La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est une manifestation du syndrome métabolique dont la prévalence est en constante évolution. Les stratégies thérapeutiques sont soit difficiles à mettre en œuvre soit d’une efficacité limitée. Nous avons étudié une approche nutritionnelle avec 3 acides aminés particuliers : la glutamine, l’arginine et la citrulline (Cit) pour leurs propriétés de pharmaconutriments azotés. Dans un modèle de NAFLD modérée induite par le fructose, seule la citrulline (1 g/kg/j) permettait une amélioration du métabolisme lipidique. Toutefois, l’étude de la cinétique de NAFLD suggérait un effet protecteur du simple apport azoté. L’effet spécifique de la Cit par rapport au simple apport azoté (AANE) a donc été déterminé dans un modèle de NAFLD induite par 8 semaines de régime enrichi en fructose. Ceci a permis de confirmer l’effet protecteur de la Cit et des AANE. Toutefois, la Cit exerce un effet plus spécifique sur l’expression de Srebp1c et de Fas et améliore la disponibilité périphérique en Arg, un élément important de l’insulino-sensibilité. La stéatose est associée à une perte de masse maigre, suggérant une oxydation des AA aux dépens de l’anabolisme musculaire, et une accumulation de lipides à l’origine de la stéatose et du gain de masse grasse viscérale ; la Cit et les AANE en agissant sur la NAFLD préviendraient cet effet du fructose. Nous avons ensuite évalué les effets de la Cit dans un modèle de stéatose plus sévère induite par le western diet. La Cit améliore la fonction hépatique (diminution des lipides et de l’inflammation hépatique) et préserve l’axe intestin-foie (restauration du groupe Bacteroides/Prevotella dans la muqueuse colique, diminution de l’inflammation intestinale et augmentation de l’expression de la Claudine 1) mais ne permet pas de prévenir l’ensemble des altérations liées au western diet. Il serait intéressant d’évaluer la relation effet/dose et l’efficacité de la Cit en association avec d’autres traitements. Par ailleurs, les mécanismes cellulaires restent à élucider. / Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a manifestation of the metabolic syndrome whose prevalence is constantly growing. Therapeutic strategies are either difficult to implement or of limited effectiveness. We studied a nutritional approach with three specific amino acids: glutamine, arginine and citrulline (Cit) for their pharmaconutrient properties. In a model of moderate fructose-induced NAFLD, citrulline alone (1 g/kg/day) improved lipid metabolism. However, the study of the kinetics of NAFLD suggested a protective effect of nitrogen supply by itself. The specific effect of Cit compared to that of nitrogen (NEAAs) has been determined in a model of 8 week fructose diet-induced NAFLD. This has confirmed the protective effect of Cit and NEAAs. However, Cit exerted a specific effect on the expression of Fas and SREBP1c and improves peripheral Arg availability, an important component of insulin sensitivity. Steatosis was associated with loss of lean mass, suggesting AA oxidation at the expense of muscle anabolism, and lipid accumulation causing steatosis and visceral fat gain; Cit and NEAAs by acting on NAFLD would prevent this effect of fructose. We then evaluated the effects of Cit in a model of more severe steatosis induced by western diet. Cit improved liver function (reduced fat and liver inflammation) and protected the liver-gut axis (restoration of Bacteroides/Prevotella group in the colonic mucosa, decreased intestinal inflammation and increased expression of claudin 1) but did not prevent all western diet-induced alterations. It would be interesting to assess the dose/effect relationship and the effectiveness of Cit in combination with other treatments. Furthermore, the cellular mechanisms remain to be elucidated.

