicos para avaliar drogas com potencial ansiolítico/ansiogênico em ratos. A administração oral crônica de GMP em camundongos aumentou a resistência do córtex cerebral a um insulto isquêmico ex vivo por privação de oxigênio e glicose. Esse efeito neuroprotetor foi correlacionado com modulações do sistema glutamatérgico. Ou seja, a administração de GMP foi capaz de diminuir o imunoconteúdo de algumas subunidades de receptores e de alguns subtipos de transportadores glutamatérgicos. Isto potencialmente pode estar relacionado ao efeito neuroprotetor ocasionado pela diminuição da sinalização e da fonte de glutamato, respectivamente, durante o insulo isquêmico. Além disso, verificamos que a administração intracerebroventricular de inosina exerceu efeito anticonvulsivante em camundongos frente a convulsões induzidas por ácido quinolínico, um potente agonista glutamatérgico. Este efeito foi independente dos receptores benzodiazepínicos. Avaliamos também o efeito do tratamento oral crônico com guanosina frente ao prejuízo cognitivo e dano hipocampal em ratos submetidos à hipoperfusão cerebral crônica. O tratamento com guanosina não foi capaz de prevenir o prejuízo cognitivo, porém nenhum animal tratado apresentou dano hipocampal. Por fim, investigamos o possível sítio de união da guanosina à membrana plasmática cerebral em ratos. Verificamos que as preparações enriquecidas em membrana plasmáticas, comumente utilizadas em protocolos de união, apresentam níveis significativos de guanosina endógena. Entretanto estes níveis elevados de guanosina endógena podem mascarar os níveis de união da guanosina. Por isso apresentamos uma metodologia capaz de diminuir os níveis de guanosina endógena, detectando assim um maior nível de união da guanosina nas preparações enriquecidas em membrana plasmática. Por fim, apresentamos alguns dados que mostram a necessidade de melhorar a purificação das preparações enriquecidas em membrana plasmática para evitar a contaminação com membrana mitocondrial. . De uma maneira geral, esta tese traz contribuições para um melhor entendimento das alterações do sistema glutamatérgico e o potencial neuroprotetor das purinas derivadas da guanina e da inosina em doenças cerebrais envolvendo excitotoxicidade glutamatérgica. / The neurotoxicity caused by overstimulation of glutamatergic system is implicated in several acute and chronic brain diseases. Glutamate mediate the excitatory synaptic transmition in the brain by acting on the ionotropic and metabotropic glutamate receptors The uptake mechanisms performed by specific transporter proteins have an important role in modulate the glutamatergic neurotransmission. Several studies have shown that the guanine based-purines and inosine exhibit neuroprotective effects in experimental models of brain disorders caused by excitotoxicity. In this thesis, we showed that the glutamate uptake by different brain structures of female rats with depression-like behavior is different from the normal female rats. For example, in female rats with depression-like behavior there was an initial increase in the hippocampal glutamate uptake followed by a gradual decrease after 24h that persist up to 21 days compared to animals without depressive-like behavior.The hippocampus was the most sensitive brain structure related to this behavior. We also reported the neuroprotective potential effect of GMP, guanosine, and inosine in different experimental models of brain diseases. We showed that systemic administration of GMP induced an anxiolytic-like behavior in classic behavior protocols developed to evaluate potential anxyolityc/anxiogenic drugs in rats. We also demonstrated that an oral chronically administration of GMP in mice increased the resistance of the brain cortex to an ex vivo ischemic insult, the oxygen and glucose deprivation. This neuroprotective effect was correlated with changes in the brain cortical glutamatergic system. The GMP administration decreased the immunocontent of some glutamate receptors subunits and some subtypes of glutamate transporters. Those effects may be related to the neuroprotective effect by decreasing the signaling pathway and the source of glutamate, respectively, during an ischemia insult. Moreover, we reported that an intracerebroventricular administration of inosine caused an anticonvulsive effect in mice against seizures induced by quinolinic acid, a potent glutamate agonist. This effect was independent of benzodiazepines receptors. We also investigated the effect of an oral chronically treatment with guanosine against the cognitive impairment and the hippocampal damage observed in animal model of chronic cerebral hypoperfusion. The guanosine treatment did not prevent the cognitive impairment, however none of the animals treated with guanosine presented hippocampal damage. Finally, we investigated the guanosine binding site at the rat brain plasma membrane. We reported that the plasma membrane enriched preparations, commonly used in binding protocols, shows significant levels of endogenous guanosine. However, the increased levels of endogenous guanosine could mask the guanosine binding. For this reason we proposed a new methodology to decrease the endogenous guanosine in the plasma membrane enrich preparations to be able to detect the increase level of guanosine binding. Moreover, we presented some data that corroborate with the need of a better purify plasma membrane enrich preparations to avoid the contamination with mitochondrial membranes. Therefore, the work developed during this thesis contributes to a better understanding of alterations in the glutamatergic system and the neuroprotective potential of the guanine based purines and inosine in brain disorders related to glutamatergic excitotoxicity.

