Orientador: Silke Anna Teresa Weber / Coorientador: Sérgio Henrique Kieme Trindade / Banca: Letícia Cláudia de Oliveira Antunes / Banca: Kátia Cristina Carmello Guimarães / Resumo: Introdução: A Síndrome da Apnéia Obstrutiva do Sono (SAOS) caracteriza-se pelo colabamento parcial ou completo da faringe, intermitente, que se repete durante todas as fases do sono, fazendo com que o fluxo respiratório seja interrompido durante o evento. A manifestação diurna mais comum de SAOS é a sonolência diurna. A obesidade é o fator causal reversível mais frequente associado a SAOS, sendo a atividade física um importante componente para o seu tratamento. A hipótese levantada para este estudo considerou que pacientes com SAOS apresentariam alterações na sua qualidade do sono, maior sonolência diurna e menor disposição de realização de atividade física, repercutindo em alterações ou até mesmo na redução da capacidade funcional. A utilização adequada do CPAP com pressão terapêutica poderia melhorar essas alterações, mesmo em curto prazo. Objetivo: Avaliar a qualidade do sono, sonolência diurna, disposição para atividade física e a capacidade funcional, antes e após 1 semana do uso de CPAP, calibrado com a pressão terapêutica ou de CPAP calibrado com pressão mínima de 4 cmH2O. Método: Trata-se de um estudo randomizado, duplo cego, com aprovação do comitê de Ética em Pesquisa local (protocolo nº 41/2013). Foram convidados pacientes de ambos os gêneros em acompanhamento no ambulatório de ventilação não invasiva com idade entre 30 a 75 anos, com diagnóstico polissonográfico de SAOS. Os pacientes foram randomizados por sorteio pelo orientador sem conhecimento do fisioterapeuta e foram alocados em dois grupos, sendo o grupo I composto por pacientes em uso de CPAP em pressão mínima de 4 cmH2O e o grupo II por pacientes em uso de CPAP na pressão terapêutica ideal. Todos os pacientes receberam o equipamento de CPAP disponibilizado pelo serviço de ventilação domiciliar com o visor vedado para que o paciente e o fisioterapeuta não tivessem acesso aos dados da calibração. Foram avaliados... / Abstract: Introduction: The Obstructive Sleep Apnea Syndrome (OSAS) characterized by complete or partial collapse of pharynx, intermittently, that is repeated during all the phases of sleep, causing the interruption of respiratory flow during the event. The most common daytime manifestation of OSAS is the daytime sleepiness. Obesity is the reversible casual factor most frequently associated with OSAS, considering physical activity an important component for its treatment. The hypothesis to this study considered that patients with OSAS would present changes in their sleep quality, increased daytime sleepiness and less willingness to perform physical activity, resulting in changes or even on reduced functional capacity. The proper use of CPAP with therapeutic pressure may improve such changes, even in short time. Objective: To assess the sleep quality, daytime sleepiness, willingness for physical activity and the functional capacity before and after 1 week using CPAP, calibrated with therapeutic pressure or CPAP calibrated with minimum pressure of 4 cmH2O. Method: It's about a double-blind and randomized study with approval of the local Ethics Committee in Research (protocol nº 41/2013). It was invited patients of both genders in ambulatory follow-up of non-invasive aged between 30 and 75, with polysomnography diagnosis of OSAS. The patients were selected randomly by the adviser without physiotherapist's awareness and allocated in two groups, whereby the group I is consisted by patients who are using CPAP in minimum pressure of 4 cmH2O and the group II by patients using CPAP in the ideal therapeutic pressure. All patients received the CPAP equipment provided by home ventilation service with sealed display so that the patient and the physiotherapist didn't have access the calibration data. The level of physical activity was assessed by IPAQ questionnaire, daytime sleepiness by Epworth sleepiness scale, sleep quality by Pittsburgh questionnaire and ... / Mestre

Introdução: O desenvolvimento de hipertensão arterial e doença cardiovascular relacionado à síndrome das apnéia obstrutiva do sono (SAOS) parece estar relacionado a alterações sobre a regulação autonômica cardiovascular. Este estudo investigou se a SAOS influência a variabilidade da pressão arterial (PA). Métodos: Estudo transversal, com pacientes hipertensos que foram submetidos à polissonografia nível III, por meio de um monitor portátil de uso domiciliar para detectar SAOS (índice de apnéia-hipopnéia (IAH) ≥ 10). A variabilidade da PA foi avaliada pela taxa de variação da pressão arterial no tempo (índice “time rate” - a primeira derivada da pressão arterial ao longo do tempo) e desvio padrão (DP) da PA obtidos dos dados da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA). Análises univariadas e multivariadas foram utilizadas para testar a associação entre a SAOS, IAH e variabilidade da pressão arterial. Resultados: Os pacientes com SAOS (n = 57) eram mais velhos, apresentavam pressão arterial mais elevada e maior duração da hipertensão do que pacientes sem SAOS (n = 50). Não houve nenhuma associação consistente entre o diagnóstico de SAOS e variabilidade da PA aferida pelo DP e pela taxa de variação da PA no