La peste est une zoonose touchant principalement les rongeurs et de façon accidentelle l'Homme. L'agent responsable de la peste bubonique et pulmonaire est la bactérie Gram négative Yersinia pestis. Les mécanismes qui permettent à l'hôte de résister ou non à cette infection sont mal connus. Nous avons montré que certaines lignées consanguines de souris, comme C57BL/6J, meurent après l'injection sous cutanée de 100 bactéries d'une souche virulente (CO92) alors que d'autres, comme SEG/Pas, dérivée de Mus spretus, résistent. Un croisement en retour entre ces deux lignées a permis d'identifier, sur les chromosomes 3, 4 et 6, trois QTLs contrôlant le taux de survie. Les deux premiers ont été retrouvés uniquement chez les femelles alors que celui du chromosome 6 est commun aux deux sexes. Des souris congéniques portant le chromosome 6 de SEG dans un fonds génétique C57BL/6J ont été produites. Après infection, elles meurent dans les mêmes proportions que les souris C57BL/6, mais un peu plus tardivement. Des souris bi- et tri-congéniques sont en cours de production pour tester l'effet des autres QTLs. Nous avons testé une collection de 55 lignées recombinantes congéniques interspécifiques entre SEG/Pas et C57BL/6J. Plusieurs lignées ont montré des différences de taux ou de durée de survie significatives par rapport à C57BL/6J. L'étude de la lignée 120G, qui meurt plus rapidement que C57BL/6J, suggère que la région proximale du chromosome 6 serait responsable de ce phénotype. Nous avons ainsi montré que le contrôle génétique de la résistance à la peste chez les souris SEG/Pas est complexe, et identifié plusieurs régions génomiques qui jouent un rôle important dans ce phénotype.

Lasthme est une pathologie inflammatoire caractérisée par une inflammation, une hyperréactivité et un remodelage bronchique. Des études menées sur des souris déficientes en MMP-8 et en MMP-19 nous ont permis de démontrer que ces deux protéases jouaient un rôle protecteur vis-à-vis du développement de l'inflammation dans la pathologie asthmatique. En effet, suite à la sensibilisation et à l'exposition par inhalation à lallergène (Ovalbumine),les souris déficientes en MMP-8 en MMP-19 développent respectivement une inflammation neutrophilique et éosinophilique significativement plus importante comparativement aux souris wild-type. Dans une seconde partie de ce travail, nous avons évalué les effets de deux inhibiteurs synthétiques des MMPs administrés en inhalation sous une formulation adéquate dans notre modèle murin dasthme. Suite à ladministration de ces deux inhibiteurs, nous avons observé une diminution de linflammation au sein du lavage bronchoalvéolaire. De plus, nous observons une diminution de linfiltration du tissu pulmonaire par les cellules inflammatoires. Lhyperréactivité bronchique observée suite à linhalation de doses croissantes de méthacholine est également significativement diminuée. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus après linhalation de Fluticasone, stéroïde inhalé utilisé très largement en clinique humaine et utilisé dans nos expériences comme médicament de référence. Afin dobserver les modifications morphologiques bronchiques, nous avons mis au point un modèle murin dasthme permettant une exposition de longue durée (90 jours) aux allergènes. En plus de développer une inflammation pulmonaire, les souris traitées vont voir la structure de leurs bronches se modifier. L'inhalation de doxycycline diminue significativement l'inflammation, la réactivité bronchique et diverses caractéristiques du remodelage bronchique telles que l'hyperplasie des cellules à mucus, le dépôt de collagène péribronchique, l'épaisseur de la membrane basale sous-épithéliale et l'épaisseur de la couche de cellules musculaires lisses. Au cours de ces travaux, nous avons caractérisé des modèles murins dasthme. Nous avons démontré que linhibition de certaines MMPs est délétère, nous incitant à les considérer comme des « anti targets ». Nous avons, dans une seconde partie, pu apporter la démonstration que linhibition de certaines MMPs précises (MMP-2, -9 et -14) par des inhibiteurs relativement spécifiques administrés en inhalation améliore le phénotype asthmatique. Par ces travaux, nous avons contribué à la compréhension globale des mécanismes impliquant les MMPs dans la pathologie asthmatique et nous suggérons que de nouvelles voies thérapeutiques, basées sur linhibition de certaines MMPs, pourraient faire lobjet de développements futurs.

