Le glutamate est accumulé dans des vésicules synaptiques par des transporteurs vésiculaires du glutamate appelés VGLUT1-3. VGLUT1 et VGLUT2 sont utilisés par les neurones glutamatergiques «classiques» corticaux et sous-corticaux. VGLUT3 est présent dans des sous-populations de neurones utilisant d’autres neurotransmetteurs que le glutamate. Dans la cochlée, VGLUT3 permet la transmission glutamatergique entre les cellules ciliées internes et les neurones du nerf auditif. Le travail mené par l’équipe du Pr Puel a permis de découvrir l’implication de VGLUT3 dans une pathologie héréditaire de l’audition chez l’Homme. Une mutation p.A211V du gène codant VGLUT3 humain est responsable d’une surdité progressive à transmission autosomique. Il s’agit de la première mutation d’un VGLUT associé à une pathologie humaine. Mon travail de thèse a consisté à caractériser l’impact de cette mutation sur le SNC d’une lignée de souris exprimant cette mutation. Nous avons observé que cette mutation avait des effets complexes sur VGLUT3. La mutation p.A211V entraine une baisse marquée de l’expression de VGLUT3 dans les terminaisons nerveuses qui semble liée à une dégradation accélérée de VGLUT3. 20% d’expression résiduelle de VGLUT3 suffisent à assurer la majeure partie des fonctions du transporteur. L’activité de VGLUT3 ne semble donc pas être linéairement corrélée à son expression. De plus, la réduction de VGLUT3 au niveau des synapses semble s’accompagner d’une réduction du nombre de vésicules VGLUT3-positives et d’une réduction du nombre de copies de VGLUT3 par vésicule. Dans l’ensemble, mon travail de thèse a permis d’acquérir une meilleure connaissance de la régulation de VGLUT3. / Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the Central Nervous System (CNS) and is accumulated into synaptic vesicles by proton-dependent transporters named VGLUT1-3. VGLUT1 and VGLUT2-positive neurons are respectively found in cortical and subcortical glutamatergic neurons. In contrast, VGLUT3 is localized in a small population of neurons using other neurotransmitter than glutamate i.e.: cholinergic interneurons in the striatum, subpopulation of GABAergic interneurons in the hippocampus and cortex and serotoninergic neurons. Furthermore, VGLUT3 is also expressed by sensory inner hear cells (IHCs).In the cochlea, VGLUT3 accumulates glutamate into synaptic vesicles of the IHCs. A mutation of the gene that encodes VGLUT3 is responsible for a progressive, high-frequency deafness. It is the first mutation of a VGLUT that was demonstrated to be responsible for a human pathology.We investigated the effects of the p.A211V mutation on VGLUT3 in the CNS of a mouse line expressing this mutation. We observed that this mutation had complex effects on VGLUT3. The p.A211V mutation causes a 80% decrease of VGLUT3 in nerve endings. 20% residual expression of VGLUT3 is sufficient to fulfill most part of its functions. Contrary to prevailing views, VGLUT3 global activity is not linearly correlated to VGLUT3 quantity. Futhermore, VGLUT3 reduction seems to be associated with a diminution of VGLUT3-positive vesicles accompanied by an homogenous reduction of VGLUT3 copy number per vesicle.Overall, my thesis allowed to acquire a better understanding of the regulation of VGLUT3. This work will deepen our understanding of the involvement of VGLUTs in various pathologies.