O glutamato, principal neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central (SNC), está envolvido em várias funções cerebrais e da retina, como aprendizado/memória, desenvolvimento e envelhecimento cerebral e função visual. No entanto, o aumento da concentração do glutamato na fenda sináptica pode levar a neurotoxicidade. A excitotoxicidade glutamatérgica está relacionada a várias desordens cerebrais, tanto agudas quanto crônicas. Manter o nível de glutamato em concentrações fisiológicas relevantes ao adequado funcionamento do SNC se faz necessário. Para tanto, existem transportadores específicos para o glutamato, responsáveis por controlar os níveis de glutamato na fenda sináptica. Os ácidos graxos essenciais ω3 vêm ganhando especial atenção de pesquisadores por seus efeitos sobre o SNC, tanto responsáveis pelo adequado desenvolvimento e funcionamento cerebral e da retina, quanto por sua ação neuroprotetora frente a patologias relacionadas com a excitotoxicidade glutamatérgica. Na presente tese, nós demonstramos que os ácidos graxos ω3 são importantes para a homeostasia do sistema glutamatérgico tanto no hipocampo quanto na retina de ratos. Uma dieta deficiente em ácidos graxosω3, mantida durante todo o período de desenvolvimento do SNC até a vida adulta, foi capaz de atrasar o desenvolvimento normal das sinapses glutamatérgicas, onde houve uma redução de proteínas sinápticas (NMDA, AMPA e α-CaMKII) no período pós-natal, promovendo alterações comportamentais na vida adulta de ratos, como comportamentos de hiperatividade e ansiedade. Os animais deficientes em ω3 também apresentaram déficits na memória aversiva de longa duração, que foi relacionado com uma baixa interação do receptor NMDA com a proteína cinase Fyn, bem como a redução dos níveis de DHAω3 e BDNF no hipocampo dos ratos. Os ácidos graxos ω3 preveniram as alterações sobre parâmetros do sistema glutamatérgico (queda na captação de glutamato, aumento de transportadores de glutamato GLAST e GLT-1) provocadas por um único evento convulsivo neonatal. Além disso, os animais deficientes em ácidos graxos ω3 apresentaram aumento no conteúdo de GFAP (proteína astrocitária) e redução no conteúdo de NeuN (proteína neuronal) independente do evento convulsivo. Os ácidos graxosω3 também preveniram o déficit de memória de curta duração na vida adulta dos ratos causado pela convulsão 5 neonatal. Na retina de ratos, a deficiência dos ácidos graxos ω3 causou alterações na captação de glutamato e no conteúdo do transportador GLT-1. Após um insulto isquêmico na retina, os animais deficientes em ácidos graxos ω3 apresentaram alterações em parâmetros do sistema glutamatérgico (queda na captação de glutamato, aumento de GLT-1 e EAAC1). Já nos animais que receberam ácidos graxos ω3, o conteúdo de GLT-1 foi maior tanto basal quanto isquêmico, e somente o EAAC1 foi modulado. Nossos resultados mostram a importância dos ácidos graxos ω3 em manter a homeostasia glutamatérgica, contribuindo para o adequado desenvolvimento, funcionamento e proteção do SNC e da retina. / The main excitatory neurotransmitter in central nervous system (CNS), glutamate, is involved in many functions in brain and retina, such as learning / memory, brain and retina development and aging, and visual process. However, increased glutamate concentrations in synaptic cleft could lead to neurotoxicity. Glutamate excitotoxicity was related to many neurological acute and chronic disorders. Keeping glutamate at relevant physiological concentrations