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<p>As the small satellite market has grown from a niche of the space economy to a full commercial force,  microthrusters remain an area of significant growth in the space industry as new technologies mature. The \textit{Film-Evaporation Microelectricalmechanical Tunable Array} (FEMTA) is one such device. FEMTA is \textit{microelectricalmechanical system} (MEMS) device that harnesses the microcapillary action of water and vacuum boiling to generate thrust. The water propellant is not chemically altered at all by the process; it is simply evaporated. This technology has been tested in relevant laboratory environments, and a suborbital flight opportunity in 2023 as a payload on a Blue Origin New Shepard rocket  will grant FEMTA a demonstration in a space environment. The flight will provide 150 seconds of weightlessness at the zenith of the suborbital flight path before the booster returns to land. During weightlessness, the experiment will be exposed to the ambient environment allowing for a full capability test of the thruster. The experiment is meant to demonstrate the propellant management system for FEMTA in 0G and measure the thrust produced by a FEMTA thruster.</p> <p><br></p> <p>The propellant management system portion of the experiment consists of an oversized version of the subsystem intended for use in the thruster. The propellant management system uses a hydrofluoroether to inflate a diaphragm to ensure constant wetting of the propellant tank exit and nozzle inlet. The experiment will take tank pressure data and flow sensor data to understand the system's behavior. The system is duplicated for redundancy and to double the possible data. This system requires further testing before being prepared for launch, vibrational testing, thermal testing, and vacuum testing. </p> <p><br></p> <p>The 0G thrust experiment and plume analysis portion of the experiment consists of numerical modeling and a novel thrust measurement approach. \textit{Direct Simulation Monte Carlo} (DSMC) is being applied to understand the pressure, density, and temperature distributions of the plume of water vapor produced by the FEMTA thruster. The FEMTA nozzle environment is challenging to simulate with computational fluid dynamics  or DSMC due to chaotic transient effects and because both the continuum and molecular regimes must be considered. The current analysis consisted of a two-dimensional model and investigated the effect of meniscus location and contact angle on thrust generated.</p> <p><br></p> <p>It is not possible to use traditional thrust measurement devices (sensitive torsional thrust stands or microsensors intended for use on small satellites) for microthrusters on a rocket booster. Two  novel approaches for performing thrust measurement in the range of 100 microNewtons have been investigated. The first approach ionizes the FEMTA thruster plume and analyzes the plasma by optical emission spectroscopy. The theory states that the relative intensity of a given wavelength observed correlates to the density of the species in the plasma. The density of water would be directly correlated to the thrust generated by FEMTA during the experiment, as more water is evaporated as thrust is increased. This method is no longer being considered for the suborbital experiment but did yield promising results. </p> <p><br></p> <p>The second approach employs a d'Arsonval meter, a photo-interrupt, and an Arduino controller. The d'Arsonval meter consists of a stationary permanent magnet with a moving coil and a pointer. Increasing the voltage in the coil causes a torque on the system due to the magnetic field induced by the permanent magnet. This torque causes a deflection of the pointer that is proportional to the voltage applied. The flag of the sensor will be placed in the path of the gas jet from the thruster. The force caused by the jet pressure will move the flag. An Arduino controller will vary the voltage to hold the flag in place. As the mass flow rate increases, the reaction force required to hold the flag in place will increase. This sensor can be calibrated using an analog cold gas system that passes various gases (air nitrogen, argon, etc.) through an orifice nozzle at mass flow rates that are set by a mass flow rate controller. DSMC analysis has been performed to understand the flow field and flow properties and how they directly relate to the force experienced by the flag sensor. </p> <p>An undergraduate course has supported parts of the work described in this dissertation. This course has applied the Vertically Integrated Projects approach to project-based learning. This method and its results were analyzed and lessons learned as well as a blueprint for future application of this method to other small satellite projects are discussed.</p>

