La dégradation accélérée des membranes conductrices protoniques en pile est en partie due à une oxydation induite par la production d'H2O2. Cette étude présente une stratégie originale de stabilisation chimique d'une matrice de sPEEK par l'inclusion de nano-charges stabilisantes. Quatre nano-charges ont été préparées par fonctionnalisation de nanoparticules de silice avec des fonctions chimiques organosoufrées (disulfure, tétrasulfure et thiourée). Un protocole spécifique de mise en forme des membranes hybrides a permis d'obtenir des composites présentant des propriétés mécaniques et une conductivité protonique compatibles avec l'application pile. Les fonctions polysulfures permettent de ralentir la dégradation de la matrice de sPEEK durant l'étape de mise en œuvre et d'augmenter sa conductivité au cours d'un vieillissement ex-situ (H2O2). En présence de fonctions tétrasulfures, la membrane sPEEK ne se dégrade pas durant un test de 1200h en OCV à 70°C et 100%HR. / One of the origins of the accelerated aging of proton exchange membranes used in Fuel Cells is the oxidation induced by H2O2 formation. This work concerns the development of a new way to chemically stabilize a sPEEK membrane by the addition of stabilizing nano-fillers. Four fillers were synthesized by grafting organosulfur functions (disulfide, tetrasulfide and thiourea) onto silica nanoparticles. A specific protocol to prepare hybrid membranes led to materials with suitable mechanical properties and proton conductivity for fuel cells application. Polysulfides allow a significant decrease of the matrix degradation occurring during membrane processing and also a large increase of the proton conductivity of this matrix during ex-situ aging tests (H2O2). A membrane containing tetrasulfide nano-fillers could withstand 1200h in OCV condition at 70°C and 100%RH, without showing any sign of degradation.

The development of molecular receptors for anion recognition has become an important aspect of supramolecular chemistry. In this thesis, we focused our attention to the study of systems for fluoride recognition in water. Fluoride is indeed an anion of interest due to its implication in environmental and health related issues. Furthermore, its small size and high hydration energy make its recognition in water particularly challenging.<p>Most of the synthetic systems reported for fluoride recognition have been extensively studied in organic solvents (DMSO, acetonitrile) using tetrabutylammonium fluoride (TBAF) as the source of fluoride. In many cases, titra- tion behaviours are observed that cannot be ascribed to a classical 1:1 binding isotherm, deprotonation problems of Brønsted-Lowry acid type of receptors aside. In the first part of our thesis we investigated, using a uranyl-salophen re- ceptor which recognizes fluoride via Lewis Acide/Base interactions, the origin of the unusual titration behaviour. Via UV/vis, 19F and 1H NMR spectroscopies, we have been able to highlight that the equilibrium between the fluoride and the corresponding bihalide ion, HF−2 ,which is inevitably generated along with the hydroxide anion in situ due to trace amounts of water, can be at the ori- gin of this singular behaviour. Our results put to light that when undertaking titrations with fluoride in DMSO, the fluoride–bihalide equilibrium can affect the data and that the latter species can even be the dominating species at low TBAF concentrations. When varying the solvent from DMSO to acetonitrile, the s-shape titration curves observed by UV/vis are no longer observed for the uranyl-salophene receptor that we studied. The fluoride-bifluoride equilibrium is still present but both of the anions generated in this process are recognised by the uranyl-salophene receptor with similar affinity constants above 10^6 M−1.<p>The second part of our work was devoted to finding ways to solubilize anion receptors that are efficient in organic solvents, into an aqueous environment. Two approaches were investigated: (i) grafting of the receptors onto silica nanoparticles and (ii) the micellar incorporation of the receptors. For the first strategy, we developed two silylated urea-based receptors. These receptors were first studied in organic solvents (DMSO and/or acetonitrile) where they showed selectivity, among halides, towards fluoride. Once grafted on the silica nanoparticles, due to the fact that hydroxyl groups and solvent molecules are present in the silica matrix, fluoride recognition was not possible.<p>We explored it with different simple H-bond based urea receptors in the second srategy. With the cationic surfactants, cetyl trimethyl ammonium chloride and bromide, the counter-ions of the micelles interfere with the fluoride recognition. With the neutral surfactant triton X-100, the incorporation of the anion receptors proved to be difficult. Moreover, the variations observed in the UV/vis spectra upon titrations were too small to be able to make any conclusions about fluoride recognition. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Natural precious opals consist of silica nanoparticles of uniform diameter organised in a periodic three-dimensional structure. The physical structure of the material produces the perceived colour by a process of light diffraction. The modification of light by the physical structure of the material is also known as structural colour. This is a different process from how most surface colours are produced where light is more usually absorbed by dye and/or pigment molecules. Desirable aesthetic qualities could be achieved if the structural colours produced by natural opals could be replicated in the form of a film or a coating on textile substrates. The work presented investigates how to produce structurally coloured textiles using surface applications of uniform spherical silica nanoparticles (USSNPs). A novel one-step solvent varying (SV) technique has been developed to synthesise USSNPs with particle diameters in a controlled size range. Using suspensions containing USSNPs, structurally coloured artificial opal (AO) films have been fabricated by self-assembly using a process of natural gravity sedimentation. The sedimentation of a particular particle size range of USSNPs (from which a coloured film was produced), onto the surface of fabrics, produced a structurally coloured fabric. By controlling the mean particle diameter a wide range of spectral colours from red to blue was obtained. The light fastness properties of the coloured textiles were investigated. A further surface modification of USSNPs was performed by adding vinyl functional groups to improve the mechanical strength of the structural colour. This work suggested a novel approach to colouring textile materials without using traditional dyes and/or pigments.

Cette thèse s'intéresse à la préparation de silices hybrides organique/inorganiques à base de fragments alcaloïdes cinchona, et à une nouvelle méthode de synthèse de précurseurs silylés hydrolysables via une réaction ‘click' de CuAAC. La première partie de ce travail est dédiée à une présentation bibliographique du domaine de la catalyse supportée sur matériaux hybrides, et est principalement focalisée sur l'organocatalyse supportée, un champ de recherche en plein développement. Dans la seconde partie, différentes méthodes d'immobilisation d'alcaloïdes dans une matrice de silice sont décrites, dans le but de les utiliser comme organocatalyseurs pour une réaction de décarboxylation asymétrique. La troisième partie est dédiée à une nouvelle méthode de préparation de précurseurs silylés via une réaction de CuAAC. Cette méthodologie montre un potentiel important pour la formation de nouveaux composés fonctionnels. Finalement, la synthèse de nanoparticules de silice mésoporeuse contenant des groupes azoture ou alcyne et leur post-fonctionalisation sont présentées. / This thesis deals with the preparation of organic-inorganic hybrid silica based on cinchona alkaloids fragments and with a new method of synthesis for hydrolysable silylated precursors via CuAAC “click” reactions. The first part of this work is dedicated to a bibliographic presentation of the area of supported catalysis on hybrid materials and is mainly focused on supported organocatalysis, an emerging area of research. In the second part, different methods for immobilization of alkaloids within a silica matrix are described aiming at using them as organocatalysts for an asymmetric decarboxylation reaction. The third part is devoted to a new method of preparation of silylated precursors by CuAAC “click” reactions. This methodology shows a high potential in the formation of new functional compounds. Finally the synthesis of mesoporous silica nanoparticles bearing azide or alkyne groups and their post-functionalization by CuAAC reactions are presented.

