Le taxol est un composé découvert en 1965 à partir d'un extrait d'if du Pacifique (Taxus Brevifolia Nutt.). Son mode d'action original et inconnu au moment de sa découverte a fait de cette molécule une référence en matière de traitement anti-cancéreux. La présence de nombreuses fonctionnalités oxygénées, le nombre élevé de centres asymétriques et surtout sa structure tétracyclique comportant de plus un cycle à huit chaînons ont suscité l'intérêt des chercheurs depuis sa publication. Découverte dans les années 1970, la réaction de métathèse cyclisante des oléfines est un outil synthétique extrêmement puissant permettant la préparation de cycles de diverses tailles. Cette étude envisage l'utilisation de cette réaction pour préparer le cycle à huit chaînons du taxol. La première rétrosynthèse étudiée se fonde sur la fermeture du cycle B à huit chaînons par une réaction de métathèse cyclisante entre les carbones C9 et C10. La première étape de ce travail est consacrée à la préparation des précurseurs de métathèse. Un travail d'optimisation des conditions ne nous a cependant pas permis d'obtenir les diènes souhaités, par réaction de Shapiro ou de Nozaki-Hiyama-Kishi. Une nouvelle stratégie est ensuite étudiée: la fermeture du cycle B s'envisage cette fois-ci entre les carbones C10 et C11. Le diène souhaité serait obtenu par une réaction d'addition nucléophile entre le précurseur linéaire du cycle A et le cycle C. Ces deux précurseurs sont tout d'abord préparés par des méthodes rapides, simples et efficaces, donnant accès à des composés énantiomériquement purs. Les réactions d'additions nucléophiles sont ensuite étudiées. Une optimisation des paramètres permet d'obtenir le composé souhaité sous la forme d'un mélange 1:1 de deux diastéréoisomères, qui sont séparés à l'étape suivante. L'étude des figures de diffraction aux rayons X de ces deux composés permet d'attribuer la configuration relative de chaque centre asymétrique. Les composés obtenus sont ensuite transformés en quelques étapes en précurseurs de métathèse. Le diastéréoisomère comportant la mauvaise stéréochimie pour la sythèse du taxol se dégrade en présence du catalyseur de métathèse. En revanche, le diastéréoisomère comportant la bonne stéréochimie pour la sythèse du taxol cyclise en quelques heures en présence de catalyseur de Grubbs II pour donner le cyclooctène cis. De plus, en présence de catalyseur de Grubbs I, l'obtention d'un mélange des cyclooctènes cis et trans est mise en évidence. Enfin, une étude menée en annexe démontre la possibilité d'introduire la fonctionnalité oxygénée manquante sur le cycle C en utilisant comme produit de départ la cétone de Wieland-Miescher.

La quinocarcine appartient à la famille des tétrahydroisoquinoléines, produits naturels qui constituent de puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu'antitumorales et antibiotiques. Son intérêt biologique ainsi qu'un faible rendement d'extraction du milieu naturel ont fait d'elle une cible attrayante en synthèse organique. Dans le but d'effectuer la synthèse totale de la quinocarcine, plusieurs stratégies ont été envisagées pour construire la structure tétracyclique ABCD. Ces stratégies se sont appuyées sur différentes étapes clé comme des réactions de Pictet-Spengler ou des cyclisations de type Mannich, mettant en jeu une espèce N-acyliminium ainsi que différents types de nucléophiles, à savoir un malonate, un énamide et un éther d'énol silylé. La première stratégie qui utilise en motif malonate comme nucléophile pour réaliser la réaction de type Mannich n'a pas permis de construire le motif diaza-bicyclo-[3.2.1]-octane. Cependant, la synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléines fonctionnalisées a pu être effectuée de façon efficace. D'autre part, une voie de synthèse asymétrique de l'acide -carboxy-L-glutamique (L-Gla) a été mise au point au laboratoire. La deuxième stratégie que nous avons étudiée fait intervenir des nucléophiles de type énamides. Nous avons rencontré, là encore, des problèmes de réactivité. Malgré nos efforts, il n'a pas été possible d'activer sans dégradation la fonction énamide pour généner le motif pyrrolidine souhaité par addition sur un N-acyliminium. Néanmoins, une méthodologie de synthèse utilisant une oléfination de Wittig a été développée pour préparer des acides α-aminés comportant le motif énamide en β. La troisième stratégie utilise un éther d'énol silylé comme partenaire nucléophile pour réaliser la réaction de Mannich. Un intermédiaire clé tricyclique comportant le motif éther d'énol silylé a pu être synthétisé. Des essais sont actuellement en cours enfin de réaliser l'étape déterminante de cyclisation.