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L'objectif de cette thèse était d'explorer le potentiel de l’imagerie du cerveau humain par ultrasons. L'anatomie, le flux sanguin et la rigidité des tissus mous ont déjà été étudiés avec l'imagerie ultrasonore ultrarapide chez l'homme et validés sur plusieurs organes, tels que le sein et le foie, mais pas encore sur le cerveau adulte. La principale limitation de l'imagerie échographique transcrânienne est aujourd'hui le très fort artefact d'aberration induit par le crâne. En effet, l’os, de par sa composition ne permet pas la propagation des ultrasons comme ailleurs dans le corps humain. Dans cette thèse, nous avons utilisé l'imagerie ultrasonore ultrarapide pour l'évaluation de la rigidité des tissus mous et l'imagerie neurofonctionnelle dans le cerveau humain adulte, lors de chirurgies du cerveau afin de contourner dans un premier temps le problème des aberrations induites par le crâne. La dernière partie de cette thèse était axée sur la correction d’aberration pour l’échographie quantitative et l’imagerie ultrasonore transcrânienne. Nous avons tout d’abord fourni plusieurs preuves de l'intérêt d'utiliser l’élastographie par onde de cisaillement pendant la chirurgie du cerveau. Nous avons également présenté notre nouvelle technique d’élastographie par onde de cisaillement en 3D à l'aide d'une sonde matricielle dans le but de pouvoir dépasser les limitations du 2D et notamment être moins dépendant de l’opérateur.Dans un second volet, nous avons démontré la capacité des ultrasons ultrarapides à identifier, cartographier et différencier en profondeur les régions d'activation corticales en réponse à un stimulus, à la fois chez les patients éveillés et chez les patients anesthésiés. Nous avons démontré que l'imagerie neurofonctionnelle par ultrasons a le potentiel de devenir une modalité complète de neuroimagerie avec des avantages majeurs pour une utilisation peropératoire.Dans un troisième volet, nous avons utilisé une technique en trois étapes pour calculer précisément la vitesse du son (SSE) dans un milieu. Cette technique a été testée dans des fantômes ultrasonores et in vivo dans les foies de patients. Dans les deux cas, notre méthode a été capable de trouver la vitesse du son correspondant au milieu. Nous avons démontré que la SSE était liée à la fraction de graisse. Cette analyse a permis de conclure que la SSE était en mesure de distinguer un foie sain et d’un foie malade aussi bien avec la biopsie qu’avec l’IRM comme méthode de référence. Combiné à l'utilisation de la formule de Wood, nous avons même pu avoir accès à une fraction de graisse mesurée par ultrasons de manière non invasive. Puis nous avons combiné la correction d’aberration de phase, d'amplitude et de vitesse du son pour faire de l’imagerie transcrânienne en simulation numérique. Nous avons atteint notre objectif en obtenant des images représentant fidèlement le milieu (position latérale et profondeur) et caractérisées par une résolution et un contraste similaires à ceux obtenus avec une source ponctuelle dans le milieu / The objective of this thesis was to explore the potential of human brain ultrasound imaging. Anatomy, blood flow and soft tissue stiffness have already been studied with ultrafast ultrasound imaging in humans and validated in several organs, such as, the breast and liver but not yet on the adult brain. The main limitation of transcranial ultrasound imaging is today the very strong skull-induced aberration artefact. Indeed, the bone, due to its composition, does not allow for ultrasound propagation as elsewhere in the human body. Therefore, this thesis was focused on the development of ultrafast ultrasound imaging for the evaluation of soft tissue stiffness and neurofunctional imaging in the adult human brain, during brain surgery to bypass the problem of skull aberration, and on an aberration correction technique for transcranial ultrasound imaging.We first provided several evidence of the benefit of using shear wave elastography during brain surgery. We also presented our new technique for 3D shear wave elastography using a matrix array in order to be able to overcome the limitations of 2D imaging and in particular to reduce the operator dependence.In a second phase, we demonstrated the capability of ultrasound to identify, map and differentiate in depth cortical regions of activation in response to a stimulus, both in awake patients and in anaesthetized patients. We have demonstrated