[EN] The present PhD thesis, which is entitled "Design of new bio-gated nanodevices for advanced communication processes and targeted controlled release of therapeutic agents" is focused on the development of new functional hybrid organic-inorganic materials for applications in the field of the controlled delivery of target molecules. The first chapter of the present thesis gives an introduction to the organic-inorganic hybrid materials functionalized with "molecular gates" and its application in controlled release processes. The second chapter of this thesis is focused on the development of a new nanodevice able to deliver its cargo as a function of the glucose concentration. The nanodevice is based on mesoporous silica nanoparticles loaded with a suitable fluorophore and functionalized with propylbenzymidazole moieties on the pore outlets. The mesopores are then capped with an active cyclodextrin modified glucose oxidase enzyme (through the formation of an inclusion complex between the cyclodextrins and the propylbenzymidazole group anchored to the solid support). When glucose is added its enzymatic oxidation produced gluconic acid. This acid induced a decrease in the pH of the medium and the protonation of the benzymidazole group that might result in the inclusion complex dethreading and the subsequent cargo release. The third chapter of the thesis is focused on the development of a new redox-responsive material for the controlled delivery of cytotoxic drugs in cancer cells. The system is based on mesoporous silica nanoparticles loaded with a reporter (safranin O) and functionalized with two different sized polyethylene glycol chains in the pore outlets using a disulfide linkage. In presence of glutathione, the disulfide bonds are cleaved allowing the release of the entrapped cargo. Once confirmed the aperture protocol, the uptake of the gated nanoparticles and their ability to deliver the cargo (fluorophore or cytotoxic agent) in HeLa cells were tested. Moreover, cell viability assays were also performed. The fourth chapter of the thesis is focused on the preparation and the study of a nanodevice for the controlled delivery in senescent cells in a murine model of pulmonary fibrosis. The material is prepared using mesoporous silica nanoparticles (as an inorganic support) and galactoligosaccharide (molecular gate) moieties anchored on the external surface. In presence of senescent cells, which overexpress ß-galactosidase enzyme, the hydrolysis of the galactooligosaccharide capping molecules take place and the cargo release from the inner of the pores is produced (rhodamine B). After the in vitro studies, the ability of nanoparticles to accumulate and release their payload in tissues with abundance of senescent cells was evaluated in vivo. For that purpose, mice with induced pulmonary fibrosis, pathogenesis with associated increased alveolar senescence, were treated with the synthesized material and subsequently examined to assess its ability to accumulate and release its payload (fluorophore) in lung's damaged areas. In the fifth chapter of the thesis it has been explored the concept of cascade chemical communication using different types of nanodevices, each of them loaded with a certain messenger and externally functionalized with a gate-like entity that controls the release of the payload. When the enzyme able to hydrolyze the molecular gate that blocks the pores of the first type of nanoparticles (S1), is added to an aqueous suspension containing the three nanoparticles, the delivery of the chemical messenger 1 is produced. This messenger is able to open the second type of nanoparticles (S2) which delivers the messenger 2. Finally, the messenger 2 triggers the aperture of the third group of gated system (S3), which ultimately delivers its load (a dye) as a final response. / [ES] La presente tesis doctoral titulada "Diseño de nuevos nanodispositivos para procesos avanzados de comunicación y liberación controlada y dirigida de agentes terapéuticos" está centrada en el desarrollo de nuevos materiales híbridos orgánico-inorgánicos funcionales para aplicaciones en el campo de la liberación controlada de moléculas de interés. El primer capítulo de la tesis ofrece una introducción a los materiales híbridos orgánico-inorgánicos funcionalizados con "puertas moleculares" y su aplicación en procesos de liberación controlada. En el segundo capítulo de la tesis se aborda el desarrollo de un nanodispositivo capaz de responder y liberar su carga en función de la concentración de glucosa. Este nanodispositivo está basado en nanoparticulas de sílice mesoporosa funcionalizadas en su superficie externa con grupos benzimidazol y con los poros cargados con un fluoróforo. Los poros se cierran al añadir la enzima glucosa oxidasa funcionalizada con ciclodextrinas (por formación de un complejo de inclusión entre el benzimidazol y los oligosacáridos cíclicos). Al adicionar glucosa se produce su oxidación enzimática dando ácido glucónico. Este ácido induce una bajada del pH del medio con la consiguiente protonación de los benzimidazoles y la ruptura de los complejos de inclusión. Esta ruptura provoca la salida de la enzima de la superficie y la liberación del colorante atrapado en los poros. El tercer capítulo de la tesis se ha centrado en el desarrollo de un material para la liberación controlada de agentes citotóxicos en células cancerosas en respuesta a cambios en el potencial redox. De nuevo se emplean nanopartículas de sílice mesoporosa con los poros cargados con un colorante (safranina O) y la superficie externa funcionalizada con dos polietilenglicoles conteniendo enlaces disulfuro. En presencia de glutatión se produce la reducción del enlace disulfuro con la consiguiente liberación del colorante. Una vez confirmado el protocolo de apertura, se estudió la internalización y la liberación de un fluoróforo y de un agente citotóxico en el modelo celular HeLa, realizando además ensayos de viabilidad. En el cuarto capítulo de la tesis se ha preparado y ensayado un nanodispositivo para la liberación controlada en células senescentes en un modelo murino de fibrosis pulmonar. El material se prepara empleando nanopartículas de sílice mesoporosa y un galactooligosacárido anclado en la superficie externa. En presencia de células senescentes, que sobreexpresan la enzima ¿-galactosidasa, se produce la hidrólisis del oligosacárido con la consiguiente liberación de la carga atrapada en los poros del soporte (rodamina B). Tras los estudios in vitro, la capacidad del nanodispositivo de acumularse y liberar su carga en tejidos ricos en células senescentes se evaluó in vivo. Para ello, ratones con fibrosis pulmonar inducida, patología en la que se ha descrito la aparición de senescencia, se trataron con el material sintetizado y posteriormente fueron examinados para comprobar la capacidad de acumularse y liberar su carga (fluoróforo) en la zona pulmonar dañada. En el quinto capítulo se ha explorado el proceso de comunicación química en cascada empleando tres tipos de nanopartículas mesoporosas de sílice cargadas con diferentes mensajeros y funcionalizadas con tres puertas moleculares distintas. Cuando sobre una suspensión de las tres nanopartículas se añade la