tempo, tanto na análise univariada como após o ajuste para idade, IMC e respectiva medida de PA na MAPA. Não houve correlação significativa entre o AIH e os índices de variabilidade da PA em um modelo de regressão linear múltipla, controlando para idade, IMC e PA correspondente. Conclusão: SAOS não influencou a variabilidade da pressão arterial, aferida por estes métodos, em pacientes com hipertensão. / Background The risk of obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) for the development of hypertension and cardiovascular disease may be intermediate by influence over autonomic cardiovascular regulation. This study investigated if OSAS influences blood pressure (BP) variability. Methods In a cross-sectional study, patients with hypertension underwent level III polysomnography by means of a home portable monitor to detect OSAS, (apnea-hypopnea index (AHI) ≥10). BP variability was assessed by the time rate index (the first derivative of BP over time) and standard deviation (SD) of BP measured by 24-h ambulatory blood pressure measurement (ABPM). The association between OSAS, AHI and blood pressure variability was tested by univariate and multivariate methods. Results: Patients with OSAS (n = 57) were older, had higher blood pressure, and longer duration of hypertension than patients without OSAS (n = 50). There was no consistent association between the diagnosis of OSAS and BP variability assessed by the time-rate index and SD both in the univariate and after adjustment for age, BMI and the respective BP. There was no significant correlation between AIH and the indexes of BP variability in a multiple linear regression model controlling for age, BMI and the corresponding BP. Conclusion OSAS does not influence blood pressure variability in patients with hypertension.

Resumo: A síndrome da apnéia e hipopnéia obstrutiva do sono (SAHOS) caracteriza-se pela obstrução completa ou parcial das vias aéreas superiores durante o sono sendo comum em indivíduos portadores de Síndrome de Down (SD). O objetivo neste estudo é comparar, por meio da análise em radiografias cefalométricas, em norma lateral, características anatômicas craniofaciais associadas às vias aéreas superiores entre indivíduos portadores de SD, indivíduos portadores de SAHOS e indivíduos não sindrômicos e sem alterações craniofaciais. Além disso, verificar a existência de dimorfismo sexual em relação a essas características nos grupos estudados. Foram realizadas análises computadorizadas em 43 radiografias cefalométricas laterais de indivíduos portadores de SD com idades entre 18 e 34 anos, 26 de indivíduos portadores da SAHOS com idades entre 20 e 70 anos e 29 radiografias cefalométricas de indivíduos não portadores de SD e sem características clínicas de SAHOS com idades entre 18 e 35 anos. Foram avaliadas 14 medidas lineares por meio do software Radiocef Studio 2. Os dados obtidos foram comparados e submetidos à análise de variância (ANOVA) e teste post-hoc de Tukey. Concluimos que existem alterações craniofaciais significantes entre indivíduos portadores de SAHOS e indivíduos não sindrômicos tais como: menor comprimento maxilar e mandibular, naso, oro e hipofaringe com dimensões reduzidas, maior comprimento do palato mole, espaço retropalatal estreitado e osso hióide posicionado mais inferior e anteriormentemente. Dentre as alterações relacionadas à SAHOS, foram encontrados nos indivíduos portadores de SD, menor comprimento da base do crânio, menor comprimento maxilar e mandibular, naso e hipofaringe reduzidas, palato mole aumentado, espaço retropalatal reduzido e osso hióide posicionado mais inferior e anteriormentemente... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Obstructive sleep apnea syndrome is characterized by complete or partial obstruction of the upper airway during sleep, being common in individuals with Down syndrome. The aim of this study is to compare, through analysis of cephalometric radiographs in lateral norm, craniofacial morphology associated with upper airway between individuals with Down syndrome, individuals with obstructive sleep apnea syndrome and non syndromic individuals. Moreover, verify if there is sexual dimorphism in relation to changes in these groups. Computer analysis were performed in 43 lateral cephalometric radiographs of individuals with Down syndrome aged between 18 and 34 years, 26 patients of obstructive sleep apnea syndrome with ages between 20 and 70 years and 29 cephalometric radiographs of non syndromic individuals aged 18 and 35 years old. The analyses were performed using the software Radiocef Studio 2. The data were compared and submitted to analysis of variance (ANOVA) and post-hoc test of Tukey. It was concluded that there are significant craniofacial changes between individuals with and without obstructive sleep apnea syndrome on the lower maxillar and mandibular length, naso, oro and hypopharynx with reduced dimensions, increased length of the soft palate, post-palatal region closer, inferiorly and anteriorly positioned hyoid bone. Among the changes related to obstructive sleep apnea syndrome, that were found in individuals with Down syndrome, the lower length of the base of the skull, lower jaw and mandibular length, reduced nasal and hypo pharynx, longer soft palate, post-palatal region reduced and inferiorly and anteriorly positioned hyoid bone. There is also sexual dimorphism in some factors analyzed: larger anterior skull base, greater length of the maxilla and mandible were found in males in all groups. / Orientador: Luiz Cesar de Moraes / Coorientador: João Carlos da Rocha / Banca: Jefferson Luis Oshiro Tanaka / Banca: Edmundo Medici Filho / Mestre