that ultrasound neurofunctional imaging has the potential to become a comprehensive modality of neuroimaging with major benefits for intraoperative use. In a third part, we developed a new sound speed estimation (SSE) technique, based on a three-step technique that estimates the sound speed accurately corresponding to the illuminated medium. This technique was tested in ultrasound phantoms and in vivo in patient’s liver. In both cases, our method was able to find the sound speed corresponding to the medium. We demonstrated that SSE was related to the fat fraction. This analysis led to the conclusion that SSE was able to distinguish a healthy liver from a diseased liver with both biopsy and MRI as gold standard. Combined with the use of the Wood’s formula, we were even able to access a fat fraction measured by non-invasive ultrasound. Finally, by combining the phase, the amplitude and the sound speed estimation, we have developed a new aberration correction algorithm to perform transcranial ultrasound imaging. By performing numerical simulations, we obtained images that faithfully represented the medium (lateral position and depth) and characterized by one resolution and one contrast similar to those obtained with a punctual source in the medium

L'influence de l'hypothèse de la programmation fœtale sur la stéato-hépatite non-alcoolique (NASH) n’a pas été suffisamment étudiée. La carence en donneurs de méthyles pendant la grossesse et l'allaitement est fréquente dans la population et est un modèle expérimental de programmation fœtale. Dans ce modèle, elle entraîne une stéatose hépatique chez les ratons de 21 jours, résultant notamment d'une déficience de l'oxydation des acides gras. Nous avons évalué les effets de la programmation fœtale sur la NASH chez des rats Wistar nés de mères recevant soit un régime standard, soit un régime carencé en donneurs de méthyles (iMDD), pendant la gestation et l'allaitement. Les ratons sevrés ont ensuite reçu un régime standard (D21 à D50), puis une partie de ces rats devenus adultes ont ensuite été soumis à un régime hyper-énergétique (HF) (D50 à D185). Les animaux ont été sacrifiés à D50 et D185. Nous avons observé une augmentation de la graisse abdominale et du rapport ASAT/ALAT, mais aucune anomalie histologique hépatique chez les rats D50 iMDD. En revanche, les rats D185 iMDD/HF ont développé une NASH, avec les caractéristiques d'une insulino-résistance ainsi qu'une augmentation de l'expression de nombreux gènes et protéines impliqués dans l'inflammasome, l'activation des cellules étoilées hépatiques, la fibrose et le remodelage tissulaire, incluant l'AngII, TGFβ1 et NFκB. En conclusion, la carence en donneurs de méthyles pendant la gestation et l'allaitement produit une NASH chez des animaux soumis ultérieurement à un régime hyper-énergétique à l'âge adulte, malgré le retour préalable à une alimentation standard. Ces résultats suggèrent qu'une carence gestationnelle en donneurs de méthyles est un facteur de risque de NASH chez les individus exposés ultérieurement à un régime hyper-énergétique. / The influence of fetal programming hypothesis on non-alcoholic steato-hepatitis (NASH) has deserved insufficient interest. Methyl donor deficiency during pregnancy and lactation is frequent in population and is an experimental model of fetal programming. In this model, it produces a liver steatosis in 21 days old pups, which results from decreased fatty acid oxidation. We evaluated the effects of fetal programming on NASH in Wistar rats born from mothers fed either a control or a methyl donor deficient (iMDD) diet during pregnancy and lactation. Pups received a control diet after weaning (D21 to D50) and a part from adult rats were fed with an high-fat diet (HF) (D50 to D185). Animals were sacrificed at D50 and D185. In D50 iMDD rats, we observed an increased abdominal fat and ASAT/ALAT ratio, but no liver histological abnormality. However, D185 iMDD/HF rats have developed NASH, with hallmarks of insulin resistance and increased expression of several genes and proteins involved in inflammasome, stellate cell stimulation, fibrosis and tissu remodelling, including AngII, TGFβ1 and NFκB. In conclusion, MDD during pregnancy and lactation produces NASH in animals subjected subsequently to an high-fat diet during adulthood, despite the recovery of a control diet. These results suggest that MDD during pregnancy is a risk factor of NASH development in subjects subsequently exposed to high-fat diet.