enzima capaz de hidrolizar la puerta molecular que bloquea los poros del primer tipo de nanopartículas (S1), se produce la liberación del mensajero 1. Este mensajero es capaz de inducir la apertura del segundo tipo de nanopartículas (S2), que a su vez liberan al medio el mensajero 2. Por último, el mensajero 2 es capaz de abrir la puerta molecular del tercer tipo de nanopartículas (S3), que liberan finalmente su carga (un colorante) como respuesta final. / [CAT] La present tesis doctoral titulada "Disseny de nous nanodispositius per a processos avançats de comunicació i lliberació controlada i dirigida d'agents terapèutics" està centrada en el desenvolupament de nous materials híbrids orgànic-inorgànic funcionals per a aplicacions en el camp de la lliberació controlada de molècules d'interès. El primer capítol de la tesis ofereix una introducció als materials híbrids orgànic-inorgànic funcionalitzats amb "portes moleculars" i la seua aplicació en processos de lliberació controlada. En el segon capítol de la tesis s'aborda el desenvolupament d'un nanodispositiu capaç de respondre i lliberar la seua càrrega en funció de la concentració de glucosa. Este nanodispositiu està basat en nanopartícules de sílice mesoporoses funcionalitzades a la seua superfície externa amb grups benzimidazol i amb els pors carregats amb un fluoròfor. Els pors queden bloquejats al afegir el enzim glucosa oxidasa funcionalitzada amb ciclodextrines (per formació d'un complex d'inclusió entre el benzimidazol i els oligosacàrids cíclics). Al afegir glucosa es produeix la seua oxidació enzimàtica donant lloc a àcid glucònic. Este àcid indueix una baixada del pH del medi amb la consegüent protonació dels benzimidazols i el trencament dels complexes d'inclusió. Este trencament provoca l'eixida del enzim de la superfície i la lliberació del colorant atrapat als pors. El tercer capítol de la tesis s'ha centrat en la preparació d'un material per a la lliberació controlada d'agents citotòxics en cèl¿lules canceroses en resposta a canvis en el potencia redox. De nou s'empren nanopartícules de sílice mesoporoses amb els pors carregats amb un colorant (safranina O) i la superfície externa funcionalitzada amb dos polietilenglicols (de diferent pes molecular) contenint enllaços disulfur. En presència de glutatió es produeix la reducció del enllaç disulfur amb la consegüent lliberació del colorant. Una volta confirmat el protocol d'obertura, es va estudiar la internalització i la lliberació d'un fluoròfor i d'un agent citotòxic en el model cel¿lular HeLa, realitzant ademés assajos de viabilitat. En el quart capítol de la tesis s'ha preparat i s'ha estudiat un nanodispositiu per a la lliberació controlada en cèl¿lules senescents, en un model murí de fibrosis pulmonar. El material es prepara emprant nanopartícules de sílice mesoporoses i un galactooligosacàrid anclat a la superfície externa del material. En presència de cèl¿lules senescents, que sobreexpresen el enzim ¿-galactosidasa, es produeix la hidròlisis del oligosacàrid amb el consegüent alliberament de la càrrega atrapada en els pors del suport (rodamina B). Després dels estudis in vitro, la capacitat del nanodispositiu d'acumular-se i lliberar la càrrega en teixits rics en cèl¿lules senecents es va evaluar in vivo. Amb este propòsit, ratolins amb fibrosis pulmonar induïda, patologia en la que s'ha descrit l'aparició de senescència en els teixits danyats, es van tractar amb el material sintetitzat i posteriorment van ser examinats per a comprovar la capacitat d'acumular-se i lliberar la seua càrrega (fluoròfor) en la zona dels pulmons afectada. En el quint capítol s'ha explorat el procés de comunicació química en cascada utilitzant tres tipus de nanopartícules mesoporoses de sílice carregades amb diferents missatgers i funcionalitzades amb tres portes moleculars diferents. Quan, sobre una suspensió de les tres nanopartícules, s'afegeix l'enzim capaç d'hidrolitzar la porta molecular que bloqueja els pors del primer tipus de nanopartícules (S1), es produeix la lliberació del missatger 1 des de S1. Este missatger és capaç d'induir l'obertura del segon tipus de nanopartícules (S2), les quals lliberen al medi el missatger 2. Per últim, el missatger 2 és capaç d'obrir la porta molecular del tercer tipus de nanopartícules (S3), que lliberen finalment la seua càrr / Giménez Morales, C. (2016). Design of new bio-gated nanodevices for advanced communication processes and targeted controlled release of therapeutic agents [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62822 / TESIS

La presente tesis doctoral, que lleva por título “Diseño de nuevos nanomateriales híbridos con puertas moleculares como nanodispositivos para aplicaciones terapéuticas” está centrada en el desarrollo de nuevos materiales funcionales híbridos orgánico-inorgánicos para aplicaciones de liberación controlada. Los dos capítulos de la presente tesis en los que se describen los resultados obtenidos (el segundo y el tercer capítulos) están directamente relacionados con el uso de las nanopartículas mesoporosas de sílice como matriz inorgánica en el desarrollo de nuevos materiales híbridos orgánico-inorgánicos para aplicaciones en liberación controlada. Aun así, los resultados se han dividido en dos capítulos, dependiendo del estímulo aplicado para la liberación de la molécula encapsulada. En uno de los capítulos, los diferentes materiales desarrollados se basan en nanodispositivos controlados enzimáticamente, mientras que en el otro capítulo es un cambio de pH o de fuerza electroestática (en los dos casos debido a la presencia de un microorganismo patógeno) el que causa la consecuente liberación de la carga. En el caso de los nanodispositivos controlados enzimáticamente, los cuales se describen en el Capítulo 2, se desarrollaron tres sólidos diferentes. El primer ejemplo se basó en el diseño, síntesis y caracterización de nanopartículas mesoporosas de sílice recubiertas con sales de azopiridinio, que se hidrolizan en presencia de esterasas y reductasas, las cuales se encuentran en la microflora del colon. Estas sales, que contienen un enlace azoico, se seleccionaron para una posible liberación selectiva en el colon. Los estudios de viabilidad celular e internalización se llevaron a cabo con células HeLa, así como los estudios de liberación del agente quimioterapéutico camptotecina. Un segundo ejemplo se centró en el diseño, síntesis, caracterización y aplicaciones de un nuevo nanodispositivo que responde a la presencia de proteasas para liberación controlada, empleando nanopartículas de sílice cubiertas con el polímero -poli-L-lisina. En este caso, se pretendía evaluar dos mecanismos diferentes de anclaje del polímero y los dos dieron resultados positivos, aunque presentaron diferentes perfiles de liberación en cada caso. También se realizaron estudios de viabilidad e internalización celular con este nuevo nanodispositivo, así como la liberación de camptotecina en células HeLa. Finalmente, el último nanodispositivo que responde a la acción de un enzima; incluye el diseño y aplicación de un “scaffold” 3D inteligente con puertas moleculares, el cual consiste en la combinación de nanopartículas mesoporosas de sílice con puertas y biomateriales porosos