La prévalence de la maladie asthmatique est en constante augmentation à travers le monde. Au cours de la vie dun asthmatique, la fonction pulmonaire diminue plus fortement comparativement aux sujets normaux. Ceci est lié à linflammation et au remodelage des voies aériennes. Les caractéristiques principales du remodelage bronchique consistent en des dommages épithéliaux, une hyperplasie des cellules musculaires lisses, une hyperplasie glandulaire, et une fibrose sous-épithéliale incluant un dépôt de collagène dans la lamina reticularis de lépithélium bronchique. Les traitements actuels de lasthme ne sont pas efficaces dans le contrôle du remodelage bronchique et ne permettent pas de contrôler efficacement la maladie dun point de vue clinique. Pour cette raison, le développement de nouveaux agents thérapeutiques semble nécessaire afin de permettre un contrôle de linflammation aigue, de lhyperréactivité et du remodelage bronchiques. Dans ce travail, nous avons dans un premier temps, mis au point un modèle murin permettant létude de la réponse inflammatoire aigue mais également du remodelage bronchique. Grâce au développement de ce modèle murin, nous avons pu détecter par analyse transcriptomique de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie asthmatique telles que lAgr2, le Cd209e, le Col6 et le C1qa. Dautres gènes préalablement décrits comme surexprimés dans lasthme ont également été étudiés afin de valider notre modèle (MMP-12, Fcgr2b, Ccl8, chi3l3 et Arg1). Suite à cela, nous avons décidé dinvestiguer le rôle de la MMP-12 dans la pathologie asthmatique car bien que ce gène soit connu pour être surexprimé dans la maladie, son rôle exact dans la pathologie asthmatique nétait pas encore clair. La MMP-12, également appelée métalloélastase du macrophage, est une pro-enzyme de 54 kDa qui est clivée en deux formes actives de 45 kDa et de 22 kDa. Elle est exprimée principalement par les macrophages alvéolaires mais également par les cellules épithéliales bronchiques, les cellules dendritiques et les cellules musculaires lisses. Le substrat principal de cette enzyme est lélastine qui représente environ 2.5% du poids sec des poumons. En plus de son activité élastolytique, la MMP-12 peut dégrader dautres composants de la matrice extracellulaire comme le collagène de type IV, la fibronectine, la laminine, la vitronectine, les protéoglycans, etc. Elle a également la capacité dactiver la pro-MMP-2 et la pro-MMP-3 qui peuvent à leur tour activer la pro-MMP-9 et la pro-MMP-1. Cette cascade protéolytique explique comment la MMP-12 peut provoquer une dégradation exagérée dune grande variété de composant de la matrice extracellulaire. La MMP-12 est également capable de dégrader dautres substrats non liés à la matrice extracellulaire. Une régulation anormale de lexpression de la MMP-12 est rencontrée dans différentes pathologies telles que les maladies inflammatoires de la peau, lanévrisme de laorte, le cancer et lemphysème pulmonaire. Afin détudier plus avant le rôle de la MMP-12 dans linflammation allergique et dans le remodelage bronchique, nous avons appliqué notre modèle murin à des souris déficientes pour le gène de la MMP-12 ainsi quaux souris wild-type correspondantes. A la fin de chaque protocole expérimental, la résistance bronchique mesurée à laide du système Flexivent est moins importante chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène lorsquon les compare aux souris de type sauvage correspondantes. Les pourcentages déosinophiles présents dans le lavage bronchoalvéolaire des souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène sont significativement moins importants que ceux présents chez les souris de type sauvage correspondantes et ce quelque soit le temps dexposition. Les mêmes différences ont été observées pour le score inflammatoire et pour linfiltration des éosinophiles au sein des parois bronchiques. Le pourcentage de cellules caliciformes présentes dans lépithélium bronchique est significativement moins important chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène durant 1 et 5 semaines comparativement aux souris de type sauvage correspondantes mais plus aucune différence na pu être