L'apnée du sommeil (AS) induit des variations constantes d'oxygénation artérielle (hypoxie intermittente – HI) qui affectent environ 5 à 7 % de la population. Il se produit une augmentation du stress oxydatif (production d'espèces réactives de l'oxygène - ROS), augmentant les risques cardiovasculaires, neurologiques et métaboliques. Les études épidémiologiques démontrent que la prévalence d'AS est inférieure chez les femmes que chez les hommes, mais après la ménopause la prévalence augmente pour atteindre le même niveau que chez les hommes. L'oestradiol (E2) est un puissant agent antioxydant, mais son rôle éventuel dans le traitement ou la prévention de l'AS n'est pas exploité. Toutefois, l'oestradiol (associé ou non à la progestérone) permet de réduire l'AS chez les femmes ménopausées. Les ROS peuvent être produites par les mitochondries, la NADPH oxydase et/ou la Xanthine oxydase. La mitochondrie est le plus important producteur de ROS (90% de l'oxygène consommé) et son dysfonctionnement est très préjudiciable. L'oestradiol est une cible de la mitochondrie à travers ses récepteurs nucléaires alpha et bêta (ERα et ERβ) qui sont capables de moduler le fonctionnement de la mitochondrie et diminuer la production de ROS. Nous avons testé l'hypothèse dans un modèle animal ovariectomisé exposé à une HI, que l'estradiol et ses agonistes spécifiques ERα et Erβ sont capables de limiter le stress oxydatif cérébral, la dysfonction mitochondriale et l'apparition des désordres systémiques. Nos résultats ont permis de montrer que l'estradiol est capable d'éviter l'augmentation de la pression artérielle et la survenue de désordres respiratoires causés par l'HI. De plus, l'HI augmente le stress oxydatif cérébral en augmentant l'activité d'enzymes pro-oxydantes et en diminuant l'activité d'enzymes antioxydantes. L'estradiol permet de prévenir l'augmentation du stress oxydatif. On retrouve également une dysfonction de la chaine respiratoire mitochondriale dans le cortex en HI qui est préservée de manière différente par le traitement avec les modulateurs sélectifs des récepteurs ERα et ERβ (SERMs). Nous avons montré que ERβ joue un rôle dans le contrôle cardio-respiratoire et la fonction mitochondriale dans le cerveau. Nos résultats apportent une meilleure compréhension du rôle de l'estradiol comme agent protecteur contre l'apnée du sommeil et ses conséquences associées. L'utilisation d'agonistes spécifiques nous renseigne sur le rôle que tient chaque récepteur dans la protection induite par l'estradiol contre la dysfonction mitochondriale. L'utilisation du remplacement hormonal avec de l'estradiol ou des SERMs peut constituer une thérapie efficace contre l'apnée du sommeil et ses conséquences / Sleep apnea (SA) induces constant changes of arterial oxygenation (Intermittent hypoxia - IH) that affect about 5 to 7% of the general population. IH increases oxidative stress (production of reactive oxygen species – ROS) and lead to cardiovascular, neurological and metabolic risks. Epidemiological studies show that the prevalence of SA is lower in women than in men, but after menopause the prevalence increases to the same level that in men. Estradiol (E2) is a potent antioxidant, but its potential role in the treatment or prevention of SA is not exploited. However, estradiol (with or without progesterone) can reduce SA in postmenopausal women. ROS can be produced by mitochondria, NADPH oxidase and/or Xanthine oxidase. Mitochondria is the most important producer of ROS (90% of oxygen consumed) and its dysfunction is very detrimental. Estradiol is a target of mitochondria through its mitochondria alpha and beta (ERα et ERβ) that are able to modulate mitochondrial function and decrease ROS production. We tested the hypothesis in ovariectomized animal model exposed to IH, that estradiol and its specific receptor ERα and ERβ agonists are able to limit cerebral oxidative stress, mitochondrial dysfunction and the appearance of systemic disorders. Our results have shown that estradiol is able to avoid the increase of blood pressure and the occurrence of respiratory disorders caused by IH. Furthermore, IH increases cerebral oxidative stress by increasing activity of pro-oxidant enzymes and decreasing activity of antioxidant enzymes. Estradiol prevents against the increase of oxidative stress. There is also a mitochondrial respiratory chain dysfunction in the cortex by IH, that is preserved differently by treatment with selective ERα and ERβ receptor modulators (SERMs). We have shown that ERβ plays an important role in cardiorespiratory control and mitochondrial function in the brain. Our results provide a better understanding of the role of estradiol as a protective agent against sleep apnea and its associated consequences. The use of specific agonists informs us on the role of each receptors in estradiol-induced protection against mitochondrial dysfunction. The use of hormone replacement with estradiol or SERMs may be an effective therapy against sleep apnea and its consequences