clásicos. En este caso, las nanopartículas mesoporosas de sílice se cubrieron con poliaminas y ATP. Estas nanopartículas se incorporaron durante la síntesis de un “scaffold” de gelatina, el cual se preparó mediante técnicas de prototipado rápido (RP). En presencia de fosfatasa ácida se induce la liberación del colorante encapsulado en los poros de las nanopartículas. La fosfatasa ácida se seleccionó como estímulo activador de este material diseñado, ya que es un enzima cuya concentración se emplea para evaluar la actividad de los osteoclastos en procesos de remodelación ósea y como marcador en metástasis de huesos. Estas propiedades abren posibilidades de uso de esta combinación en el diseño de materiales funcionales para la preparación de numerosos “scaffolds” avanzados con puertas moleculares, que puedan ayudar en aplicaciones de medicina regenerativa y terapias de cáncer de huesos. Con respecto al otro tipo de nanodispositivos, que se muestra en el Capítulo 3, se ha evaluado el posible uso de las nanopartículas mesoporosas de sílice con puertas moleculares como posibles vehículos para la liberación controlada de fármacos cuando un microorganismo patógeno está presente. En este caso, el diseño y desarrollo de nuevos materiales híbridos orgánico-inorgánicos se ha basado en el uso de nanopartículas mesoporosas de sílice como matriz inorgánica, cubiertas con entidades moleculares orgánicas que podrían responder a un cambio en el pH del ambiente o a un cambio en la fuerza electroestática, debido a la presencia de un microorganismo patógeno, tales como hongos o bacterias. Uno de estos nanodispositivos desarrollados demuestra las aplicaciones y propiedades antifúngicas de un soporte cargado con tebuconazol y cubierto con moléculas que actúan de puerta molecular dirigida mediante un cambio de pH. El otro material presenta aplicaciones antibacterianas contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, ya que se utiliza un nanodispositivo cargado con vancomicina y funcionalizado con -poli-L-lisina. En los dos casos, se ha demostrado que el uso de la nanoformulación puede mejorar la efectividad del fármaco encapsulado, mejorando y ampliando el espectro de acción del mismo, lo cual abre un gran abanico de posibilidades en aplicaciones de estos nanodispositivos en el tratamiento de infecciones. En resumen, se puede concluir que en la presente tesis se han desarrollado nuevos sólidos híbridos orgánico-inorgánicos, así como se han descrito las aplicaciones de estos nanodisposotivos como sistemas de liberación controlada. Los resultados obtenidos podrían ser útiles en futuros diseños de materiales híbridos avanzados en biotecnología, biomedicina y, concretamente, en aplicaciones terapéuticas (como terapias contra el cáncer, tratamiento de infecciones, medicina regenerativa, etc.) / Mas Font, N. (2014). Design of new hybrid nanomaterials with molecular gates as nanodevices for therapeutic applications [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48491 / TESIS

[ES] La fabricación de nanopartículas con tamaños por debajo de los 100 nm ha permitido el desarrollo de innovadores nanodispositivos capaces de interactuar de forma directa con sistemas vivos a nivel celular y molecular, convirtiéndose en una parte fundamental dentro del campo de la nanomedicina. Uno de los principales retos a los que se enfrenta la ingeniería de nanopartículas es el desarrollo de nanodispositivos con propiedades físico-químicas bien definidas, ya que de ellas depende el comportamiento y biodistribución de dichos sistemas una vez introducidos en el organismo. No menos importante es el desarrollo de protocolos de síntesis reproducibles y optimizados, indispensables para la fabricación y escalado de nanodispositivos que puedan ser trasladados a futuras aplicaciones biomédicas. El principal objetivo de este proyecto de doctorado es el estudio y fabricación de nanopartículas magnéticas mesoporosas de sílice con estructura "core-shell" para su aplicación como agentes teranósticos en el campo de la nanomedicina. En este estudio se analiza en profundidad la síntesis y caracterización de dichos nanomateriales con el objetivo de producir nanopartículas con unas propiedades físico-químicas bien definidas de forma controlada y reproducible. La obtención de dichas nanopartículas supondría un gran avance de cara al desarrollo de nanodispositivos más complejos y sofisticados. El contenido de la tesis se ha estructurado en distintos capítulos que se detallan brevemente a continuación: ¿El capítulo 1 es una introducción a la nanomedicina, destacando el papel fundamental que tienen las nanopartículas en el desarrollo de nuevas aplicaciones biomédicas. A continuación se presentan las nanopartículas de sílice mesoporosa, mostrando la gran versatilidad de dichos nanomateriales para el desarrollo de dispositivos teranósticos así como sistemas para la liberación controlada de fármacos. Por último, se destaca la importancia de fabricar nanodispositivos con unas propiedades físico-químicas bien definidas como requisito indispensable para la traslación de los resultados experimentales hacia el campo clínico. ¿El capítulo 2 incluye los objetivos principales de la tesis. ¿El capítulo 3 se centra en la síntesis y caracterización de nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (USPIONs), siendo estas utilizadas en capítulos posteriores para la síntesis de las nanopartículas mesoporosas tipo "core-shell". Las USPIONs son preparadas a través de un método sencillo de coprecipitación en el que se emplean condiciones de reacción moderadas. Las nanopartículas obtenidas son caracterizadas en profundidad, analizando sus propiedades magnéticas para su aplicación en hipertermia magnética y como agentes de contraste dual en imagen por resonancia magnética (MRI). ¿El capítulo 4 está dedicado a la preparación de nanopartículas magnéticas mesoporosas de sílice con estructura "core-shell". Los conceptos fundamentales relacionados con los mecanismos de formación de este tipo de nanomateriales son ampliamente analizados, así como los parámetros de reacción involucrados en la síntesis. Como punto de partida, se propone un protocolo de síntesis general para la obtención de las nanopartículas tipo "core-shell". A continuación, se analiza en profundidad el efecto que los distintos parámetros de reacción tienen en las propiedades físico-químicas de dichas nanopartículas. Para la fase de optimización se utiliza un modelo semi-empírico como referencia, racionalizando los resultados experimentales observados en base a un posible mecanismo de formación. ¿El capítulo 5 se centra en el análisis y caracterización de la estructura mesoporosa de las nanopartículas tipo "core-shell". Además, se analiza el efecto que los distintos parámetros de reacción tienen sobre la estructura final de las nanopartículas, aportando información adicional sobre su posible mecanismo / [CAT] La fabricació de nanopartícules amb grandàries per davall dels 100 nm ha permés el desenvolupament d'innovadors nanodispositius capaços d'interactuar de forma directa amb sistemes vius a nivell cel¿lular i molecular, convertint-se en una part fonamental dins del camp de la nanomedicina. Un dels principals reptes als quals s'enfronta