to adequate CNS function is necessary. The high affinity glutamate transporters are responsible to maintain glutamate below neurotoxic levels, preventing excitotoxicity. The essential omega-3 fatty acids (ω3) have received attention from scientific community because of its effects on brain development and neuroprotection against pathologies related to glutamatergic excitotoxicity. In the present thesis, we demonstrated that dietary ω3 fatty acids are important for glutamatergic system homeostasis in the hippocampus and retina of rats. A ω3 deficient diet, maintain since gestation until adulthood, was capable to delay the normal glutamatergic synapse development, with a reduction in synaptic proteins (NMDA, AMPA and αCaMKII) in the postnatal period, promoting behavioral alterations in adulthood in rats (hyperactivity and anxiety-like behavior). The deficient animals also presented aversive long-term memory deficit, which was related to reduction in the interaction of NMDA receptor with Fyn kinase protein, as well as in DHA and BDNF hippocampal content in rats. Dietary ω3 fatty acids prevented alterations on glutamatergic system functionality (decrease in glutamate uptake activity, increase in glutamate transporters GLAST and GLT-1 contents) caused by one single neonatal seizures episode. Dietary ω3 fatty acids also prevented aversive short-term memory deficit in adulthood caused by neonatal seizures. In the retina, ω3 deficiency caused decrease in glutamate uptake and reduction in GLT-1 content in basal conditions. After ischemic insult in the retina, ω3 deficient rats presented alteration on parameters of glutamatergic system evaluated (decrease in glutamate uptake activity, increase in GLT-1 and EAAC1 transporters). In ω3 adequate rats, GLT-1 content was higher in basal and ischemic conditions, and only EAAC1 was increase after ischemia. Taking together, our data show the importance of dietary ω3 fatty acids to maintain glutamatergic system homeostasis, contributing to adequate development, function and protection of CNS and retina.

O gerenciamento de riscos constitui atualmente um dos principais fatores relacionados ao baixo índice de sucesso nos projetos de desenvolvimento de software. Neste contexto, dentre outras contribuições relevantes, pode-se considerar o levantamento de ações preventivas que auxiliem os profissionais da área de desenvolvimento de sistemas para a obtenção dos resultados definidos. Mais especificamente, de maneira a cobrir as principais situações problemáticas, é importante considerar ações relacionadas ao comprometimento da gerência sênior e do usuário, à indefinição e alteração de escopo, ao perfil e volatilidade da equipe, e ao orçamento e cronograma do projeto. A partir da utilização de questionários e da realização de entrevistas com profissionais da área, identificaram-se, para cada situação problemática de risco, as ações adotadas por empresas da área de tecnologia da informação e empresas de outras áreas de negócio, como telecomunicação, indústria de computadores, educação e financeira. Foi também analisado o modo de posicionamento das empresas (preventivo ou corretivo) nas situações de risco, acompanhado de uma apreciação relacionada tanto ao ambiente das empresas como às categorias de conceitos desenvolvidos pela literatura especializada. Espera-se, com os resultados deste trabalho, auxiliar as empresas que lidam com projetos de desenvolvimento de software na estruturação de seus processos de gerenciamento de risco.