Le système endocannabinoïdien (SEC) est impliqué dans de nombreuses fonctions biologiques comme la régulation du métabolisme énergétique. Ces dernières années, de nombreuses études ont montré que l'obésité était associée à une suractivation du SEC et en particuliers des récepteurs CB1 (CB1R) centraux. De plus, l'inactivation des CB1R par des antagonistes spécifiques comme le Rimonabant (SR141716) conduits à une amélioration des paramètres métaboliques chez le sujet obèse. Cependant, l'inactivation des CB1R périphériques pourrait également contribuer à l'amélioration de ces paramètres et c'est cette dernière notion que nous avons cherché à approfondir. Pour cela, nous avons testé les effets du SR141716, sur des souris obèses afin d'établir des relations entre l'activité du SEC et le statut lipidique en étudiant plus particulièrement la régulation du métabolisme dans deux tissus clé, le foie et le tissu adipeux (TA). Des souris préalablement rendues obèses via un régime alimentaire enrichi en sucre et en graisse ont été traitées 6 semaines par SR141716 et le traitement à conduit à une perte de poids associée à une normalisation paramètres plasmatiques ainsi qu'à une résorption de la stéatose hépatique. L'hypothèse majeure de cette étude est que la réversion de la stéatose serait associée à un effet bénéfique du traitement sur le métabolisme du TA viscéral et qu'il y aurait donc des effets directs du SR141716 sur les tissus périphériques. Par conséquent, les effets de l'antagonisme des CB1R périphériques sur le métabolisme lipidique ont ensuite été étudiés in vitro. Pour cela, nous avons tout d'abord développé un modèle d'explants de foie en culture traités avec SR141716. Dans ce modèle, le blocage des CB1R hépatiques est associé à une diminution de leur expression génique et dans certaines conditions à une augmentation des capacités -oxydatives. Enfin, afin d'étudier l'impact du SEC sur le métabolisme adipocytaire, nous avons mis au point un modèle d'explants de TA en culture en distinguant le TA viscéral du sous-cutané. Des résultats préliminaires semblent indiquer que le blocage des CB1R limite la lipolyse dans le TA viscéral. En conclusion, ces travaux de thèse démontrent que les CB1R périphériques constituent une cible thérapeutique très prometteuse pour le traitement de l'obésité et des désordres associés.

Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d'invalidations géniques afin d'identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l'hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s'est donc intéressé à comprendre comment l'hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l'hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l'hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l'expression d'EGFR ainsi que l'activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l'hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l'Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l'analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l'existence d'une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l'expression de l'EGFR sur l'Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l'un génétique (ob/ob) l'autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D'autre part, l'étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l'hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l'EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l'implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l'altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l'hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l'injection sur une courte période d'hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l'EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l'axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie.

La prévalence du syndrome métabolique (MetS) est en constante augmentation dans les pays industrialisés. La stéatose hépatique, caractérisée par une accumulation massive de lipides dans les hépatocytes est une des manifestations du MetS. Parmi les SNP (Single Nucleotide Polymorphism) associés au MetS et à la stéatose hépatique, le SNP I148M de l'adiponutrine/PNPLA3 (Patatin-like Phospholipase Domain-Containing) est décrit comme un nouveau marqueur de la stéatose et également de la sévérité des différentes atteintes hépatiques des NAFLD (Non-alcoholic Fatty Liver diseases). L'objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle de l'adiponutrine dans le foie, d'une part, en étudiant sa régulation transcriptionnelle par les facteurs de transcription SREBP1c (Sterol Responive Element Binding Protein) et ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) en réponse à l'insuline et au glucose et d'autre part, en étudiant l'impact de sa surexpression sur le métabolisme glucido-lipidique dans le foie de souris. L'adiponutrine est régulée de façon semblable aux enzymes lipogéniques et semble avoir un impact sur le métabolisme lipidique dans le foie. Comme l'adiponutrine, différents SNP des médiateurs de la voie Wnt/β-caténine sont également associés au syndrome métabolique et au diabète. La voie Wnt/β-caténine joue un rôle déterminant dans la zonation du lobule hépatique. Nous nous sommes intéressés à la régulation de cette voie par les conditions nutritionnelles et dans un contexte physiopathologique de stéatose et de résistance à l'insuline. Nos résultats montrent la régulation de cette voie par les hormones pancréatiques (insuline et glucagon) dans le foie favorisant ainsi l'orientation métabolique des hépatocytes en fonction des besoins. De plus, cette voie est dérégulée dans le foie d'animaux résistants à l'insuline, suggérant qu'elle pourrait avoir une fonction dans ce désordre métabolique.