Orientador: Silke Anna Thereza Weber / Resumo: Objetivo: Identificar preditores de risco para complicações respiratórias após adenotonsilectomia (AT) em crianças menores que 12 anos com AOS que aguardam cirurgia, bem como a prevalência e gravidade da AOS. Métodos: Estudo prospectivo em hospital escola da Faculdade de Medicina de Botucatu. Foram incluídas crianças de ambos os gêneros, 2 a 12 anos de idade, com AOS e indicação de AT. Todos realizaram polissonografia de noite inteira no pré- e pós-operatório. Foram utilizados o teste t independente, teste t dependente, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis e Qui-quadrado para identificação de fatores de risco para morbidade respiratória após AT e estratificação da AOS. Resultados: As 82 crianças que realizaram AT foram divididas em 2 grupos de acordo com presença ou ausência de complicações respiratórias. Dezesseis crianças (20%), com idade média de 8,2 + 2,4 anos, apresentaram complicações respiratórias, sendo 9 gênero masculino. Foram observadas complicações respiratórias menores (SpO2 80 - 90%) e maiores (SpO2 < 80%, broncoespasmos intra- e pós-operatório e depressão respiratória). Asma, rinopatia e déficit de atenção foram preditores independentes de complicações respiratórias após AT. Entre as intervenções médicas, 1 criança realizou NBZ contínuas com broncodilatador, 6 necessitaram de reposicionamento de via aérea e NBZ com O2 suplementar e 1 fez uso de Narcan para reverter depressão respiratória. A prevalência de AOS em crianças de 2 a 12 anos foi de 93% (76 crianças), sendo 3... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) is a common breathing disorder with numerous health consequences, including greater risk of complications perioperatively. Undiagnosed OSA is known to place surgical patients at a higher risk of serious adverse events, including stroke and death. Polysomnography (PSG) assessment is the current gold standard test for diagnosing OSA. However, due to the significant time commitment and cost associated with PSG, a substantial number of OSA patients go undiagnosed before the perioperative period. Although the STOP-Bang questionnaire screening tool is currently used to help detect OSA patients, the low specificity to screen people without the disease is considered a major limitation. There is a clear need to develop a quick and effective prediction rule with higher overall accuracy to help streamline OSA diagnosis. Tracheal breathing sound analysis in awake patients at the bedside has shown potential to screen OSA patients with higher specificity compared to the STOP-Bang questionnaire. To date, no screening tools exist to detect OSA patients that combine the results of breathing sound analysis and STOP-Bang. Objectives: The present study aimed to develop a prediction rule, using both breathing sound analysis and variables in the STOP-Bang questionnaire, to better streamline the diagnosis of OSA. Methods: This prospective cohort study recruited patients referred for PSG at the Ottawa Hospital Sleep Centre from November 2016 to May 2017. The study conduct was approved by the Ottawa Health Science Network Research Ethics Board (#20160494-01H). After obtaining informed consent, anthropomorphic, breathing sound recordings, and STOP-Bang questionnaire data was collected from over 400 consenting patients. All patients that met the eligibility criteria were included. The breathing sound analysis and STOP-Bang results were utilized to design a prediction rule using logistic regression. Sensitivity, specificity, and likelihood ratio were used to compare the diagnostic performance of the final model. Results: Of the 439 consenting study participants, 280 study participants data were eligible for inclusion in the logistic regression analysis. Physician sleep specialists diagnosed 114 participants (41%) with moderate-to-severe OSA and 166 participants (59%) with normal-to-mild OSA. At a predicted probability of moderate-to-severe OSA greater than or equal to 0.5, breathing sound analysis had a similar sensitivity of 75.9 (95%CI; 65.4, 82.0) and higher specificity of 74.5% (95%CI; 68.5, 82.0) when compared to STOP-Bang with a sensitivity and specificity of 68.4% (95%CI; 58.9, 76.6) and 63.2% (95%CI: 55.0, 70.1), respectively. The sensitivity and specificity for the Safe-OSA rule, obtained by combining breathing sound analysis and STOP-Bang variables, were determined to be 75.4% (95%CI; 65.4, 82.0) and 74.5% (95%CI; 68.5, 82.0), respectively. A sensitivity analysis using a likelihood ratio test showed that breathing sound analysis contributed significantly to the performance of the Safe-OSA rule. The Safe-OSA rule was determined to be reasonably discriminative and well calibrated. The five-fold cross-validation showed similar results for the final model in the derivation and testing subsamples, which provides support for the internal validity of the Safe-OSA rule in our study population. Conclusion: The present study lends further support for the future testing of tracheal breathing sound analysis as a potential method to screen for moderate-to-severe OSA to help streamline patient care in the perioperative setting. Trial registration: ClinicalTrials.gov identifier NCT02987283.