Para um adequado funcionamento do SNC, são necessárias complexas interações entre os sistemas de neurotransmissão inibitório e excitatório. Desequilíbrios nos sistemas, e/ou na sua interação, podem acarretar comprometimentos neuropsiquiátricos. Várias etapas do desenvolvimento ontogenético cerebral, incluindo proliferação e migração neuronal, crescimento cerebral e mielinização, astrocitogênese e morte celular programada, são alteradas pela desnutrição protéica. Alterações no sistema glutamatérgico decorrentes de desnutrição, padrões de desenvolvimento afetados no sistema GABAérgico como a atividade da glutamato descarboxilase (GAD) e mRNA de subunidades de receptores GABAA , alterações nas reações a fármacos envolvendo o sistema GABAérgico, além de estudos epidemiológicos que apontam para a maior incidência de doenças neuropsiquiátricas em populações desnutridas precocemente e, ainda, os transtornos nas complexas interações entre células neuronais e gliais, que acompanham o desenvolvimento destas patologias, levantam questionamentos sobre as implicações da desnutrição sobre o metabolismo cerebral e parâmetros inibitórios e excitatórios sob condições de excitotoxicidade. Considerando estes aspectos, investigou-se a sensibilidade a drogas convulsivantes agindo sobre os sistemas glutamatérgico (ácido quinolínico) e GABAérgico (picrotoxina), assim como se procurou detectar interferências provocadas pela desnutrição protéica gestacional e pós-natal, e/ou drogas em um dos parâmetros, que, além da biossíntese, liberação, interação com receptores, determina uma neurotransmissão eficiente, qual seja: na inativação dos dois principais neurotransmissores excitatório e inibitório, glutamato e GABA, respectivamente, por meio da captação mediada por transportadores localizados nas membranas neuronais e gliais de córtex e hipocampo de ratos em desenvolvimento, assim como parâmetros ontogenéticos ligados ao transporte de GABA. A sensibilidade à picrotoxina foi avaliada ainda segundo parâmetros metabólicos, envolvendo o metabolismo da glicose e do acetato, procurando detectar interações neurônio-glia na resposta à droga, assim como a ocorrência de peroxidação lipídica, dado o seu envolvimento no processo convulsivante. Considerando que o acetato é metabolizado predominantemente pelos astrócitos, células que têm importante papel no fluxo de substratos energéticos aos neurônios, a sua oxidação foi avaliada em fatias de córtex cerebral de ratos adultos, frente a diferentes concentrações extracelulares de potássio. A desnutrição acarretou menor sensibilidade à ação convulsivante do ácido quinolínico, em ratos de 25 dias de idade, excluindo alterações na captação de glutamato como mecanismo envolvido, uma vez que este parâmetro não foi afetado pela desnutrição e/ou droga. Contrariamente, a desnutrição induziu maior sensibilidade à ação convulsivante da picrotoxina, em ratos de 25 dias, o que pode estar relacionado à maior captação de GABA por fatias de córtex cerebral e hipocampo evidenciadas no grupo desnutrido. A desnutrição alterou o perfil ontogenético da captação de GABA por fatias de córtex cerebral e também o perfil inibitório da β-alanina (inibidor de GAT-3), dando suporte à hipótese de que a maior captação de GABA em ratos desnutridos em desenvolvimento seja devida predominantemente a este transportador. A maior sensibilidade à picrotoxina no grupo desnutrido também foi evidenciada pelo maior estímulo à oxidação da glicose em fatias de córtex cerebral (que também é idade dependente) e peroxidação lipídica. Enquanto em ratos imaturos a administração de uma única dose de picrotoxina mostrou a maior susceptibilidade de ratos desnutridos, no procedimento de “kindling” químico pela picrotoxina em ratos em desenvolvimento, a susceptibilidade mostrou-se sexo e tratamento nutricional dependente. A picrotoxina estimulou a oxidação do acetato a CO2, mas não a da glicose em período precoce pós picrotoxina (24 horas) em fatias de córtex e hipocampo de ratos de 25 dias, indicando o envolvimento astrocitário na resposta ao agente convulsivante, independente do tratamento nutricional. A administração crônica de picrotoxina acarretou estímulo à oxidação da glicose em fatias de córtex de ratos desnutridos, mostrando efeito tempo e tratamento nutricional-dependente sobre o metabolismo da glicose, sem alteração da oxidação do acetato. Altas concentrações de potássio extracelular aumentaram a oxidação do acetato em fatias de córtex cerebral, em função da redução intracelular de sódio em ratos controle e desnutridos adultos; o agravamento do déficit nutricional exacerbou a oxidação do acetato em fatias de cerebelo. A desnutrição pré e pós-natal afeta respostas envolvendo os sistemas GABAérgico e glutamatérgico em situações de excitotoxicidade, provocada por antagonista de receptor GABAA, picrotoxina e por hiperestimulador do sistema glutamatérgico, ácido quinolínico, em ratos em desenvolvimento, assim como parâmetros ontogenéticos ligados ao transporte de GABA. A severidade da restrição nutricional é fator determinante da exacerbação do estímulo à oxidação do acetato. Além do mais, a desnutrição parece afetar a interação neurônio-glia em condições de excitotoxicidade.