Résumé : Le contrôle de la chimie de l'eau dans un réacteur nucléaire refroidi à l'eau nécessite une compréhension détaillée des effets de la radiolysede l'eau afin de limiter la corrosion et la dégradation des matériaux par oxydation générée par les produits de cette radiolyse. Toutefois, la mesure directe de la chimie dans le cœur des réacteurs est extrêmement difficile, sinon impossible, en raison des conditions extrêmes de haute température et haute pression, et les champs d’irradiation mixtes neutrons/γ, qui ne sont pas compatibles avec l'instrumentation chimique normale. Pour ces raisons,des modèles théoriques et des simulations sur ordinateur sont essentielles pour la prédiction de la chimie sous rayonnement de l'eau de refroidissement dans le cœur et son impact sur les matériaux. Dans ce travail, des simulations Monte Carlo ont été utilisées pour calculer les rendements des principales espèces (e[indice supérieur -][indice inférieur aq], H[indice supérieur •], H[indice inférieur 2], [indice supérieur •]OH et H[indice inférieur 2]O[indice inférieur 2]) formées lors de la radiolyse de l’eau liquide neutre par des neutrons mono-énergétiques de 2 MeV à des températures entre 25 et 350 °C. Le choix des neutrons de 2 MeV comme énergie d'intérêt est représentatif du flux de neutrons rapides dans un réacteur. Pour l'eau légère, la contribution la plus significative à la radiolyse vient des quatre premières collisions des neutrons qui produisent, dans la majorité des cas, des protons avec des énergies de recul de ~1.264, 0.465, 0.171 et 0.063 MeV et des transferts d’énergie linéique (TEL) moyens respectivement de ~22, 43, 69et 76 keV/[micro]m. Par ailleurs, nous avons négligé les effets des radiations dus aux ions de recul de l’oxygène. Les rendements moyens finaux peuvent alors être estimés comme étant la somme des rendements résultant de l’action de ces protons après pondérations en fonction de l’énergie déposée. Les rendements ont été calculés à 10[indice supérieur -7], 10[indice supérieur -6] et 10[indice supérieur -5] s. Les valeurs obtenues sont en accord avec les données expérimentales disponibles. En comparant nos résultats avec les données obtenues pour les rayonnements à faible TEL (rayons γ de [indice supérieur 60]Co ou électrons rapides), nos rendements calculés pour les neutrons rapides ont montré une dépendance en température essentiellement similaire, mais avec des valeurs plus faibles pour les rendements en radicaux libres et des valeurs plus élevées pour les rendements moléculaires. Nous avons également utilisé les simulations Monte Carlo pour étudier l'existence de la chute rapide de la constante de vitesse de réaction de l'électron hydraté (e[indice supérieur -][indice inférieur aq]) sur lui-même – l’une des principales sources de formation de H[indice inférieur 2] – au-dessus de 150 °C. Cette dépendance en température a été observée expérimentalement en milieu alcalin par divers auteurs, mais jamais en milieu neutre. Lorsque cette baisse de la constante de vitesse d’auto-réaction de e[indice supérieur -][indice inférieur aq] est incluse dans nos codes de simulation, tant pour des rayonnements de bas TEL (grappes isolés) que de haut TEL (trajectoires cylindriques), g(H[indice inférieur 2]) montre une discontinuité marquée à la baisse à ~150°C, ce qui n'est pas observée expérimentalement. Les conséquences de la présence de cette discontinuité dans le rendement en H[indice inférieur 2] pour les rayonnements à bas et haut TEL sont discutées. Enfin, nous avons tenté d’expliquer l'augmentation – considérée comme anormale – du rendement en H[indice inférieur 2] en fonction de la température au-dessus de 200 °C par l’intervention de la réaction des atomes H[indice supérieur •] avec l'eau, préalablement proposée par Swiatła-Wojcik et Buxton en 2005. La constante de vitesse de cette réaction est toujours controversée. // Abstract : Controlling the water chemistry in a water-cooled nuclear power reactor requires understanding and mitigating the effects of water radiolysis to limit the corrosion and degradation of materials by oxidizing radiolysis products. However, direct measurement of the chemistry in reactor