Objetivo: Investigar o efeito de se distinguir a pressão arterial noturna da pressão arterial no sono pelo registro simultâneo da monitorização ambulatorial da pressão arterial e da polissonografia. Métodos: Recrutaram-se 36 pacientes, 29 homens e 7 mulheres, com suspeita de síndrome das apnéias e hipopnéias obstrutivas do sono (SAHOS), encaminhados à clínica do sono para investigação diagnóstica e que concordaram usar o monitor ambulatorial de pressão arterial (MAPA) Spacelabs 90207 ABP durante a polissonografia (PSG). A média de idade dos indivíduos era 45 ± 11 anos; o índice de massa corporal (IMC), 30,8 ± 5,4 Kg/m2; o índice de apnéias e hipopnéias, 35 ± 29 AH/h. Um microfone acoplado ao monitor ambulatorial de PA registrou os sons característicos de sua atividade em um canal da polissonografia e permitiu determinar, de modo eletrográfico, se a PA foi medida em sono (e-sono) ou vigília (e-vigília).Resultados: Os pacientes encontravam-se dormindo durante (média+DP) 61+24% (variando de 0 a 100%), das 14+1 medidas de pressão arterial durante a noite. Leituras de pressão sistólica e diastólica na MAPA foram significativamente maiores durante o evigília (121 + 12 / 73 + 9 mm Hg) que durante o total do período noturno (119 + 11 / 70 + 8 mmHg) e e-sono (116 + 13 / 68 + 9 mm Hg). Baseado nas medidas do período noturno, 22 pacientes (61%) tinham hipertensão noturna; baseado nas medidas do período de e-sono, 12 pacientes tinham hipertensão noturna (33%; qui-quadrado= 5,54; p= 0,018). Um modelo de regressão linear múltipla mostrou que a percentagem de medidas feitas durante o e-sono foi a única variável que explicou significantemente a diferença entre os valores de PA noturna e PA em e-sono, controlando para gênero, idade, IMC, IAH, e SaO2 mínima. Conclusão: Durante a MAPA as leituras de PA noturnas são mais altas que as leituras durante e-sono. / Objective: Investigate the effect of distinguishing nighttime and sleep on nocturnal blood pressure results in ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Methods: We recruited 36 patients, 28 male, with suspected OSAHS attending a sleep clinic for diagnostic polysomnography (PSG) and who agreed to wear a Spacelabs 90207 ABP monitor during PSG. Their mean age was 45±11 years; body mass index (BMI), 30.8±5.4 kg/m2; apnea-hypopnea index (AHI), 35±29 AH/h; 13 had history of hypertension. A microphone attached to the ABP monitor recorded its sounds in the polygraph and allowed to classify each ABPM measurement as being made in electrographically-determined wake (e-wake) or sleep state (e-sleep). Results: Patients were asleep during (mean±SD) 61±24% (range 0 to 100%) of the 14±1 nighttime BP measurements. Systolic and diastolic ABPM readings were significantly higher during e-wake (121±12 / 73±9 mm Hg) than during total nighttime (119±11/70±8 m Hg) and e-sleep (116±13 / 68±9 mm Hg). Based on nighttime measurements 22 patients (61%) had nocturnal hypertension. Based on measurements made during e-sleep, nocturnal hypertension was diagnosed in 12 patients (33%; chisquare= 5.54; p= 0.018). A multiple linear regression model showed that the percentage of measurements made in e-sleep was the only variable that significantly explained the difference between nighttime and e-sleep BP figures, when controlling for gender, age, BMI, AHI, and lowest SaO2. Conclusion: During ABPM, nighttime BP readings are higher than during e-sleep and this changes dipping and nocturnal hypertension classification.