Ce manuscrit présente les travaux effectués à l'Ecole Polytechnique (novembre 2001- septembre 2004) sous la direction du Dr. Joëlle Prunet dans le laboratoire de Synthèse Organique dirigé par le Pr. Samir Zard. Il détaille plusieurs approches de synthèse du tricycle ABC du FR182877, un nouvel agent antimitotique naturel découvert en 1998. Après avoir présenté le FR182877 ainsi que les différents approches de la littérature en vue de sa synthèse totale, la rétrosynthèse envisagée pour construire le système tricyclique ABC selon une stratégie impliquant une réaction de Diels-Alder intermoléculaire et une réaction de métathèse ène-yne sera détaillée (Chapitre I). La réaction de métathèse ène-yne fera ensuite l'objet d'une étude bibliographique (Chapitre II) puis sa mise en place dans le contexte d'une approche de synthèse du cycle A du FR182877 sera décrite (Chapitre III). Le chapitre suivant (Chapitre IV) concerne la seconde étape-clé du schéma rétrosynthétique : la réaction de Diels-Alder intermoléculaire et se concentre sur une étude méthodologique réalisée dans le but de comprendre l'origine d'une sélectivité inattendue dans l'étape de cycloaddition. Le chapitre V expose les résultats obtenus dans le contexte d'une seconde rétrosynthèse du FR182877 fondée sur une réaction d'addition conjuguée de Michael. Enfin, dans la continuité de ces travaux, un accès rapide et original à des systèmes tricycliques fonctionnalisés fondé sur une succession de réactions de métathèse en tandem a été développé et sera exposé dans le dernier chapitre (Chapitre VI). Les protocoles expérimentaux ainsi que la description des produits synthétisés seront présentés dans la partie expérimentale, rédigée en anglais.

Le projet scientifique a consisté à développer une étude pour la synthèse de la lémonomycine. La lémonomycine fait partie d'une grande classe de produits naturels; les tétrahydroisoquinoléines qui constituent de puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles que antitumorales et antibiotiques. La lémonomycine est constituée de 4 cycles, la partie gauche constituant la tétrahydroisoquinoléine et la partie droite le motif diaza-bicyclo-[3.2.1]-octane. De plus, malgré le nombre important de produits isolés et d'analogues synthétiques, la présence d'un dérivé sucré est unique dans cette famille et rend la synthèse totale de la lémonomycine extrêmement attractive. Différentes stratégies ont été développées pour permettre la construction du motif tétracyclique ou du motif diaza-bicyclo-[3,2,1]octane. Cette étude s'appuie sur différentes étapes clés comme des réactions de Pictet-Spengler ou des cyclisations de type Mannich. Ces stratégies font intervenir des cyclisations utilisant différents nucléophiles sur des intermédiaires de type N-acyliminium. En parallèle de ce cette étude synthétique, nous avons décrit une méthode permettant de synthétiser une grande variété de beta-diamino esters et d'alpha,beta-diamino esters à partir de la sérine de manière régiosélective et énantiopure. La simplicité de cette procédure et l'absence de racémisation ou de -élimination des produits obtenus en font une méthode de choix pour la synthèse d'acide aminés non protéiniques.

Les jasmonates de méthyle sont des oxylipines asymétriques impliquées dans les mécanismes de défense, de développement et de régulation des organismes photosynthétiques terrestres ou marins face à des stress biotiques et abiotiques. Parmi les quatre stéréoisomères, seuls l'épi-jasmonate et l'ent-épi-jasmonate de méthyle possèdent de bonnes propriétés organoleptiques mais aussi une forte activité phytohormonale permettant l'élicitation de métabolites secondaires bioactifs. En ciblant spécifiquement une hexokinase mitochondriale régulant le métabolisme des cellules cancéreuses, les jasmonates de méthyle constituent d'excellents candidats pour de nouveaux agents thérapeutiques. Dans la recherche constante de nouvelles molécules thérapeutiques issues du milieu naturel, notre laboratoire s'est donc focalisé sur la synthèse énantiosélective de l'épi-jasmonate et l'ent-épi-jasmonate de méthyle, au départ de diols bicycliques homochiraux monoprotégés dérivant du cyclooct-1,5-diène.Afin d'obtenir ces diols bicycliques énantiopurs, une stratégie innovante a consisté en l'étude de la réaction d'électrocyclisation du méso-époxyde dérivé du cyclooct-1,5-diène assistée par des ligands chiraux métallés diversement fonctionnalisés, les catalyseurs de Jacobsen. En mettant à profit notre savoir-faire sur les désymétrisations enzymatiques, une stratégie parallèle optant pour la résolution énantiosélective de diols homochiraux monocycliques, ou de diols bicycliques C2-symétriques nous a permis d'accéder à des silanyloxyindèn-5-ones chirales, précurseurs clé des cis-jasmonates de méthyle énantiopurs. Enfin, la synthèse racémique de deux jasmonoïdes clé, la (±)--jasmolactone, puis le (±)-épi-jasmonate de méthyle a été validée en 15 étapes à partir du cyclooct-1,5-diène.