cores is extremely difficult due to the extreme conditions of high temperature, pressure, and mixed neutron/γ-radiation fields, which are not compatible with normal chemical instrumentation. For these reasons, theoretical models and computer simulations are essential for predicting the detailed radiation chemistry of the cooling water in the core and the impact on materials. Monte Carlo simulations were used to calculate the yields for the primary species (e[superscript -][subscript aq], H[superscript •], H[subscript 2], [superscript •]OH, and H[subscript 2]O[subscript 2]) formed from the radiolysis of neutral liquid water by mono-energetic 2-MeV neutrons and the mechanisms involved at temperatures between 25 and 350 °C. In this work, we chose 2-MeV neutron as our energy of interest since it is known as representative of a fast neutron flux in a nuclear reactor. For light water, for that chosen energy, the most significant contribution to the radiolysis comes from the first four neutron collisions that generate mostly ejected protons with energies of ~1.264, 0.465, 0.171, and 0.063 MeV, which had, at 25 °C, mean linear energy transfers (LETs) of ~22, 43, 69, and 76 keV/[micro]m, respectively. In this work, we simply neglected the radiation effects due to oxygen ion recoils. The average final fast neutron yields could be estimated as the sum of the yields for these protons after allowance was made for the appropriate weightings (by using the Eq (2) in Chapter 4) according to their deposited energy. Yields were calculated at 10[superscript -7], 10[superscript -6] and 10[superscript -5] s. Our computed yield agreed reasonably well with the available experimental data. By comparing our results with data obtained for low-LET radiation ([superscript 60]Co γ-rays or fast electrons), our computed yields for fast neutron radiation showed essentially similar temperature dependences over the range of temperature studied, but with lower values for yields of free radicals and higher values for molecular yields. In this work, we also used our Monte Carlo simulation to investigate the existence of drop of hydrated electron (e[superscript -][subscript aq]) self-reaction rate constant at 150 °C. One of the main sources of H[subscript 2] formation is the self-reaction of hydrated electrons. The temperature dependence of the rate constant of this reaction (k[subscript 1]), measured under alkaline conditions, reveals that the rate constant drops abruptly above ~150 °C. However, when this drop in the e[superscript -][subscript aq] self-reaction rate constant is included in our code for low (isolated spurs) and high (cylindrical tracks) linear energy transfer (LET), g(H[subscript 2]) shows a marked downward discontinuity at ~150 °C which is not observed experimentally. The consequences of the presence of this discontinuity in H[subscript 2] yield for both low and high LET radiation are discussed. Another reaction that might explain the anomalous increasing of H[subscript 2] yield with temperature is the reaction of H[superscript •] atoms with water previously proposed by Swiatla-Wojcik and Buxton (2005) whose rate constant is still in controversial.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain. / Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models simulate the internal dose metrics of chemicals based on species-specific and chemical-specific parameters. The existing quantitative structure-property relationships (QSPRs) allow to estimate the chemical-specific parameters (partition coefficients (PCs) and metabolic constants) but their applicability is limited by their lack of consideration of variability in input parameters and their restricted application domain (i.e., substances containing CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, benzene ring and H in benzene ring). The objective of this study was to develop new knowledge and tools to increase the applicability domain of QSPR-PBPK models for predicting the inhalation toxicokinetics of organic compounds in humans. First, a unified mechanistic algorithm was developed from existing models to predict macro (tissue and blood) and micro (cell and biological fluid) level PCs of 142 drugs and environmental pollutants on the basis of tissue and blood composition along with physicochemical properties. The resulting algorithm was applied to compute the tissue:blood, tissue:plasma and tissue:air PCs in rat muscle (n = 174), liver (n = 139) and adipose tissue (n = 141) for acidic, neutral, zwitterionic