L'objectif général de cette thèse est d'étudier dans les mouvements complexes, les propriétés psychophysiques de flexibilité d'un programme moteur suite à une perturbation inattendue et certaines de ses bases neurales. Pour ce faire, trois études comportementales et une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelles ont été menées. (1)Les principaux résultats de notre première étude démontrent que lors de la réalisation de mouvements complexes, après un déplacement inattendu de la cible visuelle, des corrections motrices peuvent apparaître très rapidement en une centaine de millisecondes dans les muscles de la jambe et du bras. De telles latences pourraient indiquer que les corrections motrices rapides à partir des entrées visuelles pourraient être générées grâce à des boucles corticales de bas niveaux. (2) Lors d'un déplacement imprévu de la cible visuelle pendant l'exécution d'un mouvement complexe dirigé, les temps de correction sont significativement corrélés entre certaines paires de muscles, indépendamment de leur localisation anatomique ou de leur ordre d'apparition dans la séquence temporelle de recrutement musculaire. Ces résultats suggèrent que le système nerveux central est capable d'utiliser des synergies motrices fonctionnelles et complexes lors de la génération de corrections motrices. (3) Lorsque la taille de la cible est modifiée de manière imprévisible pendant l'exécution du plan moteur initial, la durée du mouvement augmente, indépendamment de la variabilité de la précision terminale du mouvement de pointage. Ce résultat suggère que les retours sensori-moteurs et une représentation en (quasi) temps réel de la vitesse de l'effecteur sont utilisés pour générer et contrôler le déplacement de la main. (4) Enfin, lors d'une tâche de rattrapés de balles répétitifs, en manipulant les conditions de prédiction a priori de la masse des balles utilisées, la dernière étude de ce travail expérimental démontre qu'un réseau cérébelleux bilatéral, impliquant les lobules IV, V et VI, est très majoritairement impliqué dans les processus de calcul de l'erreur sensori-motrice. Dans les boucles corticales classiques impliquées dans la flexibilité motrice, le cervelet est engagé dans la génération de l'erreur sensori-motrice. Néanmoins, il semblerait que d'autres boucles de plus bas niveaux puissent être également employées afin de générer des corrections motrices très rapides. La coordination entre ces différentes boucles reste à être étudiée plus précisément.

Le cerveau humain est une structure anatomique à symétrie bilatérale : il existe un plan, appelé plan médian sagittal, par rapport auquel il est (approximativement) symétrique. Certaines structures ou aires cérébrales sont pourtant systématiquement asymétriques. L'étude de ces asymétries et de leurs anomalies est d'un intérêt majeur pour la compréhension de certaines pathologies comme la schizophrénie. Dans cette thèse, nous présentons une méthode permettant de quantifier ces déviations locales par rapport à une symétrie bilatérale parfaite et d'en effectuer une analyse statistique dans des populations de sujets. En raison du positionnement arbitraire de la tête dans l'appareil d'acquisition, le plan médian sagittal est rarement situé au centre des images médicales tridimensionnelles anatomiques (IRM, scanner) ou fonctionnelles (TESP, TEP). Nous proposons une définition objective de ce plan, fondée sur un critère mathématique robuste de type moindres carrés tamisés. Ensuite, après calcul et réalignement du plan médian sagittal, nous montrons comment obtenir en chaque point de l'image un vecteur caractéristique de l'asymétrie de la structure anatomique sous-jacente. Ce champ d'asymétrie est obtenu au moyen d'un outil de recalage non-rigide, qui est également utilisé pour fusionner dans un référentiel géométrique commun les champs calculés sur une population d'individus. Des techniques statistiques classiques (de type test de Hotteling) permettent alors d'étudier l'asymétrie d'une population ou de comparer l'asymétrie entre deux populations. Un problème spécifique aux IRM est celui des variations lentes des intensités de l'image, induites par les interactions du sujet avec le champ magnétique, et qui ne reflétent pas les propriétés physiques des tissus sous-jacents. La structure géométrique de ce champ de biais est elle-même asymétrique, et perturbe substantiellement le calcul de l'asymétrie anatomique. Nous proposons différents algorithmes pour corriger ce biais, fondés sur des modélisations mathématiques du processus d'acquisition de l'image.