l'enginyeria de nanopartícules és el desenvolupament de nanodispositius amb propietats físic-químiques ben definides, ja que d'elles depén el comportament i biodistribució d'aquests sistemes una vegada introduïts en l'organisme. No menys important és el desenvolupament de protocols de síntesis reproduïbles i optimitzats, indispensables per a la fabricació a gran escala de nanodispositius que puguen ser utilitzats en futures aplicacions biomèdiques. El principal objectiu d'aquest projecte de doctorat és l'estudi i fabricació de nanopartícules magnètiques mesoporoses de sílice amb estructura "core-shell" per a la seua aplicació com a agents teranòstics en el camp de la nanomedicina. En aquest estudi s'analitza en profunditat la síntesi i caracterització d'aquests nanomaterials amb l'objectiu de produir nanopartícules amb unes propietats físic-químiques ben definides de forma controlada i reproduïble. L'obtenció d'aquestes nanopartícules suposaria un gran avanç de cara al desenvolupament de nanodispositius més complexos i sofisticats. El contingut de la tesi s'ha estructurat en diferents capítols que es detallen breument a continuació: ¿El capítol 1 és una introducció a la nanomedicina, destacant el paper fonamental que tenen les nanopartícules en el desenvolupament de noves aplicacions biomèdiques. A continuació es presenten les nanopartícules de sílice mesoporosa, mostrant la gran versatilitat d'aquests nanomaterials per al desenvolupament de dispositius teranòstics així com sistemes per a l'alliberament controlat de fàrmacs. Finalment, es destaca la importància de fabricar nanodispositius amb unes propietats físic-químiques ben definides com a requisit indispensable per a la translació dels resultats experimentals al camp clínic. ¿El capítol 2 inclou els objectius principals de la tesi així com els objectius específics proposats per a cada capítol de la tesi. ¿El capítol 3 està dedicat a la síntesi i caracterització de nanopartícules superparamagnétiques d'òxid de ferro (USPIONs), sent aquestes utilitzades en capítols posteriors per a la síntesi de les nanopartícules mesoporoses tipus "core-shell". Les USPIONs són preparades a través d'un mètode senzill de coprecipitació en el qual s'empren condicions de reacció moderades. Les nanopartícules obtingudes són caracteritzades en profunditat, analitzant les seues propietats magnètiques per a la seua aplicació en hipertèrmia magnètica i com a agents de contrast dual en imatge per ressonància magnètica (MRI). ¿El capítol 4 està dedicat a la preparació de nanopartícules magnètiques mesoporoses de sílice amb estructura "core-shell". Els conceptes fonamentals relacionats amb els mecanismes de formació d'aquest tipus de nanomaterials són àmpliament analitzats, així com els paràmetres de reacció involucrats en la síntesi. Com a punt de partida, es proposa un protocol de síntesi general per a l'obtenció de les nanopartícules tipus "core-shell". A continuació, s'analitza en profunditat l'efecte que els diferents paràmetres de reacció tenen en les propietats físic-químiques d'aquestes nanopartícules. Per a la fase d'optimització s'utilitza un model semi-empíric com a referència, racionalitzant els resultats experimentals observats sobre la base d'un possible mecanisme de formació. ¿El capítol 5 està dedicat a l'anàlisi i caracterització de l'estructura mesoporosa de les nanopartícules tipus "core-shell". A més, s'analitza l'efecte que els diferents paràmetres de reacció tenen sobre l'estructura final de les nanopartícules, aportant informació / [EN] The fabrication of nanoparticles with sizes below 100 nm has opened the door to the development of innovative nanodevices that directly interact with living systems at the cellular and molecular level, becoming an essential part of nanomedicine. One of the main challenges that nanoparticle engineering is currently facing is the design of nanodevices with well-defined physico-chemical properties, which ultimately determine the fate and function of these systems inside the organism. Similarly, the development of reproducible and versatile synthetic protocols is of great importance for manufacture purposes, a fundamental requirement for an efficient translation of this technology into the clinic. The main objective of this PhD thesis is the study and fabrication of core-shell-type magnetic mesoporous silica nanoparticles (M-MSNs) for their application as theranostic nanodevices in the field of nanomedicine. A comprehensive study about the synthesis and characterization of this type of nanomaterials is presented with the aim of obtaining core-shell M-MSNs with well-defined physico-chemical properties in a robust and reproducible way. The fabrication of such particles would provide a versatile and reliable platform for the development of more complex nanodevices with advanced functionalities. The thesis has been structured into several chapters that are briefly summarized as follows: ¿Chapter 1 is an introduction to the topic of nanomedicine, highlighting the importance of nanoparticles in the development of new biomedical applications. Mesoporous silica nanoparticles are then introduced, showing the great versatility that this nanomaterials offer for the development of theranostic nanodevices and smart drug delivery systems. Finally, the development of nanodevices with well-defined physico-chemical properties is identified as a crucial requirement for overcoming biological barriers and facilitate the translation of nanomedicines from the bench to bedside. ¿Chapter 2 presents the aims of this thesis and the specific objectives that are addressed in the following chapters. ¿Chapter 3 is devoted to the synthesis and characterization of ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles (USPIONs), which are later used as magnetic seeds for the synthesis of core-shell M-MSNs. USPIONs are prepared through a simple coprecipitation method using mild reaction conditions. The obtained nanoparticles are fully characterized and their magnetic properties are analyzed focusing on magnetic hyperthermia and dual MR imaging applications. ¿Chapter 4 is a comprehensive study about the preparation of monodisperse core-shell M-MSNs. The main concepts related to the synthesis and formation mechanisms of this type of nanomaterials are revised, together with the reaction parameters that are expected to have a major contribution on the reaction. As a starting point, a general synthetic protocol for the synthesis of core-shell M-MSNs is presented. Then, specific reaction parameters are investigated in order to understand their effect on the physico-chemical properties of the obtained nanoparticles. The application of a semi-empirical model to the optimization stage is presented in an attempt to provide an adequate reference framework to understand the formation of this complex nanodevices. ¿Chapter 5 presents a detailed analysis about the characterization of mesoporous silica materials and, in particular, the assessment of the mesoporous structure of MSNs with a radial distribution of wormhole-like channels. The effects that specific reaction parameters have on the mesoporous silica structure of core-shell M-MSNs are also analysed, providing additional information about the formation of this type of nanoparticles. ¿Chapter 6 gathers the main conclusions of this thesis. / Sánchez Cabezas, S. (2019). Development of a reproducible and optimized synthetic protocol for the preparation of monodisperse core-shell-type magnetic mesoporous silica nanoparticles [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/129878 / TESIS