and basic drugs as well as ketones, acetate esters, alcohols, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons. Then, a quantitative property-property relationship (QPPR) model was developed for the in vivo rat intrinsic clearance (CLint) (calculated as the ratio of the in vivo Vmax (μmol/h/kg bw rat) to the Km (μM)) of CYP2E1 substrates (n = 26) as a function of n-octanol:water PC, blood:water PC, and ionization potential). The predictions of the QPPR as lower and upper bounds of the 95% mean confidence intervals were then integrated within a human PBPK model. Subsequently, the PC algorithm and QPPR for CLint were integrated along with a QSPR model for the hemoglobin:water and oil:air PCs to simulate the inhalation pharmacokinetics and cellular dosimetry of volatile organic compounds (VOCs) (benzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, m-xylene, toluene, styrene, 1,1,1-trichloroethane and 1,2,4 trimethylbenzene) using a PBPK model for rats. Finally, the variability in the tissue and blood composition parameters of the PC algorithm for rat tissue:air and human blood:air PCs was characterized by performing Markov chain Monte Carlo (MCMC) simulations. The resulting distributions were used for conducting Monte Carlo simulations to predict tissue:blood and blood:air PCs for VOCs. The distributions of PCs, along with distributions of physiological parameters and CYP2E1 content, were then incorporated within a PBPK model, to characterize the human variability of the blood toxicokinetics of four VOCs (benzene, chloroform, styrene and trichloroethylene) using Monte Carlo simulations. Overall, the quantitative approaches for PCs and CLint implemented in this study allow the use of generic molecular descriptors rather than specific molecular fragments to predict the pharmacokinetics of organic substances in humans. In this process, the current study has, for the first time, characterized the variability of the biological input parameters of the PC algorithms to expand the ability of PBPK models to predict the population distributions of the internal dose metrics of organic substances prior to testing in animals or humans.

Ce travail, réalisé dans le cadre du projet Geant4-DNA, consiste à concevoir un prototype pour la simulation des effets chimiques précoces des rayonnements ionisants. Le modèle de simulation étudié repose sur la représentation particule-continuum où toutes les molécules sont explicitement simulées et où le solvant est traité comme un continuum. La méthode proposée par cette thèse a pour but d'améliorer les performances de ce type de simulation. Elle se base sur (1) la combinaison d'une méthode de pas en temps dynamiques avec un processus de pont Brownien pour la prise en compte des réactions chimiques et afin d'éviter une simulation à pas en temps fixe, coûteuse en temps de calcul, et (2) sur la structure de données k-d tree pour la recherche du voisin le plus proche permettant, pour une molécule donnée, une localisation rapide du réactif le plus proche. La précision de l'algorithme est démontrée par la comparaison des rendements radiochimiques en fonction du temps et en fonction du transfert d'énergie linéaire avec des résultats d'autres codes Monte-Carlo et des données expérimentales. A partir de ce prototype, une tentative de prédiction du nombre et du type d'interactions radicaux-ADN a été entreprise basée sur d'une description simplifiée du noyau cellulaire. / The purpose of this work, performed under the Geant4-DNA project, is to design a prototype for simulating early chemical effects of ionizing radiation. The studied simulation model is based on the particle-continuum representation where all the molecules are explicitly simulated, and where the solvent is treated as a continuum. The method proposed by this thesis aims at improving the performance of this type of simulation. It is based on (1) a dynamical time steps method with a Brownian bridge process, to account for chemical reactions, which avoids the costly fixed time-step simulations, and (2) on the k-d tree data structure for quickly locating, for a given molecule, its closest reactants. The accuracy of the algorithm is demonstrated by comparing radiochemical yields over time and depending on the linear energy transfer with results obtained from other Monte Carlo codes and experimental data. Using this prototype, an attempt to predict the number and type of radical attacks on DNA has been performed using a simplified description of the cell nucleus.