observée après 10 semaines dexposition. Le nombre de mastocyte est significativement moins important chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lallergène durant 5 et 10 semaines comparativement aux souris sauvages correspondantes. Aucune différence na pu être observée après 1 semaine dexposition. Enfin, lépaisseur de la couche de muscle lisse est significativement moins importante chez les souris déficientes pour le gène de la MMP-12 exposées à lovalbumine durant 5 et 10 semaines comparativement aux souris de type sauvage correspondantes. Suite à ces résultats, nous avons montré que le MMP-12 était une cible thérapeutique potentielle pour lasthme. Nous avons également montré que les principales modifications dues au déficit de ce gène survenaient dès la première semaine dexposition. Nous avons donc décidé de tester les effets de linstillation dun siRNA ciblant la MMP-12 dans notre modèle murin dinflammation aigue. Un western blot et une PCR spécifiques de la MMP-12 ont été réalisés afin de sassurer que le siRNA permettait bien de diminuer lexpression de ce gène. Linstillation de siRNA ciblant la MMP-12 entraine bien une diminution de lexpression de ce gène tant au niveau de lARNm quau niveau protéique. Le pourcentage déosinophiles présents dans le lavage bronchoalvéolaire des souris exposées à lallergène ayant été instillées avec le siRNA ciblant la MMP-12 est significativement diminué par rapport à celui des souris exposées à lallergène ayant été instillées avec du PBS ou avec un siRNA scramble. De plus, cette diminution dépend de la dose de siRNA utilisée. Les mêmes observations ont pu être réalisées en ce qui concerne linfiltration des éosinophiles au sein des parois bronchiques ainsi que pour le pourcentage de cellules à mucus présentes dans lépithélium bronchique. Linstillation du siRNA chez les souris exposées à lallergène entraine une diminution du score inflammatoire par rapport aux souris ayant été instillées avec du PBS ou avec le siRNA scramble mais cette diminution semble moins dépendre de la dose de siRNA utilisé. Les niveaux dexpression de CCL-11 et de lIL-13 mesurés par ELISA sont diminués suite au traitement avec le siRNA ciblant lARNm de la MMP-12 comparativement aux souris contrôles. De même, les niveaux dexpression du TNF-α et de larginase I mesurés par western blot sont diminués après linstillation du siRNA ciblant la MMP-12. Au terme de ce travail, nous pouvons donc conclure que le MMP-12 joue un rôle important dans la pathologie asthmatique et que ladministration de siRNA ciblant ce gène permet de diminuer linflammation à éosinophiles ainsi que lhyperplasie des cellules à mucus. Ceci permet de penser que la MMP-12 est une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de lasthme.

De nombreux facteurs régulant la fonction des Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) ont été identifiés ces dernières années grâce à des modèles murins. Au cours de ma thèse, j'ai montré que le gène Notchless (Nle) était nécessaire au maintien des CSH adultes. L'inactivation ubiquitaire de Nle chez la souris adulte provoque la mort des souris en une douzaine de jours, précédée d'une disparition rapide des CSH et des progéniteurs multipotents. Suite à la délétion de Nle, les CSH entrent en cycle indiquant que Nle pourrait être important pour le maintien de la quiescence des CSH. Aucune augmentation de l'apoptose n'a été détectée. Différentes approches de greffes ont montré que Nle était requis dans les CSH de façon autonome cellulaire. L'ensemble de ces données a permis de conclure que Nle est un régulateur critique du maintien des CSH, à l'homéostasie et en situation de stress. Par ailleurs, des approches in vivo et ex vivo suggèrent que Nle n'est pas requis pour le développement et la survie des cellules B et des progéniteurs myéloïdes. Des données récentes ont montré que l'orthologue de Nle chez la levure était impliqué dans la biogenèse des ribosomes. En utilisant des cellules ES murines, j'ai montré que ce rôle était conservé chez la souris. Par une approche combinée de marquages des cellules hématopoïétiques et de FISH sur les ARNr, j'ai montré que la délétion de Nle affectait la biogenèse des ribosomes dans les CSH et les progéniteurs immatures, mais pas dans le lignage B. Dans son ensemble, mon travail de thèse suggère que la synthèse des ribosomes pourrait être spécifiquement régulée en fonction du type cellulaire, et en particulier dans les cellules souches