La lavendamycine est une molécule d'origine naturelle isolée en 1981 et formée par Streptomyces lavendulae qui est une bactérie. Cette molécule pentacyclique possède des propriétés antivirale, antimicrobienne et anticancéreuse. En effet, elle permet d'inhiber l'activité enzymatique des topoisomérases de type I (enzymes nécessaires à la réplication de l'ADN lors de la division cellulaire). Cependant, son intérêt est assez limité du fait de sa toxicité élevée pour l'organisme humain. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire ont permis de synthétiser des analogues de la lavendamycine. Ces analogues diversement substitués se sont révélés moins toxiques mais de faible activité biologique. Ces composés possèdent une certaine mobilité conformationnelle (rotation autour de liaison entre les cycles). Il serait alors intéressant de conférer une rigidité structurale à ces molécules par la création d'un nouveau cycle afin d'obtenir des structures analogues à celle de la camptothécine (substance inhibitrice la plus connue des topoisomérases de type I).<br /><br />Pour synthétiser ces analogues de la lavendamycine à géométrie contrainte, nous avons d'abord préparé un premier analogue pentacyclique possédant un groupement hydroxyméthyle en position 3. L'étape-clef de cette synthèse est une réaction de Pictet-Spengler entre une quinoléine fonctionnalisée et l'ester méthylique du tryptophane. Dans un premier temps, nous avons tenté de créer le nouveau cycle via une cyclisation intramoléculaire en milieu basique au niveau d'un nucléofuge (introduit à partir du groupe hydroxyle) et de l'azote pyrrolique du cycle D. Mais la préparation des composés à groupements nucléofuges a posé de gros problèmes et cette approche n'a pas abouti. En revanche dans un deuxième temps, une cyclisation intramoléculaire réalisée à partir d'un aldéhyde (obtenu à partir du groupement hydroxyméthyle) et de l'azote pyrrolique du cycle D a permis de former la structure hexacyclique souhaitée. Les deux premiers analogues de la lavendamycine à géométrie contrainte ont ainsi été obtenus en huit et neuf étapes avec des rendements globaux de 9,9% et 5,1%.<br /><br />Nous avons poursuivi notre étude par une fonctionnalisation des analogues à mobilité conformationnelle réduite. En effet, nous avons d'abord préparé des analogues possédant un groupement amino en position 7 sur le cycle A. Cette fonctionnalité a été introduite très tôt dans la synthèse et elle a nécessité une protection sous forme de ditosylamide. Nous avons également préparé des analogues qui tout en conservant ce groupement amino en position 7 avaient soit un groupement méthoxy en position 6 sur le cycle A, soit un groupement éthyle sur la position 4 du cycle B. Malgré des difficultés, ces trois séries d'analogues ont été préparées en neuf ou dix étapes avec des rendements globaux compris entre 1,2% et 4,8%.<br /><br />Ces analogues de la lavendamycine à géométrie contrainte, ou non, ont été soumis à des tests biologiques par le NCI (National Cancer Institute). Ils ont montré généralement une certaine activité biologique mais qui n'était pas suffisamment importante pour être exploitée en tant qu'agents anticancéreux.

La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur le 7-méthylcycloheptatriène conduit, après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, à une -chlorotriénone, ceci de manière très sélective. Cet intermédiaire s'est montré très efficace par le passé dans la synthèse de sesquiterpènes naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane (guaianes, guaianolides, azulènes...). Nous avons utilisé cette méthodologie dans une approche synthétique des thapsigargines, des guaianolides naturels à la structure complexe dont un dérivé est à l'étude contre le cancer de la prostate. Nos recherches et notre savoir-faire nous ont permis d'accéder à un intermédiaire avancé pouvant mener à cette famille de composés, il possède les groupements, insaturations et configurations clé nécessaires. Il peut par ailleurs servir de plateforme idéale pour accéder à des azulènes naturels. Nous avons alors en paralèle synthétisé des azulènes bleu, violet et rouge (dont il s'agit de la première synthèse pour ces derniers)