La première partie a pour sujet le comportement à l'équilibre du modèle d'Ising pour d>4. Dans un premier temps, nous étudions le comportement thermique dans le cadre du comportement d'échelle étendu. Par interpolation de données numériques en dimensions cinq à huit, nous obtenons un développement décrivant la susceptibilité dans toute la phase haute température. Dans un second temps, nous étudions les effets de taille finie. Les résultats numériques obtenus pour le modèle d'Ising 5d sont compatibles avec une croissance anormale de la longueur de corrélation pour des conditions de bords libres. La seconde partie a pour sujet le vieillissement dans les systèmes de spins 2d complètement frustrés. Dans un premier temps, nous étudions le vieillissement du modèle d'Ising complètement frustré 2d lors d'une trempe depuis la phase haute température jusqu'à la température critique. La présence de défauts topologiques, comme pour le modèle XY, se manifeste par des corrections logarithmiques lors de la croissance de la longueur caractéristique. Dans un second temps, nous étudions le vieillissement du modèle XY complètement frustré 2d. Lors d'une trempe depuis l'état fondamental jusque dans la ligne critique, le vieillissement des spins est bien décrit par les ondes de spins. Lors d'une trempe depuis la phase haute température jusqu'à la température BKT pour les spins et jusqu'à la température de brisure de symétrie de la chiralité, nous estimons les grandeurs universelles des deux variables. Les résultats pour la chiralité sont incompatibles avec la classe d'universalité du modèle d'Ising 2d. Des corrections logarithmiques sont également présentes.

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain. / Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) models simulate the internal dose metrics of chemicals based on species-specific and chemical-specific parameters. The existing quantitative structure-property relationships (QSPRs) allow to estimate the chemical-specific parameters (partition coefficients (PCs) and metabolic constants) but their applicability is limited by their lack of consideration of variability in input parameters and their restricted application domain (i.e., substances containing CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, benzene ring and H in benzene ring). The objective of this study was to develop new knowledge and tools to increase the applicability domain of QSPR-PBPK models for predicting the inhalation toxicokinetics of organic compounds in humans. First, a unified mechanistic algorithm was developed from existing models to predict macro (tissue and blood) and micro (cell and biological fluid) level PCs of 142 drugs and environmental pollutants on the basis of tissue and blood composition along with physicochemical properties. The resulting algorithm was applied to compute the tissue:blood, tissue:plasma and tissue:air PCs in rat muscle (n = 174), liver (n = 139) and adipose tissue (n = 141) for acidic, neutral, zwitterionic and basic drugs as well as ketones, acetate esters, alcohols, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons. Then, a quantitative property-property relationship (QPPR) model was developed for the in vivo rat intrinsic clearance (CLint) (calculated as the ratio of the in vivo Vmax (μmol/h/kg bw rat) to the Km (μM)) of CYP2E1 substrates (n = 26) as a function of n-octanol:water PC, blood:water PC, and ionization potential). The predictions of the QPPR as lower and upper bounds of the 95% mean confidence intervals were then integrated within a human PBPK model. Subsequently, the PC algorithm and QPPR for CLint were integrated along with a QSPR model for the hemoglobin:water and oil:air PCs to simulate the inhalation pharmacokinetics and cellular dosimetry of volatile organic compounds (VOCs) (benzene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane, m-xylene, toluene, styrene, 1,1,1-trichloroethane and 1,2,4 trimethylbenzene) using a PBPK model for rats. Finally, the variability in the tissue and blood composition parameters of the PC algorithm for rat tissue:air and human blood:air PCs was characterized by performing Markov chain Monte Carlo (MCMC) simulations. The resulting distributions were used for conducting Monte Carlo simulations to predict tissue:blood and blood:air PCs for VOCs. The distributions of PCs, along with distributions of physiological parameters and CYP2E1 content, were then incorporated within a PBPK model, to characterize the human variability of the blood toxicokinetics of four VOCs (benzene, chloroform, styrene and trichloroethylene) using Monte Carlo simulations. Overall, the quantitative approaches for PCs and CLint implemented in this study allow the use of generic molecular descriptors rather than specific molecular fragments to predict the pharmacokinetics of organic substances in humans. In this process, the current study has, for the first time, characterized the variability of the biological input parameters of the PC algorithms to expand the ability of PBPK models to predict the population distributions of the internal dose metrics of organic substances prior to testing in animals or humans.