L'hépatite C reste un problème majeur de santé publique. Malgré la mise au point d'un modèle de réplication du virus de l'hépatite C (VHC) in vitro, les mécanismes conduisant à l'infection restent encore mal connus. Le VHC est sécrété et circule dans le sérum associé à des lipoprotéines. L'importance des lipoprotéines pour le cycle viral nous a conduits à étudier le rôle de la lipoprotéine lipase (LPL), une enzyme lipolytique, dans l'infection de la cellule par le VHC. Nous avons montré que la LPL potentialise l'attachement et l'internalisation du virus par un mécanisme similaire à la clearance hépatique des lipoprotéines. La LPL dimérique forme un pont entre les lipoprotéines associées au virus et les HSPG à la surface des cellules. Néanmoins son action conduit à une inhibition de l'infection par les souches virales JFH-1 et J6/JFH-1 produites en culture cellulaire et dans les hépatocytes humains greffés à des souris chimériques uPA-SCID. L'analyse par ultracentrifugation en gradient d'iodixanol des virus produits in vitro et in vivo a montré la présence de deux populations virales : la première, de densité très faible, est beaucoup plus infectieuse que la seconde, de densité plus élevée. L'infection in vitro par ces deux populations virales est inhibée par la LPL. La LPL représente donc un nouvel inhibiteur de l'infection par le VHC. Nous avons également démontré que la présence d'un réseau de microtubules intact et dynamique est cruciale pour l'entrée du VHC et les étapes post-fusion qui mènent à l'infection. Enfin, nous avons mis en évidence une interaction de la protéine de capside avec les tubulines α et β, conduisant à une augmentation de la polymérisation des microtubules. Ces observations suggèrent que le VHC pourrait utiliser les mécanismes de polymérisation des microtubules pour établir l'infection, et la protéine de capside jouer un rôle essentiel dans ce processus. Les nouvelles approches antivirales pourraient donc cibler les éléments du cytosquelette et/ou des lipoprotéines associées aux particules virales.

La dynamique du geste reste peu exploitée dans le domaine de l'interaction homme-machine alors qu'elle permet de définir des critères simples d'analyse de l'intention des utilisateurs. Sa principale utilisation porte sur les fonctions de transfert des périphériques isotoniques. Ces fonctions permettent d'établir une relation entre le geste de l'utilisateur effectué dans l'espace moteur avec le périphérique de pointage (i.e. souris) et le mouvement du pointeur dans l'espace visuel. Les fonctions de transfert utilisées par les systèmes d'exploitation modernes restent cependant fortement méconnues même si des études ont montré qu'elles ont un impact sur les performances des utilisateurs. Pour caractériser ces fonctions, nous avons développé un périphérique électronique qui simule une souris réelle et qui permet d'obtenir les fonctions de transfert de tout système. Nous avons ainsi pu obtenir les fonctions des systèmes Windows, Linux et Mac et nous avons observé des différences notables entre ces fonctions. Nous avons ensuite cherché à optimiser ces fonctions en réduisant au maximum le nombre de leurs degrés de liberté. En faisant varier de manière exhaustive ces paramètres, nous avons ainsi pu observé des différences significatives qui montrent qu'il existe une famille de fonctions pour lesquelles les performances sont optimales. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'utilisation de la dynamique du geste dans un autre contexte, celui de la génération d'événements discrets, pertinent dans le cadre des interfaces sans contact de type Kinect. Nous avons ainsi montré qu'il est possible de distinguer la sélection du déplacement dans une tâche d'interaction 3D. La technique développée est ensuite améliorée dans le cas des cibles de petites tailles et son application dans un contexte d'interaction 2D est évaluée.