Les troubles anxieux sont parmi les troubles psychiatriques les plus souvent diagnostiqués chez les adolescents. Ces troubles sont souvent accompagnés de nombreuses comorbidités, dont des difficultés de sommeil. L’objectif principal de cette thèse est de caractériser l’activité corticale à l’éveil et pendant le sommeil à l’aide de l’EEG quantifié chez une population d’adolescents présentant un trouble anxieux, et de la comparer à un groupe témoin d’adolescents. Dans un second temps, on cherche à savoir si l’activité EEG des patients anxieux corrèle avec différentes mesures cliniques. Deux études permettent de répondre à ces objectifs, une première portant sur l’activité EEG au cours de l’éveil, et une seconde portant sur l’activité EEG au cours du sommeil (SL et SP). La première étude démontre que l’activité EEG des deux groupes ne présente pas de différence à l’EEG le soir. Par contre, le matin, les patients anxieux présentent une activité significativement supérieure à celle des contrôles aux électrodes centrales (0,75-10 Hz et 13-20 Hz) ainsi qu’aux électrodes occipitales (2,5-7,75 Hz). Dans la seconde étude, nous avons analysé l’activité EEG absolue et relative en SL et en SP. Nous avons trouvé une activité absolue significativement supérieure à l’EEG de la région centrale chez les participants du groupe anxieux : en SLP (stades 3 et 4) sur l’ensemble des bandes de fréquence, en stade 2 sur les bandes de fréquence thêta, alpha et beta seulement. Finalement, en SP, les différences sont trouvées en alpha et beta, et non en thêta et delta. Les résultats obtenus à ces deux études suggèrent la présence de mécanismes de synchronisation et de filtrage inadéquats au niveau de la boucle thalamo-corticale, entraînant une hypervigilance du SNC. Quant aux corrélations entre l’activité EEG et les mesures cliniques, les résultats obtenus dans les deux études révèlent que les fréquences lentes (thêta et delta) de l’activité d’éveil le matin corrèlent à la fois avec l’anxiété de trait et d’état et les fréquences rapides (Alpha et Beta) de l’EEG du sommeil corrèlent sélectivement avec l’anxiété d’état. Il semble donc exister un lien entre les mesures cliniques et l’activité EEG. Une hausse d’activité EEG pourrait être un indicateur de la sévérité accrue des symptômes anxieux. / Anxiety disorders are among the most diagnosed psychiatric disorders in the adolescent population. These disorders are often accompanied by different comorbidities, such as sleep problems. The main objective of this thesis is to characterize the cortical activity during wake and sleep, using quantified EEG, in a population of adolescents presenting an anxiety disorder, and to compare these results to those of a control group of adolescents. Secondly, we wish to verify if the EEG activity of the anxious participants correlates with different clinical measures. Two different studies are conducted in order to attain our objectives, the first one being on the EEG activity during wake, and the second being on the EEG activity during sleep (slow wave sleep and rapid eye movement sleep). The first study reveals that the EEG activity from both groups does not differ in the evening. However, in the morning, anxious participants display an increased activity on central electrodes (0.75-10 Hz and 13-20 Hz), and on occipital electrodes (2.5-7.75 Hz). In the second study, we demonstrate that anxious participants show an increased absolute EEG activity on central electrodes: in slow wave sleep (stages 3 and 4), it is found on all frequency bands, in stage 2, it is found on the theta, alpha and beta frequency bands. Finally, in rapid eye movement sleep, the differences are only in alpha and beta, and not in theta and delta. These data suggest the impairment of thalamo-cortical gating mechanisms in adolescents with anxiety disorders, leading to CNS hyperarousal. As for the correlations between the EEG activity and the clinical measures, the results from our studies reveal that the slow frequencies (theta and delta) of morning wake EEG correlate with both trait and state anxiety, while fast frequencies (alpha and beta) from the sleep EEG correlate specifically with state anxiety. Thus, there appears to be an association between EEG activity and clinical measures. An increased EEG activity could be an indicator of the severity of the anxious symptoms.