La protéine core du virus de l’hépatite C (VHC) serait responsable des principaux effets pathogènes du VHC, dont le développement de fibrose, stéatose, cirrhose et carcinome hépatocellulaire. Un cadre de lecture alternatif existe dans le gène de core, permettant la synthèse d’une autre protéine appelée ARFP (pour alternatate reading frame protein) ou protéine F (pour frameshift), dont le rôle reste encore mal compris. La présence de la protéine F lors de l’étude des fonctions biologiques de core ne pouvant être exclue, il est possible que certains rôles attribués à core reflètent en réalité l’activité de la protéine F. Afin de déterminer les fonctions biologiques de la protéine F dans les hépatocytes et son influence dans la pathogenèse associée au VHC, nous avons généré des lignées transgéniques de poissons zébrés (Danio rerio) dans lesquelles l’expression de deux versions de la protéine F (AF11opti et AUG26opti) a été ciblée au foie par l’utilisation du promoteur de la liver fatty acid binding protein (L-FABP). Le phénotype des poissons transgéniques de génération F2 a été analysé au niveau morphologique, histologique et microscopique afin de rechercher des signes de pathologie hépatique. Nos résultats ont démontré l’implication de la protéine F dans le développement de stéatose hépatique chez les deux lignées transgéniques, mais aucun signe de fibrose ou d’oncogenèse n’a été détecté. L’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’accumulation lipidique induite par la protéine F pourrait permettre de mieux comprendre son rôle dans la pathogenèse du VHC, et mener au développement de nouvelles stratégies antivirales. / Hepatitis C virus (HCV) core protein is thought to be responsible for the major pathogenic effects of HCV, including the development of fibrosis, steatosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. An alternate translational open reading frame exists in the core gene that allows the synthesis of another protein called ARFP (alternate reading frame protein) or F protein (frameshift), the role of which remains poorly understood. Since we cannot exclude the presence of F protein in most studies of core biological functions, it is possible that the roles attributed to core reflect the activity of ARFP. To determine the biological functions of F protein in hepatocytes and their influence on HCV-associated pathogenesis, we generated transgenic lines of zebrafish (Danio rerio) in which the liver fatty acid binding protein (L-FABP) promoter was used to direct liver-specific expression of two forms of ARFP (AF11opti and AUG26opti). The phenotype of F2 transgenic zebrafish was analyzed for morphological, histological and microscopic signs of liver-associated pathology. Our results demonstrated the implication of the HCV F protein in the development of hepatic steatosis in transgenic zebrafish liver but not fibrosis or oncogenesis. Identification of the cellular and molecular mechanisms underlying F protein-induced lipid accumulation will lead to a better understanding of the role of ARFP in HCV-associated pathology, which could lead to the development of novel antiviral strategies.