Le peptide apparenté à la parathormone (PTHrP) est un régulateur important du transport de calcium placentaire durant la gestation. Une concentration adéquate de calcium est requise afin d'assurer la croissance et le bon développement du foetus. Dans la présente étude, l'impact d'une délétion en PTHrP ou en son récepteur (PTH1R) a été mesuré dans le placenta de souris. L'usage d'un tel modèle animal a permis d'évaluer l'importance de la PTHrP dans le transport de calcium placentaire mais également les répercussions de telles délétions sur l'expression d'ARNm des protéines de manutention du calcium («calcium handling proteins») présentes dans le placenta (TRPVs, CaBPs, PMCAs, NCXs, TCTP et VDR). Les mesures de calcium ionisé récoltées dans le sang foetal et maternel ont été effectuées in situ en utilisant un analyseur à électrolytes et de sang total. L'évaluation des niveaux d'expression d'ARNm des différentes protéines de manutention du calcium a été rendue possible grâce à la technique de PCR en temps réel. Les résultats obtenus ont démontré que la perte en PTHrP ou en PTH1R engendre une réduction significative du calcium ionisé dans la circulation foetale. Le niveau de calcium ionisé mesuré, chez les foetus ayant subi une délétion en PTHrP ou en PTH1R, est inférieur à celui de la souche sauvage mais équivalent à celui des mères. Dans les placentas de souris délétées en PTHrP, l'expression des gènes de TRPV6 et de TCTP est augmentée contrairement à celle des placentas de la souche sauvage. La délétion du récepteur PTH1R a eu une influence remarquable sur l'expression des médiateurs de calcium CaBP-9k et TCTP mais également sur le récepteur à la vitamine D (VDR). Toujours en comparaison avec les placentas de la souche sauvage, le TCTP et le VDR se sont vus réprimés dans les placentas délétés en PTH1R. L'expression du TRPV5, responsable de l'intrusion du calcium dans le placenta, a également été réduite. D'un autre côté, l'expression d'ARNm de la CaBP-9k a doublé par rapport au niveau d'expression basal lors d'une dysfonction du récepteur. Ces données démontrent donc que la TRPV6 et le TCTP sont les principales protéines de manutention du calcium réagissant à une délétion de la PTHrP. Dans les placentas délétés en PTH1R, aucune variation dans l'expression des ARNm des canaux responsables de l'expulsion du calcium vers la circulation foetale (les PMCA et les NCX) a été remarquée. Pour ce qui est de l'expression de l'ARNm des TRPV, responsables de l'entrée de calcium vers le placenta, elle s'est vue diminuer pour TRPV5 mais inchangée pour TRPV6. Encore une fois, dans ces placentas, l'expression des médiateurs de calcium intracellulaire a été réduite pour le TCTP, inchangée pour la CaBP-28k mais augmentée dans le cas de la CaBP-9k. En conclusion, le transport de calcium placentaire est sans aucun doute réduit lors d'une délétion en PTHrP ou en PTH1R. L'expression des ARNm des protéines de manutention du calcium présentes dans le placenta varie suite à la perte de la PTHrP ou du récepteur PTH1R. Étonnamment, aucune modification significative n'a été constatée dans l'expression des ARNm des protéines responsables de l'extrusion du calcium. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Placenta, Calcium, PTHrP, PTH1R, «Calcium handling proteins».

Comme pour plusieurs autres espèces animales, le déclin des populations de chauves-souris est documenté un peu partout sur la planète. Au Québec, quatre espèces se retrouvent sur la liste des espèces susceptibles d'être désignées menacées ou vulnérables. Plusieurs raisons, dont la dégradation des habitats, sont mises en cause. Toutefois, le manque de connaissances sur l'utilisation de l'habitat par chacune des espèces de chauves-souris retarde l'élaboration et l'application de mesures de protection. Au Québec, aucune étude n'avait été faite sur la distribution de l'activité nocturne des chauves-souris. Bien que plusieurs recherches aient été effectuées, au cours des années, sur les relations entre les chauves-souris et leur habitat, peu d'entre elles se sont intéressées à la distribution des différentes espèces de chauves-souris en présence de plusieurs éléments de l'habitat. De plus, dans la plupart des études, l'analyse ne se fait qu'à une échelle spatiale donnée. La mise en place au Québec d'un réseau d'inventaires acoustiques de chauves-souris favorise dorénavant la caractérisation des habitats d'alimentation et de déplacement des chauves-souris, au Québec. L'objectif principal du projet visait la caractérisation des habitats d'alimentation et de déplacement des chauves-souris au Québec. Les objectifs de cette étude étaient (1) de déterminer les différences dans l'utilisation nocturne de l'habitat par les chauves-souris en fonction d'un gradient allant d'un paysage urbanisé, d'un paysage agricole, et enfin d'un paysage forestier, retrouvé à travers les trois régions étudiées, (2) de définir les caractéristiques d'habitat d'alimentation et de déplacement utilisées par chaque espèce de chauve-souris, et finalement (3) de montrer comment les variables d'habitat explicatives varient lorsque différentes échelles spatiales sont utilisées. Dans les trois régions choisies, des bénévoles du réseau ont enregistré et localisé à l'aide de GPS les cris de chauves-souris le long de parcours routiers de 20 km. Ces informations ont été transférées sur système d'information géographique. Plusieurs variables d'habitat ont été obtenues à partir de cartes topographiques informatisées et d'orthophotos afin de permettre l'analyse des relations chauves-souris/habitat à l'aide de régressions logistiques multiples. Des tests de Wilcoxon (« signed rank ») ont servi à vérifier les similitudes dans la distribution inter-annuelle des chauves-souris. Les analyses ont été répétées à plusieurs échelles spatiales. Les résultats montrent que les Myotis sont abondantes en milieu agricole (45 % des cris) et en milieu forestier (68 %), mais presque absentes du milieu urbain (0,5%). En milieu urbain, la grande chauve-souris brune est l'espèce la plus commune (58 %). Les tests ont montré que, souvent, il n'y a pas de différences significatives dans le positionnement des chauves-souris le long des circuits, année après année. Parmi les variables d'habitat qui ont influencé le plus la présence de chauves-souris, les différents types de bâtiments et les lampadaires blancs semblaient les plus importantes. La présence de ruisseau en paysage agricole est également associée à la présence des chauves-souris. Les variables d'habitats expliquant l'occurrence de chauves-souris varient dépendant de l'échelle spatiale, de l'espèce et du paysage. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chauves-souris, Habitat, Urbain, Rural, Forestier.