Introdução: A apneia do sono causa hipóxia intermitente (HI), que tem sido implicada na resistência à insulina. A proteína desacopladora 2 (UCP2) no pâncreas é reguladora negativa da secreção de insulina. Objetivos do Estudo: Avaliar se a exposição animal ao modelo de apneia do sono influencia na produção de insulina via expressão do mRNA da UCP2. Desenho e intervenções: Camundongos C57BL machos foram expostos durante 35 dias à hipóxia intermitente (HI; n = 18) ou HI simulada (HIS; n = 18). Durante 8 horas diárias o grupo HI foi submetido a um total de 480 ciclos de 30 segundos de hipóxia progressiva a um nadir da fração inspirada de oxigênio de 8 ± 1%, seguido por 30 segundos de normóxia. Métodos e Resultados: A expressão do mRNA da UCP-2 no pâncreas, avaliada por PCR em tempo real, foi 18% mais baixa no grupo HI do que no grupo HIS (P = 0,14). Imunohistoquímica identificou maior número de células beta no grupo HI do que no HIS (P = 0,14). Os níveis de glicose no soro medidos por métodos colorimétricos enzimáticos foram menores no grupo HI do que no grupo HIS (P = 0,025). Níveis significativamente maiores de insulina no soro, quantificados por ELISA, e níveis significativamente mais baixos de glucagon, quantificados por EIA, foram observados no grupo HI, quando comparado ao grupo HIS. Os cálculos do modelo de avaliação da homeostase (HOMA) para a resistência à insulina sugerem maior sensibilidade em HI do que em camundongos HIS (P = 0,09). A função das células beta, avaliada por HOMA - β foi maior em camundongos HI do que nos HIS (P = 0,014). O peso corporal, ajustado ao consumo alimentar, foi relativamente estável durante o experimento. Não foram encontradas diferenças significativas no perfil lipídico. Conclusões: Estes resultados sugerem que a HI provoca alterações na função pancreática que não podem ser relacionadas com a expressão do mRNA da UCP2. / Background: Sleep apnea causes intermittent hypoxia (IH) that has been implicated in insulin resistance. Pancreatic uncoupling protein-2 (UCP2) is a negative regulator of insulin secretion. Study Objectives: To evaluate whether exposure to an animal model of sleep apnea influences insulin output via UCP2 expression. Design and interventions: Male C57BL mice were exposed during 35 days to intermittent hypoxia (IH; n=18) or to sham IH (SIH; n=18). During 8 hours daily the IH group underwent a total of 480 cycles of 30 seconds of progressive hypoxia to a nadir FIO2 of 8±1% followed by 30 seconds of normoxia. Measurements and Results: The expression of pancreatic UCP-2 mRNA assessed by real-time PCR was 18% lower (P=0.14) in the IH than in the SIH group. Immunohistochemistry identified higher number of beta cells in IH than in SIH group (P=0.14). Glucose levels measured in serum by enzymatic colorimetric methods was lower in IH than in SIH group (P=0.025). Significantly higher serum insulin quantified by ELISA and lower glucagon levels quantified by EIA were seen in the IH group when compared with SIH. Calculations of homeostasis model assessment (HOMA) for insulin resistance suggest higher sensitivity in IH than in SIH mice (P=0.09). HOMA for beta-cell function was higher in IH than in SIH mice (P=0.014). Body weight, adjusted for food intake, was relatively stable during the experiment. No significant differences in lipid profile were encountered. Conclusions: These results suggest that IH causes changes in pancreatic function that may be not related to expression of mRNA UCP2.

Introdução: Apneia do sono é uma doença respiratória crônica com alta prevalência que causa múltiplas interrupções respiratórias, levando à hipóxia intermitente (HI). A HI culmina com a geração de radicais livres, estresse oxidativo, inflamação e esteatose hepática. A Melatonina (MEL) e N-acetilcisteína (NAC), são potentes antioxidantes, capazes de inibir esses radicais livres e o estresse oxidativo. Objetivos: Investigar o mecanismo de inflamação em um modelo de hipóxia intermitente que simule a apneia do sono, avaliando-se o fígado e o pulmão, as respostas aos tratamentos com MEL e NAC frente às alterações oxidativas e inflamatórias no fígado de camundongos. Métodos: Utilizamos 120 camundongos machos, adultos, divididos em três experimentos: avaliação do modelo experimental (n=36), avaliação inflamatória molecular em fígado e pulmão (n=12) e avaliação molecular em camundongos com uso de antioxidantes (n=72). Para a hipóxia intermitente foi utilizado o sistema de câmaras que mantêm os roedores em um equipamento que simula a