Le microbiote intestinal joue un rôle fondamental chez son hôte. Son étude contribue à la compréhension de différents mécanismes physiologiques chez l’hôte. Suite à l’interdiction d’utiliser des antibiotiques comme facteurs de croissance dans l’alimentation animale, l’utilisation de probiotiques s’est largement répandue pour améliorer les performances zootechniques des animaux. De plus, depuis 1999, des études ont été demandée aux pays producteurs de foie gras de rechercher des méthodes alternatives au gavage. Les travaux de cette thèse se sont donc articulés autour de ces deux objectifs. L’effet de la supplémentation en probiotiques (genre Lactobacillus ou mix de souches) chez des canards mulard durant la phase d’élevage et de gavage a donc été étudié. Si aucun effet des probiotiques sur le métabolisme n’a été démontré, l’expression des marqueurs de l’inflammation a diminué lors du gavage. De plus, nous avons confirmé l’importance du genre Lactobacillus, pendant le gavage, groupe bactérien à fort pouvoir amylolytique. Dans un second temps, la composition du microbiote intestinal de l’oie grise landaise gavée ou suite à une stéatose hépatique spontanée a été étudiée et comparée dans le cadre d’un projet d’alternative au gavage. Pour finir, une étude sur le déclenchement d’une stéatose hépatique chez des oies issues du système de reproduction à l’aide d’un aliment complet de croissance a été réalisée. Ces deux études sur les oies nous ont permis d’observer des similitudes dans les phyla majoritaires du microbiote intestinal qui sont les Firmicutes et les Proteobacteria bien que des différences ont été observées à des niveaux taxonomiques plus bas. L’ensemble de ces travaux ont confirmé la corrélation entre diversité du microbiote intestinal et aptitude à déclencher une stéatose hépatique qu’elle soit issue d’un gavage ou spontanée. / The intestinal microbiota plays a fundamental role in its host. Microbiota studies contribute to understand the different physiological mechanisms in the host. Then, following the ban on antibiotics as growth factors in animal feed, the use of probiotics has increased to improve zootechnical performances. Moreover, since 1999, studies have been requested to the European countries producing “foie gras” to develop alternative methods to overfeeding. The work of this phD was organized according to these two objectives. The effect of probiotic supplementation in ducks during breeding and overfeeding periods was studied. If no impact of probiotics on metabolism has been demonstrated, the expression of markers of inflammation decreased during overfeeding. Moreover, we confirmed the importance of the Lactobacillus genus during overfeeding period, bacterial group with strong amylolytic activities. In a second step, the composition of the intestinal microbiota of the graylag goose after overfeeding period or following a spontaneous hepatic steatosis was studied and compared. Finally, a study on the initiation of hepatic steatosis in graylag geese fed with complete pellets was performed. These two geese studies allowed us to observe the similarities in the major phyla of the intestinal microbiota. Major phylum are still Firmicutes and Proteobacteria although differences were observed at lower taxonomic levels. All of these studies confirmed the correlation between intestinal microbiota diversity and the ability to trigger hepatic steatosis, whether with overfeeding or spontaneous.

Ce travail doctoral est centré sur la régénération du foie en conditions normales et au cours de la stéatose hépatique. Ces dernières décennies, de nombreux travaux ont utilisé des modèles d’invalidations géniques afin d’identifier les acteurs important au cours de la régénération hépatique. Dans ce contexte, il avait été observé que des animaux dont le signal de l’hormone de croissance était inhibé présentait un défaut majeur de prolifération hépatocytaire après hépatectomie. Dans un premier temps, notre laboratoire s’est donc intéressé à comprendre comment l’hormone de croissance contrôle la régénération hépatique au niveau moléculaire. Pour cela, nous avons pratiqué des hépatectomies sur des animaux dépourvus en récepteur de l’hormone de croissance (GHrKO). Nous avons ainsi montré que l’hormone de croissance jouait un rôle majeur au cours de la régénération hépatique en contrôlant l’expression d’EGFR ainsi que l’activation de Erk1/2. Dans un second temps, je me suis intéressée à une situation pathologique associée à une dérégulation de la voie de l’hormone de croissance : la stéatose hépatique. De façon intéressante, de nombreux modèles