Introdução: A resposta cutânea simpática (RCS) é um teste eletrofisiológico utilizado para avaliar a atividade reflexa das vias sudomotoras simpáticas, que pode auxiliar no entendimento disfunção autonômica à despeito de sua etiologia. Não há uma clara definição sobre o papel da RCS na doença de Parkinson (DP). Isto é devido a uma grande diversidade metodológica vista em vários trabalhos e à discrepância entre seus resultados. Este estudo foi realizado na tentativa de melhor definir o papel da RCS na avaliação objetiva da disfunção autonômica e sua relação com outras variáveis relativas à DP. Métodos: Realizou-se um estudo transversal onde a RCS foi avaliada em pacientes com DP procedentes de um ambulatório de distúrbio de movimento de um hospital universitário. Os pacientes incluídos no estudo não apresentavam qualquer outra condição potencial de disfunção autonômica. As latências e as amplitudes obtidas nestes pacientes foram comparadas com indivíduos saudáveis de faixas etárias similares. Estudo da função autonômica parassimpática (análise do intervalo R-R) foi também, realizado nos pacientes com DP e seus resultados foram comparados com a RCS. Resultados: quarenta e seis pacientes com DP e 64 controles foram estudados. Diferenças estatisticamente significativas foram encontradas entre os dois grupos nas latências e amplitudes da RCS dos membros superiores e inferiores, exceto na latência dos membros inferiores. Entretanto, não houve associação destes parâmetros com os demais testes autonômicos realizados. Houve diferença estatisticamente significativa entre os valores médios da amplitude dos membros superiores e inferiores nos pacientes com doença grave (ESCHY>2) em relação àqueles com doença leve a moderada; e também naqueles pacientes mais idosos e com início tardio de doença.Conclusões: Existe associação significativa entre RCS alterada e DP, especialmente entre aqueles pacientes com idade avançada, maior gravidade de doença e com maior idade de início. Desta forma, a RCS constitui um exame útil como informação adicional sobre função simpática colinérgica nos pacientes portadores da DP, mesmo na ausência de sinais e sintomas de disfunção autonômica ou de alterações em outros exames eletrofisiológicos.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Tecnologia, Departamento de Engenharia Elétrica, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-02-20T16:10:41Z No. of bitstreams: 1 2017_VictorHugoCostaDias_Parcial.pdf: 4640559 bytes, checksum: 94f94f271a6163a032cbec50486e3e7d (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-04-06T21:04:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_VictorHugoCostaDias_Parcial.pdf: 4640559 bytes, checksum: 94f94f271a6163a032cbec50486e3e7d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-06T21:04:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_VictorHugoCostaDias_Parcial.pdf: 4640559 bytes, checksum: 94f94f271a6163a032cbec50486e3e7d (MD5) / Medições das oscilações espontâneas nos sinais fisiológicos relativos ao sistema cardiorrespiratório foram utilizadas neste trabalho para a obtenção de índices que refletem a condição de funcionamento e adaptação do sistema nervoso autônomo (SNA), permitindo sua avaliação de forma não-invasiva. Foram calculados índices de variabilidade da frequência cardíaca (VFC), sensibilidade do barorreflexo (BRS) e acoplamento cardiorrespiratório (ACR) por meio do processamento de sinais de eletrocardiograma, pressão arterial e respiração. Medidas espectrais da VFC foram determinadas com base na densidade espectral de potência (PSD) do sinal de intervalos R-R (RRI) nas regiões de alta (HF) e baixa (LF) frequência, assim como foi calculado o índice temporal dado pelo quadrado médio de diferenças sucessivas do sinal RRI, denominado RMSSD. Índices temporais da BRS foram obtidos pelo método da sequência. Já os índices BRS espectrais basearam-se nas relações entre as PSDs dos sinais RRI e pressão arterial sistólica (PAS), e na função de resposta em frequência (FRF) entre RRI e PAS