Cette thèse se propose d’analyser la structure et la dynamique de dépendance de crédit des institutions financières aux Etats-Unis et en Europe durant la crise financière de 2008. Un premier chapitre présente une revue de la littérature des modèles multi-dimensionnels de crédit et des modèles économétriques de contagion financière. Ce chapitre a pour vocation de guider notre réflexion à la fois conceptuelle et méthodologique sur les hypothèses analytiques de la contagion ainsi que ses méthodes de mesure. Nous montrons que si la contagion est devenue une hypothèse centrale des modèles multivariés de risque de crédit, il n’en reste néanmoins que sa définition et sa quantification ne font pas l’objet de consensus dans la littérature. Un deuxième chapitre propose une analyse empirique des co-movements des rendements de CDS de banques et sociétés d’assurance américaines et européennes. La dissociation de leur structure de dépendance entre association linéaire et dépendances extrêmes nous permet de mettre en évidence des phénomènes d'interconnexions entre institutions financières apparues au courant de la crise et véhiculant ainsi sous l'effet de la contagion, un risque systémique croissant. Un dernier chapitre présente une interprétation économique des résultats obtenus dans notre deuxième chapitre. En particulier, nous cherchons à quantifier l'influence jouée par la contagion et les facteurs de risques communs sur la dynamique de dépendance extrême des institutions financières. Nous démontrons ainsi le rôle du risque de contrepartie, du risque de liquidité et du risque de défaut des institutions financières dans la transmission de la contagion sur le marché de CDS. / This thesis examines the credit dependence structure and dynamics of financial institutions in the U.S. and Europe amid the recent financial crisis. A first chapter presents a survey of multi-name models of credit risk and econometric models of financial contagion with the purpose of guiding both the analytical and conceptual assumptions and econometric modelling techniques we use in the subsequent chapters. We show that if contagion has become a central cornerstone of multi-name models of credit risk, there is nonetheless a lack of consensus on the way to both define and measure it. A second chapter presents the results of an empirical analysis of U.S. and European banks and insurance companies’ CDS return extreme co-movements. By uncovering financial institutions' linear as well as extremal dependence structures, we provide evidence that their credit dependence has strengthened during the crisis, thereby effectively conveying, in the face of extreme tail events, potential systemic risks. A third and last chapter provides an economic rationale of the results presented in our second chapter. In particular, we examine the impact of common risk factors and contagion on the dynamics of financial institutions' extremal credit dependence. We demonstrate the role of counterparty risk and liquidity risk, as well the repricing by market participants since July 2007 of their jump-to-default premia as additional channels driving financial institutions' increased dependence and amplifying contagion on the CDS market.

Cette thèse concerne l'étude des propriétés structurales et magnétiques de nanoparticules magnétiques creuses (HMNPs), coquille et coquille/coquille. Les effets de surface sont exaltés de par la présence des surfaces interne et externe. L'étude expérimentale de HMNPs basée sur des mesures magnétiques et de spectrométrie Mössbauer du 57Fe a montré une structure magnétique complexe. Les HMNPs ayant une épaisseur ultrafine présentent une structure magnétique décrite par 2 sous-réseaux spero-magnétiques opposés, en plus de la présence d’un champ d'échange bias significatif. L'effet de la taille et de l'épaisseur des HMNPs a été également étudié. Les spectres Mössbauer obtenus sous champ magnétique montrent que la structure magnétique est fortement corrélée au rapport surface/volume. Ces résultats expérimentaux ont été confirmés par simulation Monte Carlo. Après optimisation du modèle, l’approche numérique montre d’abord que l'anisotropie de surface Ks gouverne le comportement magnétique des HMNPs et ensuite que la valeur critique de Ks nécessaire pour obtenir une configuration radiale (spike) diminue lorsque la taille des HMNPs augmente. L'étude numérique menée pour différentes tailles et épaisseurs de coquille, a permis de suivre leurs effets sur la structure magnétique des HMNPs. Par ailleurs, l'étude expéri-mentale menée sur des HMNPs shell/shell, montre que le désordre des spins et le champ d'échange bias deviennent plus importants lorsque les HMNPs sont recouvertes d’une coquille antiferromagnétique (NiO). De ces résultats, on peut déduire l'effet du