apneia do sono, durante oito horas diárias. No primeiro experimento avaliaram-se as alterações hepáticas em dois momentos, com 21 dias de exposição e 35 dias de exposição à HI. Nos demais experimentos foram utilizados o mesmo sistema durante 35 dias de exposição. No terceiro experimento, a partir do 21° dia iniciaram-se a administração intraperitoneal dos antioxidantes (MEL-200uL/Kg) e NAC-10mg/Kg). Resultados: Foi verificado que o tempo de 21 dias de exposição, não foi encontrado alterações nos fígados dos camundongos. Nos animais expostos durante 35 dias à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, com aumento de dano oxidativo a lipídios e ao DNA e a redução das defesas antioxidantes, e aumento significativo de metabólitos de óxido nítrico (NO), além da presença de lesão tecidual na histologia hepática. Nos pulmões e nos fígados dos camundongos submetidos à HI, contatou-se a presença de estresse oxidativo, e aumento de expressão de fatores de transcrição: hipóxia induzível (HIF-1α), nuclear (NF-κB) e necrose tumoral (TNF-α), como mediadores inflamatórios, bem como elevação da expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), como mediadores de resposta vascular, e Caspase 3 clivada, como enzima responsável pela apoptose. Nos animais que foram tratados com MEL e NAC, houve redução significativa, nos fígados, de todas proteínas que apresentaram-se elevadas expressões do grupo exposto sem tratamento, assemelhando-se aos controles. Conclusão: Sugerimos que o tempo necessário de hipóxia intermitente, que simule a apneia do sono, para lesão hepática e estresse oxidativo seja de 35 dias, nesse tempo de exposição sabemos que tanto o pulmão quanto o fígado possuem estresse oxidativo, inflamação e apoptose, e que o uso de Melatonina e N-acetilcisteína foram capazes de proteger os fígados dessas agressões. / Introduction: Sleep apnea is a chronic respiratory disease with high prevalence causing multiple interruptions in breathing, leading to intermittent hypoxia (IH). The IH culminates with the generation of free radicals, oxidative stress, inflammation and hepatic steatosis. Melatonin (MEL) and N-acetylcysteine (NAC) are potent antioxidants, capable of inhibiting these free radicals and oxidative stress. Objectives: To investigate the mechanism of inflammation in a model of intermittent hypoxia that simulates sleep apnea, evaluating the liver and lung, responses to treatment with MEL and NAC front of oxidative and inflammatory changes in the liver of mice. Methods: We used 120 male mice, adults, divided into three experiments: evaluation of the experimental model (n = 36), inflammatory molecular assessment in liver and lung (n = 12) and molecular evaluation in mice with antioxidants (n = 72) . For intermittent hypoxia was used to maintain camera system rodents in a device that simulates sleep apnea during eight hours. The first experiment evaluated the hepatic changes in two stages, with 21 days of exposure and 35 days of exposure to IH. In other experiments we used the same system for 35 days of exposure. In the third experiment, from day 21 began intraperitoneally administration of antioxidants (MEL-200uL/Kg and NAC-10mg/Kg). Results: It was found that the time of exposure of 21 days, no changes were found in the livers of mice. In animals exposed for 35 days to IH, contacted the presence of oxidative stress, with increased oxidative damage to lipids and DNA and reduction of antioxidant defenses, and a significant increase of metabolites of nitric oxide (NO), and the presence of tissue injury in liver histology. In the lungs and livers of mice subjected to IH, contacted the presence of oxidative stress, and increased expression of transcription factors: hypoxia inducible (HIF-1α), nuclear (NF-κB) and tumor necrosis factor (TNF-α), such as inflammatory mediators and increase the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF), vascular response mediators, and cleaved Caspase 3 as enzyme responsible for apoptosis. In animals treated with NAC and MEL, a significant reduction in the livers of all proteins that were elevated expression of the exposed untreated, similarly to controls. Conclusion: We suggest that the time required for intermittent hypoxia, simulating sleep apnea, to liver damage and oxidative stress is 35 days exposure at this time we know that both the lungs and the liver have oxidative stress, inflammation and apoptosis, and the use of Melatonin and N-acetylcysteine were able to protect the livers of these aggressions.