nas regiões LF e HF, bem como na média das duas regiões (índice α). Os índices espectrais foram obtidos com e sem o uso do critério da coerência. Um modelo auto regressivo com entrada exógena (ARX) também foi aplicado para obter a resposta ao impulso entre PAS e RRI, e a sua transformada de Fourier proporcionou o ganho dinâmico na banda LF, usado como um índice BRS adicional. De forma semelhante ao realizado para os índices espectrais da BRS, foram calculados índices do ACR utilizando as PSDs, FRFs e respostas ao impulso correspondentes às relações entre os sinais de RRI e volume pulmonar instantâneo (VPI). Os dados utilizados neste trabalho são referentes a 21 pacientes portadores de cardiomiopatia hipertrófica (CMH), tanto não-obstrutiva (CMHNO = 11) quanto obstrutiva (CMHO = 10), em que obstrução se refere à obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE). Os dados foram cedidos pelo professor Geraldo Lorenzi-Filho, do Instituto do Coração (InCor) da Universidade de São Paulo (USP). Os pacientes foram submetidos à aplicação de terapia CPAP (do inglês, continuous positive airway pressure) sob três condições distintas de pressão: basal, sham-CPAP e CPAP a 10 mmH2O (CPAP10). Assim, os índices foram calculados para todas as condições CPAP com o objetivo de verificar as alterações provocadas por essa terapia nas funções de controle exercidas pelo SNA. Para a VFC, a análise de variância mostrou resultados significativos na tarefa de diferenciação de grupos de indivíduos (considerando condição CPAP e nível de obstrução) para os índices RMSSD e HRVHF, ambos medidas de modulação vagal. O uso agudo de CPAP10 provocou um aumento significativo na magnitude desses índices VFC de HF quando comparados à condição basal (RMSSD: p = 0,009; HRVHF: p = 0,033), mas apenas em indivíduos com CMHNO. Esse resultado indica um aumento da estimulação vagal/diminuição da atividade simpática, o que representa uma melhoria na adaptabilidade e funções de controle do SNA como resposta à aplicação aguda de CPAP. Os índices BRS calculados com o método da sequência e todos os índices BRS espectrais de LF também forneceram resultados significativos. Em relação à condição basal, o uso agudo de CPAP10 provocou um aumento significativo na magnitude desses índices BRS (BRSseq+: p = 0,03; BRSseq-: p = 0,018; BRSLF: p < 0,001; BRSLF-C: p = 0,009; BRShLF: p = 0,046; BRSdgLF: p = 0,021), novamente apenas em indivíduos com CMHNO. Isso sugere uma melhoria no sistema de controle da pressão arterial via barorreflexos e na adaptabilidade do SNA em si, como consequência do uso agudo de CPAP. Entretanto, não foi observada qualquer alteração significativa em qualquer dos índices dos indivíduos com CMHO. A utilização da coerência diminuiu o poder estatístico na diferenciação entre os grupos de obstrução/condição CPAP. Os índices ACR não produziram nenhum resultado significativo, uma vez que sinais de respiração só estavam presentes na condição CPAP10 e a única possibilidade de diferenciação seria entre os grupos de CMHNO e CMHO, o que não ocorreu. Esses resultados sugerem que a terapia CPAP, ao menos no sentido agudo, altera significativamente a função autônoma em pacientes com CMHNO, provocando a regulação do balanço simpato-vagal por meio do aumento da atividade vagal/diminuição da atividade simpática, o que representa um resultado positivo, já que esses indivíduos apresentam, devido a sua condição patológica, uma atividade simpática indesejavelmente aumentada. Para os pacientes com CMHO, entretanto, a terapia CPAP no sentido agudo não surtiu efeitos observáveis neste estudo. / Measures of spontaneous oscillations in the physiological signals related to the cardiorespiratory system were used in this work to obtain indices that reflect the functioning and adaptation of the autonomic nervous system (ANS), allowing its assessment in a noninvasive way. Indices of heart rate variability (HRV), baroreflex sensitivity (BRS) and cardiorespiratory coupling (CRC) were calculated through the processing of electrocardiogram, blood