La presente tesis doctoral, titulada "Nanotecnología y química supramolecular en procesos de liberación controlada y reconocimiento molecular para aplicaciones biomédicas", se centra en dos temas importantes: el reconocimiento molecular y los procesos de liberación controlada. Esta tesis doctoral está estructurada en cuatro capítulos. El primer capítulo introduce el concepto de materiales híbridos orgánicos-inorgánicos funcionalizados con puertas moleculares y sus aplicaciones biomédicas como nanomateriales para dirigir y controlar la liberación controlada de fármacos. Además se introduce una breve descripción sobre sensors colorimétricos basados en la base de la quimica supramolecular, particularmente en los procesos de reconocimiento molecular. En particular, el capítulo 2 describe la preparacion de cinco nanodispositivos que responden a enzimas. Estos materiales híbridos se componen de dos unidades principales: un soporte mesoporoso basado en sílice inorgánica, capaz de encapsular moléculas orgánicas y un compuesto orgánico anclado en la superficie externa del soporte mesoporoso inorgánico que actúa como puerta molecular. Todos los sistemas propuestos utilizan puertas moleculares peptídicas que responden a temperatura o enzimas como estímulo. La segunda parte de esta tesis doctoral se centra en el diseño y desarrollo de un nuevo compuesto químico capaz de detectar monóxido de carbono in vivo. En resumen, para todos los resultados antes mencionados podemos decir que esta tesis doctoral constituye una contribución científica original al desarrollo de la química supramolecular. Sus resultados derivados de los estudios presentados dejan rutas abiertas para continuar el estudio y el desarrollo de nuevos materiales híbridos y sensors químicos más eficientes para aplicaciones biomédicas y terapeuticas. / This PhD thesis entitled "Nanotechnology and supramolecular chemistry in controlled release and molecular recognition processes for biomedical applications", is focused on two important subjects: molecular recognition and controlled delivery processes. This PhD thesis is structured in four chapters. The first chapter introduces the concept of organic-inorganic hybrid materials containing switchable "gate-like" ensembles and their biomedical applications as nanomaterials for targeting and control drug delivery. Furthermore, is introduced a short review about chromo-fluorogenic chemosensors based on basic principles of supramolecular chemistry, particulary in molecular recognition processes. In particular, in chapter 2 is focus on the development of enzymatic-driven nanodevices. These hybrid materials are composed of two main units: an inorganic silica based mesoporous scaffold, able to store organic molecules and an organic compound anchored on the external surface of the inorganic mesoporous support than acts as molecular gate. All the systems proposed use peptidic gates that respond to temperature or enzimatic stimulis. The second part of this PhD thesis is focused on the design and development of a new chemical compound capable of detecting carbon monoxide in vivo. In summary, for all the results above mentioned we can say that this PhD thesis constitutes an original scientific contribution to the development of supramolecular chemistry. Its results derived from the studies presented leaves open routes to continue the study and development of new hybrid materials and more efficient chemical sensors with biomedical and therapeutic applications. / La present tesi doctoral, titulada "Nanotecnologia i química supramolecular en processos d'alliberament controlat i reconeixement molecular per a aplicacions biomèdiques", es centra en dos temes importants de la química: el reconeixement molecular i els processos d'alliberament controlat. Aquesta tesi doctoral està estructurada en quatre capítols. El primer capítol introdueix el concepte de materials híbrids orgànics-inorgànics funcionalitzats amb portes moleculars i les seves aplicacions biomèdiques com nanomaterials per dirigir i controlar l'alliberament controlat de fàrmacs. A més s'introdueix una breu descripció sobre sensors colorimètrics fonamentats en la base de la química supramolecular, particularment en els processos de reconeixement molecular. En particular, el capítol 2 descriu la preparació de cinc nanodispositius que responen a enzims. Aquests materials híbrids es componen de dues unitats principals: un suport mesoporos basat en sílice inorgànica, capaç d'encapsular molècules orgàniques i un compost orgànic ancorat a la superfície externa del suport mesoporós inorgànic que actua com a porta molecular. La segona part d'aquesta tesi doctoral es centra en el disseny i desenvolupaent d'un nou compost químic capaç de detectar monòxid de carboni in vivo. En resum, per a tots els resultats abans mencionats podem dir que esta tesi doctoral constituïx una contribució científica original al desenvolupament de la química supramolecular. Els seus resultats derivats dels estudis presentats deixen rutes obertes per a continuar l'estudi i el desenvolupament de nous materials hibrids i sensors químics més eficients per a aplicacions biomèdiques i terapeutiques. / De La Torre Paredes, C. (2017). Nanotechnology and supramolecular chemistry in controlled release and molecular recognition proceses for biomedical applications" [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/94043 / TESIS

Le cancer colorectal (CCR) est l’un des cancers les plus diagnostiqués dans le monde mais surtout le 2ème cancerle plus mortel. Malgré les progrès de la recherche médicale dans les traitements anticancéreux, de nombreux effetssecondaires subsistent chez les patients ainsi que l’apparition de résistances aux traitements conventionnels. Ledéveloppement de nouvelles stratégies thérapeutiques anticancéreuses est donc nécessaire afin d’améliorer la priseen charge de ces patients. La thérapie photodynamique (PDT) utilisant des photosensibilisateurs (PS) se présentecomme une stratégie thérapeutique innovante limitant fortement ces effets secondaires indésirables. La PDT a étéapprouvée pour le traitement de certains cancers grâce à la génération d’espèces réactives de l’oxygènecytotoxiques uniquement après photoactivation des PS. Cependant, une faible solubilité et un manque de sélectivitédes PS vis à vis des sites tumoraux sont les principales limites en clinique. En effet, l’administration ciblée demédicaments est un point essentiel dans la thérapie anticancéreuse. La nanomédecine par l’utilisation denanoparticules permet d’améliorer le ciblage tumoral car elles sont capables de s’accumuler spontanément dansles tumeurs solides grâce à l’effet de perméabilité et de rétention accrue. L’objectif de cette étude a été dedémontrer l’intérêt de la vectorisation de la 5-(4-hydroxyphényl)-10,15,20-triphénylporphyrine-xylane (TPPOHX)sur des nanoparticules de silice (SNPs) afin