L’HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor) est le ligand du Récepteur Tyrosine Kinase (RTK) MET. Ce couple ligand-récepteur joue un rôle essentiel dans de nombreux processus biologiques tels que l’embryogenèse, la régénération tissulaire et l’angiogenèse. Comme pour de nombreux RTK, la dérégulation de l’activité de MET est associée à la progression et l’invasion tumorales. Bien que le récepteur MET ait été intensivement étudié au cours de ces dernières décennies, les processus moléculaires conduisant à son activation par l’HGF/SF restent encore mal connus et controversés.NK1, un variant naturel de l’HGF/SF, comprenant la partie N-terminale (N) et le premier domaine kringle (K1) de l’HGF/SF, possède une activité agoniste. En effet, NK1 dimérise spontanément en position « tête-bêche » et est considéré aujourd’hui comme la structure minimale permettant la dimérisation de MET et son activation. Afin de déterminer leur contribution respective, les domaines N et K1 isolés ont été produits par voie recombinante et ne montrent aucune ou qu’une très faible activité agoniste respectivement. Une présentation monovalente de ces domaines au récepteur MET ne semble donc pas pertinente pour déterminer leur fonction.Par conséquent, nous avons souhaité générer des complexes multivalents mimant le positionnement des domaines N et K1 au sein du dimère naturel. En tirant partie de la « One-Pot SEA ligation » développée au laboratoire, ces domaines ont été synthétisés par voie chimique et fonctionnalisés avec une extrémité C-terminale biotinylée (NB et K1B). En utilisant la streptavidine (S) comme plateforme de multimérisation, nous avons généré des complexes semi-synthétiques NB/S et K1B/S et déterminé les propriétés biologiques de ces nouvelles constructions multivalentes.L’ensemble des analyses de signalisations cellulaires et phénotypiques démontre sans équivoque que le complexe K1B/S est capable de mimer les réponses biologiques induites par l’HGF/SF et son variant NK1. De plus, le complexe K1B/S, injecté dans la circulation systémique, déclenche la signalisation de MET dans le foie. L’utilisation de ce complexe K1B/S nous a permis de démontrer que deux domaines K1, correctement assemblés et orientés, constituent l'interface minimale et suffisante requise pour déclencher une pleine activation de MET. A l’inverse, les premières données fonctionnelles ont démontré que le complexe NB/S ne lie pas directement MET mais utilise les héparanes sulfates comme pont moléculaire.Ces études utilisant de nouvelles configurations structurales pourraient donc servir de modèle de base au développement de nouveaux agonistes de MET dans le cadre de thérapies régénératives ou préservatrices, mais aussi d’antagonistes dans le cadre de thérapies anticancéreuses ciblées. / Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor (HGF/SF) and its receptor tyrosine kinase (RTK) MET play an essential role in embryogenesis, tissue regeneration and angiogenesis. As observed for many others RTK, MET is also strongly involved in tumor progression and invasion mechanisms. Although numerous biological and structural approaches have been focused on the molecular processes leading to MET activation by HGF/SF, the HGF/SF-MET interaction framework remains only partially understood due to the complexity of the multivalent ligand-receptor binding events.NK1, a naturally occurring splice variant of HGF/SF, comprising the N-terminal part and the first kringle domain (K1) of HGF/SF, exhibits a partial agonistic activity toward MET. Indeed, in presence of heparan sulfates, NK1 self-associates into a “head-to-tail” dimer and is considered as the minimal structural module able to trigger MET dimerization and activation. Nevertheless, the individual role of N and K1 domains in the dimerization/activation of MET remain elusive.Stimulated by the conviction that monomeric N and K1 domains are not suitable for studying the functioning of HGF/SF-MET, we produced, by total chemical synthesis, biotinylated analogs of the N and K1 domains (NB and K1B). By combining with streptavidin (S), we engineered the semisynthetic constructs NB/S and K1B/S in order to determine the biological properties of these new multivalent architectures of N and K1 domains.In vitro, as observed with HGF/SF or NK1, we show that the K1B/S complex is able to fully activate MET signaling cascades to promote scattering, morphogenesis and survival phenotypes in various cell types. Even more, the K1B/S complex stimulates angiogenesis in vivo and, when injected systemically, triggers MET signaling in the liver. The use of this K1B/S complex allows us to demonstrate that two K1 domains, correctly assembled and oriented, constitute the minimal unit for sufficient MET activation. In contrast, first in vitro data have demonstrated that NB/S complex does not bind directly MET as previously thought, but rather, uses heparan sulfates as a molecular bridge.We envision these new structural configurations serving as a template for both the rational design of potent MET agonists (e.g. using K1B/S for regenerative therapies) and antagonists (e.g. using NB/S for targeted cancer therapies).

La cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur le 7-méthylcycloheptatriène conduit, après expansion de cycle au diazométhane et déshydrohalogénation, à une -chlorotriénone, ceci de manière très sélective. Cet intermédiaire s'est montré très efficace par le passé dans la synthèse de sesquiterpènes naturels possédant le squelette bicyclo[5.3.0]décane (guaianes, guaianolides, azulènes…). Nous avons utilisé cette méthodologie dans une approche synthétique des thapsigargines, des guaianolides naturels à la structure complexe dont un dérivé est à l'étude contre le cancer de la prostate. Nos recherches et notre savoir-faire nous ont permis d'accéder à un intermédiaire avancé pouvant mener à cette famille de composés, il possède les groupements, insaturations et configurations clé nécessaires. Il peut par ailleurs servir de plateforme idéale pour accéder à des azulènes naturels. Nous avons alors en paralèle synthétisé des azulènes bleu, violet et rouge (dont il s'agit de la première synthèse pour ces derniers) / The [2+2] cycloaddition of dichloroketene and 7-methylcycloheptatriene, followed by ring expansion with diazomethane and dehydrohalogenation, affords -chlorotrienone with high selectivity. In the past, this compound proved to be very efficient in the synthesis of natural sesquiterpenes containing the bicyclo[5.3.0]decane squeletton (guaianes, guaianolides, azulenes…). This methodology was used in an efficient synthetic approach of thapsigargins, which are complex guaianolides currently studied to treat prostate cancer via a derivative. Our work led us to get an advanced intermediate for this family, with key moities and configurations. It can also be used to access to natural azulenes. Then we synthetized blue, purple and red azulenes (the first ones for the latters).

La Gymnodimine et le 13-desméthyle Spirolide C sont des neurotoxines macrocycliques à imine cyclique. Elles ont été isolées dans des organismes filtreurs tels que les moules et les huitres et sont produites par des algues unicellulaires de type dinoflagellé. Lors d’efflorescences algales, la forte concentration de ces molécules est à l’origine de problèmes de santé publique car les micro-algues sont absorbées puis concentrées par les organismes filtreurs. Elles se retrouvent ensuite transmises aux animaux marins et à l’Homme via la chaîne alimentaire. Dans ce contexte, leur synthèse s’avère indispensable pour disposer de quantités suffisantes à leur étude pharmacologique. Cette thèse a porté sur la synthèse des fragments spiromines du 13-desméthyle Spirolide C et de la Gymnodimine. Plusieurs stratégies unifiées ont été testées au cours de ces travaux. Dans un premier temps, des cyclisations cationiques et radicalaires d’époxy-allylsilanes obtenus par une réaction clé de substitution allylique sont présentées. Dans un second temps, une approche diastéréosélective à la synthèse d’allylsilanes et des cyclisations par ouverture radicalaire d’époxydes ont été testés. Finalement, une stratégie de synthèse basée sur la réaction de Diels-Alder a permis la synthèse d’une imine cyclique modèle et d’un intermédiaire avancé pour la synthèse totale de la Gymnodimine. / The Gymnodimine and the 13-desméthyle Spirolide C are two macrocyclic neurotoxins bearing a cyclic imine. They were isolated in filter organisms such as mussel and oysters and are produced by marine unicellular organisms called dinoflagellates. In the occurrence of algal blooms, a massive production of these molecules creates public health issues. The absorption and concentration by filter organisms, allow this molecules to be delivered to marine wild life and human trough the food chain. To date, the mode of action of spirolides is not fully elucidated and the toxicity toward humans still needs studies. Considering their low bioavailability, their synthesis proves to be crucial to have enough material for pharmacological studies. This manuscript present the synthesis of the spiroimine fragment of the 13-desméthyle Spirolide C and the Gymnodimine. Various unified strategies were tested in this work. In the first part, cationic and radical cyclisations of epoxy-allylsilanes obtained by a key allylic substitution are presented. In the second part, a diastereoselective approach for the synthesis of allylsilanes and cyclisation attempts by radical opening of epoxides are presented. Finally, a Diels-Alder based strategy allowed the synthesis of a model cyclic imine and a highly substituted fragment for the total synthesis of the Gymnodimine.