pressure and respiration signals. HRV spectral measures were determined based on the power spectral density (PSD) of the RR interval (RRI) signal in the regions of high (HF) and low (LF) frequency, as well as the temporal index given by the mean square of successive differences of the RRI signal (RMSSD). BRS temporal indices were obtained by the sequence method. Spectral BRS indices were based on the relationships between the PSDs of the RRI and systolic blood pressure (SBP) signals, and the frequency response function (FRF) between RRI and SBP in the LF and HF regions, as well as the mean of the two regions (α index). The spectral indices were obtained with and without the use of the coherence criterion. An autoregressive with exogenous input (ARX) model was also applied to obtain the impulse response between SBP and RRI, and its Fourier transform provided the dynamic gain in the LF band, used as an additional BRS index. Similar to that performed for BRS spectral indices, CRC indices were calculated using the PSDs, FRFs and impulse responses corresponding to the relationships between the RRI and instantaneous lung volume (ILV) signals. The data used in this study refer to 21 patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM), both non-obstructive (NOHCM = 11) and obstructive (OHCM = 10), with obstruction referring to left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction. The data was provided by Professor Geraldo Lorenzi-Filho, from the Heart Institute (InCor) of the University of São Paulo (USP). The patients underwent CPAP (continuous positive airway pressure) therapy under three different pressure conditions: baseline, sham-CPAP and CPAP at 10 mmH2O (CPAP10). Thus, the indices were calculated for all CPAP conditions in order to verify the changes caused by this therapy in the control functions exercised by the ANS. For the HRV, analysis of variance showed significant results in the task of differentiating groups of individuals (considering CPAP condition and obstruction level) for the RMSSD and HRVHF indices, both measures of vagal modulation. The acute use of CPAP resulted in a significant increase in the magnitude of these HF HRV indices, when compared to baseline condition (RMSSD: p = 0,009; HRVHF: p = 0,033), but only in individuals with NOHCM. This result indicates an increase in vagal stimulation/decrease in sympathetic activity, what represents an improvement on the adaptability and control functions of the ANS as a response to the application of acute CPAP. The BRS indices calculated with the sequence method and all the spectral LF BRS indices in provided significant results. Compared to baseline condition, acute use of CPAP10 resulted in a significant increase in the magnitude of these indices (BRSseq+: p = 0,03; BRSseq-: p = 0,018; BRSLF: p < 0,001; BRSLF-C: p = 0,009; BRShLF: p = 0,046; BRSdgLF: p = 0,021), again only in individuals with NOHCM. This suggests an improvement on the blood pressure control system through the baroreflex and on the ANS adaptability itself, as a consequence of acute CPAP use. However, no significant change was observed in any of the indices calculated for individuals with OHCM. The use of coherence decreased the statistical power of the distinction between the obstruction/condition groups. The CRC indices did not produce any significant results, since breathing signals were only present in the CPAP10 condition and the only possibility of differentiation would be between the NOHCM and the OHCM groups, which did not occur. These results suggest that CPAP therapy, at least in the acute sense, significantly alters autonomic function in patients with NOHCM, provoking the regulation of the sympathovagal balance by increasing vagal activity/decreasing sympathetic activity, which represents a positive result, since these individuals show, due to their pathological condition, an undesirably increased sympathetic activity. For patients with OHCM, however, acute CPAP therapy had no observable effects in this study.