d’augmenter l’efficacité anticancéreuse par un meilleur ciblagetumoral du traitement. Il a été démontré une augmentation significative de l’efficacité anticancéreuse des TPPOHXSNPs-PDT grâce à l’amélioration de l’internalisation cellulaire par rapport à la TPPOH libre-PDT sur 3 lignéescellulaires de CCR humain. De plus, il a été caractérisé que la mort cellulaire induite par les TPPOH-X SNPs-PDTest dépendante de la voie apoptotique et que l’autophagie joue un rôle de résistance à la mort cellulaire. Par ailleurs,in vivo et en l’absence de toxicité, les TPPOH-X SNPs-PDT induisent une augmentation de l’efficacitéanticancéreuse grâce à un meilleur ciblage tumoral par rapport à la TPPOH libre-PDT. Cette étude a donc permisde démontrer l’intérêt de la combinaison de la PDT et de la nanomédecine afin d’améliorer les futurs traitementsanticancéreux. / Colorectal cancer (CRC) is one of the most common cancer globally but above all the second leading cause ofdeath for oncological reasons. Despite medical research advances in anti-cancer treatments, many side effectspersist in patients as well as development of resistances to conventional treatments. The development of new anticancertherapeutic strategies is necessary in order to improve care of patients. Photodynamic therapy (PDT) usingphotosensitizers (PS) comes as an innovative therapeutic strategy severely restricting these undesirable sideeffects. PDT has been approved for treatment of some cancers due to the generation of cytotoxic reactive oxygenspecies only with photoactivated PS. However, low physiological solubility and lack of selectivity towards tumorsites are the main limitations of their clinical use. Indeed, targeted drug delivery is a crucial point in cancer therapy.Nanomedicine through the use of nanoparticles improves tumor-targeting because they are able to spontaneouslyaccumulate in solid tumors through an enhanced permeability and retention effect. The purpose of this study wasto prove added value of 5-(4-hydroxyphenyl)-10,15,20-triphenylporphyrin-xylan (TPPOH-X) vectorization bysilica nanoparticles (SNPs) in order to enhance anti-cancer efficacy through better tumor-targeting. It has beendemonstrated significant anti-cancer efficacy increase of TPPOH-X SNPs-PDT thanks to cellular uptakeimprovement relative to free TPPOH-PDT in 3 human CRC cell lines. Moreover, it has been characterized thatcell death induced by TPPOH-X SNPs-PDT is conducted via apoptosis and autophagy acts as a resistance pathwayto cell death. Furthermore, in vivo and without toxicity, TPPOH-X SNPs-PDT induce an elevated anti-cancerefficacy through improvement of tumor-targeting compared to free TPPOH-PDT. This study therefore highlightedthe added value of PDT and nanomedicine combination in order to improve future cancer treatments.

Tesis por compendio / [ES] La presente tesis doctoral, titulada "Diseño y desarrollo de nuevos nanodispositivos con puertas biomoleculares para la liberación dirigida y controlada de fármacos", está centrada en el diseño, síntesis, caracterización y evaluación in vitro de nuevos nanosistemas híbridos orgánicos-inorgánicos como estrategias innovadoras para la administración dirigida y controlada de moléculas terapéuticas. El primer capítulo de este trabajo es una introducción general que define el contexto en el que se sitúan los proyectos llevados a cabo a lo largo de esta tesis. En particular, se describe el concepto de nanomedicina, así como las principales estrategias para el desarrollo de dispositivos nanofarmacéuticos eficientes y los desafíos que esto conlleva. Además, se presentan brevemente los materiales mesoporosos de sílice. Sucesivamente, se presentan los objetivos generales que se abordan en los siguientes capítulos experimentales. El tercer capítulo se centra en el desarrollo de un sistema de administración dirigida al Toll-like receptor 3 (TLR3), basado en nanopartículas mesoporosas de sílice funcionalizadas con el RNA sintético de doble cadena ácido polinosínico-policitidílico (poly(I:C)). El poly(I:C) ha mostrado efectos citotóxicos en diferentes tipos de cáncer, y los resultados obtenidos en este trabajo demuestran su capacidad de desencadenar respuestas apoptóticas en células de cáncer de mama, gracias a su interacción con TLR3. Asimismo, la carga del antibiótico antraciclínico doxorubicina en los mesoporos, ha permitido conseguir un efecto terapéutico aún más intenso. De hecho, se ha observado una mayor disminución de la viabilidad en la línea celular SK-BR3. El capítulo cuatro muestra el diseño de una estrategia de cooperación entre nanopartículas. El objetivo de este trabajo es el de mejorar la eficacia de la aproximación terapéutica para cáncer de mama desarrollada precedentemente, a través de la combinación de dos tipos de nanopartículas mesoporosas de sílice con puertas moleculares capaces de cooperar con el fin de conseguir un objetivo terapéutico. El primer tipo, de hecho, induce cambios que incrementan la interacción del segundo con la célula tumoral diana. Para ello, se han sintetizado nanopartículas cargadas con ácido 9-cis retinoico y funcionalizadas en su superficie con interferón-¿, y nanopartículas cargadas con el colorante sulforodamina B y con poly(I:C) anclado en superficie. Aprovechando la habilidad del interferón-¿ del ácido 9-cis retinoico de aumentar la expresión del TLR3, nuestra intención era la de mejorar la interacción de las nanopartículas funcionalizadas con poly(I:C) con las células diana. Los resultados obtenidos demuestran que la estrategia de combinación propuesta realmente ha producido un aumento de los niveles de internalización de los nanodispositivos funcionalizados con poly(I:C) en el modelo celular seleccionado. En el quinto capítulo se presenta un sistema basado en nanopartículas mesoporosas de sílice dendriméricas. El volumen de poro más amplio de este tipo de materiales hace de ellos unos dispositivos adecuados para lograr el objetivo principal de este proyecto: la administración local y la liberación controlada de moléculas de RNA pequeño de interferencia (siRNA) anti-factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en células del epitelio pigmentado retinal. Los nanodispositivos se han sintetizado, cargado con siRNA y finalmente funcionalizado con cadenas de polietilenimina, que actúan de puerta molecular para la liberación controlada de las moléculas de siRNA y como agentes de escape endosomal para su liberación en el citosol. Los resultados obtenidos en el silenciamiento de VEGF en las células ARPE-19 resaltan el considerable potencial del sistema diseñado como transportador de siRNA. Las conclusiones generales en relación con los trabajos recopilados en esta tesis se resumen en el capítulo sei / [CA] La present tesi doctoral, titulada "Disseny i desenvolupament de nous nanodispositius amb portes biomoleculars per a l'alliberament dirigit i controlat de fàrmacs", està centrada en el disseny, síntesi, caracterització i avaluació in vitro de nous nanosistemes híbrids orgànics-inorgànics com a estratègies innovadores per a l'administració dirigida i controlada de molècules terapèutiques. El primer capítol d'aquest treball és una introducció general que defineix el context en el qual es situen els