désordre des spins sur les phénomènes d'échange bias dans un tel système. / This thesis concerns the study of structural and magnetic properties of hollow magnetic nanoparticles (HMNPs), shell and shell/shell. These HMNPs present enhanced surface effects resulting from the presence of both inner and outer surface layers. The experimental investigation combining magne-tic measurements and 57Fe Mössbauer spectrometry of such HMNPs has revealed a complex spin magnetic structure. Small HMNPs with ultrathin thickness show highly disordered magnetic structure and the corresponding in-field hyperfine structure can be described by means of 2 speromagnetic antiferromagnetically coupled, in addition to the significant exchange bias phenomenon. The in-field Mössbauer study of the effect of size and thickness of HMNPs shows that the spin disorder is strongly correlated to the surface to volume ratio. Those experimental magnetic behaviors were confirmed using Monte Carlo simulation. Indeed, after improving the numeric model, it is concluded that surface anisotropy Ks has a dominant role in the magnetic behavior of HMNPs and the value of critical Ks necessary to obtain radial (spike) configuration decreases as the size of HMNPs increases, keeping the same thickness. The numeric study for different sizes and shell thicknesses allows the effect of these parameters on the spin structure of HMNPs to be followed. Then, the experi-mental study extended to shell/shell HMNPs indicates that the spin disorder is enhanced in HMNPs with antiferromagnetic shell (NiO) in addition to larger exchange bias field. From those results, one can try to deduce the effect of spin disorder on the exchange bias phenomena in such system.

Dans cette thèse, nous abordons l'estimation non paramétrique de la fonction de dépendance des distributions multivariées à valeurs extrêmes. Dans une première partie, on adopte l’hypothèse classique stipulant que les variables aléatoires sont indépendantes et identiquement distribuées (i.i.d). Plusieurs estimateurs non paramétriques sont comparés pour une fonction de dépendance trivariée de type logistique dans deux différents cas. Dans le premier cas, on suppose que les fonctions marginales sont des distributions généralisées à valeurs extrêmes. La distribution marginale est remplacée par la fonction de répartition empirique dans le deuxième cas. Les résultats des simulations Monte Carlo montrent que l'estimateur Gudendorf-Segers (Gudendorf et Segers, 2011) est plus efficient que les autres estimateurs pour différentes tailles de l’échantillon. Dans une deuxième partie, on ignore l’hypothèse i.i.d vue qu’elle n'est pas vérifiée dans l'analyse des séries temporelles. Dans le cadre univarié, on examine le comportement extrêmal d'un modèle autorégressif Gaussien stationnaire. Dans le cadre multivarié, on développe un nouveau théorème qui porte sur la convergence asymptotique de l'estimateur de Pickands vers la fonction de dépendance théorique. Ce fondement théorique est vérifié empiriquement dans les cas d’indépendance et de dépendance asymptotique. Dans la dernière partie de la thèse, l'estimateur Gudendorf-Segers est utilisé pour modéliser la structure de dépendance des concentrations extrêmes d’ozone observées dans les stations qui enregistrent des dépassements de la valeur guide et limite de la norme Tunisienne de la qualité d'air NT.106.04. / In this thesis, we investigate the nonparametric estimation of the dependence function for multivariate extreme value distributions. Firstly, we assume independent and identically distributed random variables (i.i.d). Several nonparametric estimators are compared for a trivariate dependence function of logistic type in two different cases. In a first analysis, we suppose that marginal functions are generalized extreme value distributions. In a second investigation, we substitute the marginal function by the empirical distribution function. Monte Carlo simulations show that the Gudendorf-Segers (Gudendorf and Segers, 2011) estimator outperforms the other estimators for different sample sizes. Secondly, we drop the i.i.d assumption as it’s not verified in time series analysis. Considering the univariate framework, we examine the extremal behavior of a stationary Gaussian autoregressive process. In the multivariate setting, we prove the asymptotic consistency of the Pickands dependence function estimator. This theoretical finding is confirmed by empirical investigations in the asymptotic independence case as well as the asymptotic dependence case. Finally, the Gudendorf-Segers estimator is used to model the dependence structure of extreme ozone concentrations in locations that record several exceedances for both guideline and limit values of the Tunisian air quality standard NT.106.04.