murins de stéatose hépatique présentent également une inhibition importante de la prolifération après hépatectomie partielle. Chez l’Homme, cette maladie (NAFLD pour Non alcoholic fatty liver disease) représente un facteur de risque lors de transplantations hépatiques et de résections majeures du foie. Grâce à l’analyse quantifiée de plusieurs paramètres issue de biopsies de patients obèses, nous avons montré l’existence d’une forte corrélation entre stéatose hépatique et diminution de l’expression de l’EGFR sur l’Homme. Nous avons également pratiqué des hépatectomies sur deux modèles de stéatose, l’un génétique (ob/ob) l’autre induit par un régime déficient en méthionine et choline (MCD). Les cinétiques de régénération post hépatectomie nous ont permis de confirmer un défaut de régénération hépatique chez les souris ob/ob et MCD. D’autre part, l’étude de ces modèles de stéatose nous a amenés à valider la dérégulation de la voie de l’hormone de croissance et la diminution transcriptionnelle de l’EGFR avant et après hépatectomie partielle. En parallèle, nous avons souligné l’implication de la voie inhibitrice de prolifération TGF-β, dans l’altération de la prolifération hépatocytaire des animaux ob/ob. En effet, de nombreux acteurs de cette voie sont surexprimés après l’hépatectomie partielle, participant certainement au défaut de régénération plus drastique observé sur ce modèle. Pour finir, nous avons également montré que l’injection sur une courte période d’hormone de croissance sur les animaux ob/ob restaure la prolifération hépatocytaire post hépatectomie. Ce sauvetage phénotypique est associé à une réexpression transcriptionnelle et protéique de l’EGFR. A terme, ces travaux nous amènent à proposer que la dérégulation de l’axe hormone de croissance/EGFR représente un mécanisme général associé à la stéatose hépatique et responsable du défaut de régénération du foie lié à cette maladie. / This doctoral work focused on liver regeneration in physiological conditions and during steatosis. These last decades, several studies used gene invalidation models to identify important actors during the liver regeneration. In this context, it had been observed that animals displaying a defect of growth hormone pathway had a drastic defect of liver regeneration after partial hepatectomy. Initially, we started this work by focusing on understanding how growth hormone controls liver regeneration at the molecular level. To do so, we performed partial hepatectomies on animals deleted for the growth hormone receptor gene (GHrKO). These results showed that growth hormone plays a central role in the control of liver regeneration through the expression of EGFR and the activation of Erk1/2. Secondly, we focused our attention on a pathological situation showing a defect of growth hormone signaling : hepatic steatosis. Interestingly, many mice models of hepatic steatosis also present a drastic inhibition of hepatocytes proliferation after partial hepatectomy. In Humans, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) represents an important risk factor regarding liver transplantations and resections. Through quantified analysis of several parameters from obese patient biopsies, we showed the existence of a strong correlation between hepatic steatosis and decrease in EGFR expression on humans. We also performed partial hepatectomies on two models of hepatic steatosis, one being genetic (ob/ob) and the other one being induced by a methionine choline deficient diet (MCD). Kinetics of regeneration post hepatectomy led us to confirm the defect of liver regeneration in on ob/ob and MCD mice. Moreover, the study of these steatotic models allowed us to corroborate the downregulation of the growth hormone signaling and the transcriptional decrease of EGFR expression. We also underlight the importance of TGF-β, a signaling pathway inhibiting proliferation, in the liver regeneration defect observed in ob/ob mice. Indeed, many members of this pathway have been found to be upregulated after partial hepatectomy, possibly being involved in the drastic regeneration defect observed in ob/ob mice. To finish, we also showed that growth hormone injections on a small period of time in ob/ob mice were capable of rescuing hepatocyte proliferation post hepatectomy. This phenotypic rescue was associated with a reexpression of EGFR at the transcription and protein level. This work led us to propose that the defect of the growth hormone/EGFR pathway represents a general mechanism associated with hepatic steatosis and is responsible for the liver regeneration defect linked to this disease.