Les rétrovirus murins peuvent causer une grande incidence de leucémies par le processus de mutagenèse insertionelle. L'intégration d'un rétrovirus au niveau du même locus dans plus d'une tumeur définit un site commun d'intégration (CIS). L'identification des nouveaux sites communs d'intégration rétrovirale s'avère un outil important pour identifier de nouveaux gènes pouvant être impliqués dans l'apparition primaire du cancer chez l'être humain. Nous avons adapté une nouvelle technique pour isoler rapidement des sites d'intégration rétrovirale. Cette technique, appelée PCR-splinkerette, permet de mettre en évidence un grand nombre de ces sites et de trouver des nouveaux gènes impliqués dans les leucémies murines causées par le rétrovirus Graffi 1.4. En utilisant cette méthode, il nous a été possible de situer plusieurs intégrations du rétrovirus dans le génome de la souris et de repérer les gènes à proximité de l'intégration, à l'aide de banques de données (ENSEMBL). Nous avons cloné et analysé les séquences de 63 sites d'intégration rétrovirale (RISs) à partir de 12 tumeurs composées par des lymphomes de cellules T, B, myéloïdes, érythrocytaires et mégacaryocytaires, induits par Graffi 1.4. Les gènes Notch1, Ras Grp1, Myc, Ptpn6, Gse1, Lmo2 et Evi1 et Prdm16 dont le rôle est déjà connu dans le cancer, ont été trouvés à proximité de ces sites. Trois régions susceptibles de posséder plus d'une intégration dans le même locus, ont été identifiées sur les chromosomes 17D, 14B, 4E1. Plusieurs gènes trouvés autour de ces régions n'ont pas été rapportés comme étant des oncogènes connus. Une analyse plus profonde de ces sites et des gènes dont l'expression est modifiée dans ces tumeurs permettrait de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans le développement du cancer. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Rétrovirus, Rétrovirus Graffi 1.4, Leucémie, Mutagenèse insertionelle, Réaction en chaîne de la polymérase, Splinkerette, Oncogènes, Gènes suppresseurs de tumeurs.

Dans le cadre de l'évaluation de la néphrotoxicité métabolique du cadmium, nous avons étudié l'effet du chlorure de cadmium (CdCl2) sur la néoglucogenèse dans les tubules rénaux proximaux murins et humains. Les expériences de dose-effets in vitro montrent que le CdCl2 inhibe l'utilisation de lactate et la production de glucose de façon dose-dépendante. En outre, le CdCl2 induit une diminution importante des concentrations cellulaires de l'ATP et des principaux composés contenant des groupements thiols tels que les coenzymes A et le glutathion réduit. Les mesures enzymatiques et de spectroscopie RMN du carbone 13, montrent que le CdCl2 produit dans les tubules rénaux murins et humains respectivement aux concentrations de 10 et 100 μM, une inhibition des flux à travers la lactate déshydrogénase et l'ensemble de la voie de la néoglucogenèse. Nos résultats sont en faveur d'une action inhibitrice directe du cadmium sur les enzymes intervenant dans la voie de la néoglucogenèse. Toutefois, la baisse intracellulaire en ATP, coenzymes A et glutathion, aurait un effet potentialisateur de cette inhibition. Ainsi, cette étude fournit une base biochimique pour une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires des tubulopathies proximales survenant chez l'homme suite à une exposition chronique au cadmium.