Realizamos um estudo transversal prospectivo com o objetivo de determinar a prevalência de apnéia obstrutiva do sono em um grupo de pacientes sul-americanos com mucopolissacaridose tipo VI sem tratamento prévio ou atual com terapia de reposição enzimática ou transplante de medula óssea. Os critérios de inclusão foram: ter 4 anos ou mais de idade e confirmação bioquímica da doença (níveis reduzidos da atividade da arilsulfatase B, aumento de glicosaminoglicanos (GAGs) urinários e atividade normal de outra sulfatase). Foram avaliados 28 pacientes através de anamnese, exame físico, ecocardiograma Doppler transtorácico e polissonografia realizada em noite inteira. A amostra estudada tinha 14 (50%) meninos. No momento da avaliação, a média de idade foi de 98,5 meses e a média de idade do diagnóstico de MPS VI foi de 48,4 meses. Em 88% da amostra os sintomas iniciaram com menos de 36 meses e em 27% das famílias houve relato de consangüinidade entre os pais. As manifestações clínicas mais freqüentes durante o sono foram roncos e apnéias observadas. Ao exame físico, 78,6% apresentavam macroglossia e 82,1% deformidade torácica tipo pectus carinatum. Três (10,71%) pacientes já tinham realizado adenotonsilectomia e 6 (21,42%) adenoidectomia isoladamente. Os dados polissonográficos evidenciaram apnéia obstrutiva do sono em 23 (85,1%) pacientes, sendo 4 com transtorno leve, 5 moderado e 14 grave. A média do índice de apnéia hipopnéia (IAH) foi de 19,84 ± 26,25 eventos/hora, da saturação periférica da oxihemoglobina (SpO2) 93,25 ± 5,06%, do nadir da SpO2 80,29 ± 10,01% e do pico do dióxido de carbono final exalado (EtCO2) 44,1 ± 6,01 mmHg. A ocorrência de apnéias centrais foi rara. Quatorze indivíduos da amostra (50%) tiveram evidência de hipertensão pulmonar (HP) documentada através de ecocardiograma. Foi observada associação positiva entre a média e o nadir da SpO2 mais baixos e a presença de HP. No grupo com HP, a média e o nadir da SpO2 foram de 91,2 ± 6,4% e 75,4 ± 10,9% respectivamente, enquanto que nos pacientes sem HP os valores de média e nadir da SpO2 foram 95,3 ± 1,8% e 85,2 ± 6,1% respectivamente (p=0,037 para média; p=0,007 para nadir). A presença de apnéias observadas durante o sono foi a variável mais importante em predizer HP nessa amostra (p=0,016; OR 9,9; IC 1,5 a 63,7). As manifestações clínicas sugestivas de alterações respiratórias durante o sono não apresentaram correlação significativa com o IAH, a média e o nadir de SpO2 e o pico de EtCO2. Também não houve correlação significativa entre a excreção urinária de GAGS e a atividade enzimática com resultado da polissonografia e do ecocardiograma. Concluímos que a prevalência de apnéia obstrutiva do sono nos pacientes com mucopolissacaridose tipo VI é elevada e o nível de dessaturação apresenta correlação positiva com a presença de hipertensão pulmonar. Os sintomas durante o sono não apresentaram associação com o resultado da polissonografia. A presença de apnéias observadas durante o sono foi a variável mais importante para predizer HP. / This prospective cross-sectional study was conducted to determine the prevalence of obstructive sleep apnea in a group of South American patients with mucopolysaccharidosis type VI who had no previous or current treatment with enzyme replacement or bone marrow transplant. Inclusion criteria were: age 4 years or older; and biochemical confirmation of the disease – reduced arylsulfatase B activity, increased glycosaminoglycans (GAGs) in urine, and normal activity of at least one other sulfatase. Twenty-eight patients were examined and data were collected from clinical history, physical examination, transthoracic Doppler echocardiogram and overnight polysomnography. Of the 28 participants, 14 (50%) were boys; mean age at evaluation was 98.5 months, and mean age at MPS diagnosis, 48.4 months. Symptoms started before 38 months of age in 88% of the sample; 27% reported parental consanguinity. The most frequent clinical symptoms during sleep were snoring and witnessed apnea. Physical examination revealed that 78.6% had macroglossia, and 82.1%, pectus carinatum. The most frequent clinical symptoms during sleep were snoring and witnessed apnea. Physical examination revealed that 78.6% had macroglossia, and 82.1%, pectus carinatum. Three (10.71%) patients had already undergone adenotonsillectomy, and 6 (21.42%), isolated adenoidectomy. Polysomnography results showed that 23 (85.1%) patients had obstructive sleep apnea: 4 mild, 5 moderate, and 14 severe. Mean apnea-hypopnea index (AHI) was 19.84 ± 26.25 events/hour, oxygen saturation (SpO2), 93.25 ± 5.06%, SpO2 nadir, 80.29 ± 10.01%, and peak end-tidal carbon dioxide (EtCO2), 44.1 ± 6.01 mmHg. Central apneas were rare. Pulmonary hypertension (PH) was detected by echocardiography in 14 (50%) patients. Lower SpO2 mean and nadir were positively associated with PH. In the group of patients with PH, SpO2 mean and nadir were 91.2 ± 6.4% and 75.4 ± 10.9%, and in the group without PH, 95.3 ± 1.8% and 85.2 ± 6.1% (p=0.037 for mean; p=0.007 for nadir). Witnessed apneas during sleep were the most important variable to predict PH in this sample (p=0.016; OR 9.9; CI, 1.5 to 63.7). Clinical signs suggestive of respiratory abnormalities during sleep were not significantly correlated with AHI, SpO2 mean and nadir, or peak EtCO2. There was no significant correlation between GAGs in urine or enzyme activity and polysomnography or echocardiogram results. The prevalence of obstructive sleep apnea in patients with mucopolysaccharidosis type VI was high, and the level of desaturation was positively correlated with the presence of pulmonary hypertension. Symptoms observed during sleep were not associated with polysomnography results. Witnessed apneas during the sleep were the most important variable to predict PH.