La dystrophie myotonique de type I (DM1) constitue la plus fréquente des pathologies musculaires héréditaires chez l'adulte. Bien qu'initialement considérée comme une maladie musculaire, la DM1 présente une atteinte neurologique très handicapante. Cette maladie autosomique dominante résulte de l'expansion anormale d'un triplet CTG dans la partie 3'UTR du gène DMPK. Un effet trans du transcrit DMPK muté entraine une dérégulation de l'épissage alternatif dans de nombreux tissus. Cependant, les mécanismes pathologiques de la DM1 dans le cerveau restent encore peu compris. Afin de disséquer ce mécanisme, notre laboratoire a créé des souris transgéniques exprimant le transcrit DMPK avec de larges expansions CUG dans de nombreux tissus. Ces souris nommées DMSXL, recréent d'importants aspects pathologiques de la DM1, comme des anomalies du comportement et électrophysiologiques du cerveau. Elles représentent donc un excellent outil pour explorer l'effet pathologique de la mutation dans le SNC. En m'appuyant sur ce modèle, j'ai exploré dans un premier temps l'effet trans des ARNs toxiques et l'ampleur de la splicéopathie dans le SNC. De façon intéressante, certains défauts d'épissage sont régions spécifiques, et ne montrent pas d'aggravation avec l'âge des souris DMSXL. Mes résultats démontrent que les ARNs mutés sont capables de déréguler l'épissage alternatif dans l'ensemble du SNC. La région du cervelet a aussi montré des anomalies de l'épissage dans les souris DMSXL, qui, en plus, présentent des perturbations cognitives dépendantes de cette région cérébrale. Le cervelet des souris DMSXL présente aussi des déficits électrophysiologiques suggérant une dysfonction cérébelleuse et plus précisément une dysfonction des cellules de Purkinje. Dans la recherche des populations cellulaires les plus affectées dans le cervelet, j'ai démontré la présence de signes de la toxicité de l'ARN plus marqués dans la glie de Bergman, entourant les cellules de Purkinje. Pour trouver les voies moléculaires perturbées dans le cervelet, et disséquer le mécanisme derrière les anomalies observées, j'ai réalisé une approche protéomique globale et trouvé une sévère baisse de l'expression du transporteur glial de glutamate GLT1/EAAT2, suggérant une dysfonction du cervelet, en conséquence d'un possible métabolisme anormal du glutamate. L'analyse protéomique globale du cerveau des souris DM1 a aussi identifié des différences d'expression et des modifications post-traductionnelles de protéines impliquées dans la signalisation du calcium. L'étude du métabolisme des ARNm dans la DM1 a mis en évidence la dérégulation de l'épissage de gènes impliqués dans le métabolisme du calcium, soutenant l'hypothèse d'une dysfonction calcique dans le SNC. Pour étudier les conséquences de la mutation sur les variations calciques cellulaires, j'ai caractérisé un modèle cellulaire astrocytaire de la DM1. Ce modèle m'a permis de démontrer une localisation anormale du récepteur GRIN1/NMDAR1, ainsi qu'une réponse calcique anormale dans les astrocytes primaires porteurs des amplifications CTG. Malgré les avancés thérapeutiques dans le muscle, on ne sait pas à quel point les stratégies en cours de développement sont efficaces dans le SNC. Pour étudier ce problème, j'ai utilisé le modèle astrocytaire de la DM1 afin de valider in cellulo une stratégie thérapeutique qui vise à rétablir une activité normale du facteur d'épissage MBNL1 endogène. Mes travaux de thèse ont permis d'avancer dans la compréhension de la neuropathologie de la DM1. Ils ont mis en évidence pour la première fois une dysfonction du cervelet, ainsi que la possible dérégulation de la voix calcique dans le SNC. Mes résultats ont donc contribué à mieux comprendre le mécanisme de la DM1 dans le SNC, pour, à long terme, développer des approches thérapeutiques ciblant des évènements moléculaires précis.