projectes duts a terme al llarg d'aquesta tesi. En particular, es descriu el concepte de nanomedicina, així com les principals estratègies per al desenvolupament de dispositius nanofarmacèutics eficients i els desafiaments que això comporta. A més, es presenten breument els materials mesoporosos de sílice. Successivament, es presenten els objectius generals que s'aborden en els següents capítols experimentals. El tercer capítol es centra en el desenvolupament d'un sistema d'administració dirigida al Toll-like receptor 3 (TLR3), basat en nanopartícules mesoporoses de sílice funcionalitzades amb l'RNA sintètic de doble cadena àcid polinosínic-policitidílic (poly(I:C)). El poly(I:C) ha mostrat efectes citotòxics en diferents tipus de càncer, i els resultats obtinguts en aquest treball demostren la seua capacitat de desencadenar respostes apoptòtiques en cèl·lules de càncer de mama, gràcies a la seua interacció amb TLR3. Així mateix, la càrrega de l'antibiòtic antraciclínic doxorubicina en els mesopors, ha permès aconseguir un efecte terapèutic encara més intens. De fet, s'ha observat una major disminució de la viabilitat en la línia cel·lular SK-BR3. El capítol quatre mostra el disseny d'una estratègia de cooperació entre nanopartícules. L'objectiu d'aquest treball és el de millorar l'eficàcia de l'aproximació terapèutica per a càncer de mama desenvolupada precedentment, mitjançant la combinació de dos tipus de nanopartícules mesoporoses de sílice amb portes moleculars capaces de cooperar amb la fi d'aconseguir un objectiu terapèutic. El primer tipus, de fet, indueix canvis que incrementen la interacció del segon amb la cèl·lula tumoral diana. Per a això, s'han sintetitzat nanopartícules carregades amb àcid 9-cis retinoic i funcionalitzades en la seua superfície amb interferó-¿, i nanopartícules carregades amb el colorant sulforodamina B i amb poly(I:C) ancorat en superfície. Aprofitant l'habilitat de l'interferó-¿ de l'àcid 9-cis retinoic d'augmentar l'expressió del TLR3, la nostra intenció era la de millorar la interacció de les nanopartícules funcionalitzades amb poly(I:C) amb les cèl·lules diana. Els resultats obtinguts demostren que l'estratègia de combinació proposada realment ha produït un augment dels nivells d'internalització dels nanodispositius funcionalitzats amb poly(I:C) en el model cel·lular seleccionat. El cinquè capítol presenta un sistema basat en nanopartícules mesoporoses de sílice dendrimèriques. El volum de porus més ampli d'aquest tipus de materials fa d'ells uns dispositius adequats per a aconseguir l'objectiu principal d'aquest projecte: l'administració local i l'alliberament controlat de molècules d'RNA xicotet d'interferència (siRNA) anti-factor de creixement vascular endotelial (VEGF) en cèl·lules de l'epiteli pigmentat retinal. Els nanodispositius s'han sintetitzat, carregats amb siRNA i finalment funcionalizats amb cadenes de polietilenimina, que actuen de porta molecular per a l'alliberament controlat de les molècules de siRNA i com a agents d'escap endosomal per al seu alliberament en el citosol. Els resultats obtinguts en el silenciament de VEGF en les cèl·lules ARPE-19 ressalten el considerable potencial del sistema dissenyat com a transportador de siRNA. Les conclusions generals en relació amb els treballs recopilats en aquesta tesi es resumeixen en el capítol sis. / [EN] The present PhD thesis, entitled "Design and development of new bio-gated nanodevices for targeted controlled drug release" is focused on the design, synthesis, characterization and in vitro evaluation of new hybrid organic-inorganic nanosystems as innovative strategies for the targeted and controlled delivery of therapeutic molecules. The first chapter of this work is a general introduction that defines the context in which the projects carried out during this thesis are placed. In particular, the concept of nanomedicine is described, as well as the main strategies for the development of efficient nanopharmaceutical devices and the related challenges. Furthermore, a brief presentation of mesoporous silica materials is given. Next, the general objectives that are addressed in the following experimental chapters are introduced. The third chapter is focused on the development of a targeting delivery system directed to Toll-like receptor 3 (TLR3) and based on mesoporous silica nanoparticles capped with the synthetic double stranded RNA (dsRNA) polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C)). Poly(I:C) has shown cytotoxic effects in different types of cancer, and the results obtained in this work demonstrate its ability to trigger apoptotic pathways in breast cancer cells, thanks to its interaction with TLR3. Furthermore, loading the mesopores with the anthracyclinic antibiotic doxorubicin, a commonly used chemotherapeutic agent, allowed to achieve an enhanced therapeutic effect. In fact, a higher decrease of the cellular viability in SK-BR-3 cell line was observed. Chapter four shows the design of a nanoparticles cooperation strategy. The aim of this work is to improve the efficacy of the previously developed therapeutic approach for breast cancer through the combination of two gated mesoporous silica nanoparticles sets able to cooperate to achieve a medical goal. The first type, in fact, induces changes that enhance the interaction of the second one with the target cancer cell. In order to do that, nanoparticles loaded with 9-cis-retinoic acid and capped with interferon-¿, and nanoparticles loaded with sulforhodamine B dye and gated with poly(I:C) were synthesized. Taking advantage of the ability of both interferon-¿ and 9-cis-retinoic to increase TLR3 expression, we intended to improve the interaction of poly(I:C) functionalized nanoparticles with target cells. The obtained results show that the proposed combination strategy actually increased the uptake levels of poly(I:C) gated nanodevices in the cellular model selected. In the fifth chapter a system based on dendrimer-like mesoporous silica nanoparticles is presented. The higher pore volume of such materials makes them suitable for the achievement of the main aim of this project: the topical administration and controlled delivery of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) small interfering-RNA (siRNA) molecules to retinal pigmented epithelial cells. The nanodevices were synthesized, loaded with siRNA and finally functionalized with polyethylenimine chains, that act as molecular gate for the controlled release of the siRNA molecules and endosomal escape agent for cytosolic delivery. The obtained results in VEGF silencing in ARPE-19 cells highlight the noteworthy potential of the designed system as siRNA carrier. General conclusions regarding the works collected in this thesis are summarized in chapter six. / We thank the Spanish Government (projects SAF2010-21195 and MAT2012-38429-C04-01) and the Generalitat Valenciana (project PROMETEOII/2014/047) for support. A.U. and C.G. are grateful to the Ministry of Education, Culture and Sport for their doctoral fellowships. / Ultimo, A. (2019). Design and development of new bio-gated nanodevices for targeted controlled drug release [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/129875 / TESIS / Compendio