La gaine de myéline joue un rôle essentiel dans l'efficacité de la conduction électrique des impulsions nerveuses dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique. Afin de mieux comprendre le rôle de la myéline dans les maladies auto-immunes qui affectent le système nerveux, l'influence des protéines MBP-C1, MBP-C8 (une forme mutante) et P2 sur la structure de la membrane a été étudiée par diffraction neutronique, et sur sa dynamique par diffusion neutronique élastique incohérente (EINS) et diffusion neutronique quasi-élastique (QENS). Les expériences ont révélé que des changements de structure se produisent dans les membranes de myéline modèles dans la région de température couvrant les transitions de phase des lipides. Par des mesures de diffraction neutronique, on a observé que les protéines MBP-C1 et P2 affectent profondément la structure des membranes de myéline reconstituées, révélant des changements importants dans la bicouche de la phase liquide. Une variété de comportements dynamiques fonctions de la température sont également observés par EINS dans le modèle des membranes de myéline: une transition entre un régime harmonique vers un régime non harmonique en raison des rotations du groupe de méthyle est suivie par d'autres transitions induites par la transition de phase gel-liquide de la bicouche et de la fusion de l'eau d'hydratation. MBP-C1 s'avère réduire la dynamique de la membrane, augmentant la température à partir de laquelle la première transition se produit et réduisant la dynamique dans la phase de gel. Ces résultats sont en adéquation avec les mesures par QENS qui montrent une réduction de la dynamique de la membrane dans la phase de gel induite par MBP-C1. Au contraire, dans la phase liquide, MBP-C1 s'avère accroître les mouvements de diffusion observés par QENS, ce qui est consistant avec l'observation des changements de la structure bicouche induits par MBP-C1 dans la phase liquide: en raison de l'élargissement de l'espace à l'intérieur de la bicouche, causé par la protéine MBP-C1 qui pénètre dans la bicouche, les lipides pourraient avoir augmenté leur degré de liberté. Aucune différence significative sur les mouvements observés de la membrane entre les effets de MBP-C1 et sa forme modifiée MBP-C8 associée à de multiples scléroses n'a été observée dans cette étude. Par ailleurs, on a démontré que les protéines MBP-C1 et P2 agissent de façon fortement synergique et il se pourrait qu'elles s'associent à l'intérieur de la membrane. Leur capacité à réduire la dynamique de la membrane dans la phase liquide est considérablement accrue quand les deux protéines sont présentes. Un modèle est proposé dans lequel les protéines associées influencent des grandes parties de la membrane en améliorant l'adhésion entre les bicouches par leurs fortes interactions électrostatiques et par un effet de synergie sur leur empilement.

La compréhension et l'étude du système nerveux est un des grands enjeux du XXIème siècle à la fois pour la recherche fondamentale, mais également pour la mise au point de neuroprothèses implantables pour la réhabilitation fonctionnelle (exemple : implants rétiniens, implants cochléaires). Depuis quelques années, des systèmes basés sur l'utilisation de multi-électrodes (MEA : Multi-Electrode-Array) offrent la possibilité d'enregistrer des milliers de cellules interconnectées entre-elles sur plusieurs jours sur des tranches de tissu nerveux ou des systèmes nerveux complets. Mais une des limites de cette technique est le faible nombre de voies de ces systèmes (64 voies). Les travaux de cette thèse ont consisté à développer une technologie de fabrication permettant la réalisation d'un système multiélectrode s " haute densité 3D ". Cela passe par le développement d'une nouvelle technologie dans la réalisation de micro pointes basée sur la gravure profonde du silicium (DRIE), qui permet d'obtenir des pointes en silicium de 80 µm de haut espacées de 50 µm. Des matrices 60, 256 et 1024 voies ont été fabriquées par cette technique. L'utilisation de la stimulation est aussi un point important dans l'étude de ces grands réseaux, mais il n'est pas possible actuellement de disposer de système permettant une stimulation focale. Pour résoudre ce problème, nous avons développé des matrices spécifiques permettant d'obtenir des stimulations focales du tissu. Nous avons également dans ces travaux de thèse étudié le comportement de l'interface métal/liquide, qui est cruciale pour la réalisation de MEA, en utilisant des techniques d'électrochimie

Le virus de la rougeole (MV) provoque une maladie sévère chez les enfants qui induit une forte immunosuppression et peut dans certains cas infecter le système nerveux central (SNC). La protéine CD150, principal récepteur cellulaire du virus, permet l’entrée du MV en se liant à l’hémagglutinine (MV-H). L’altération fonctionnelle des cellules dendritiques (DC) étant considérée comme essentielle dans l’immunopathogénèse du MV, nous avons analysé les conséquences de l’interaction de MV-H avec les DC. Nous avons développé un modèle expérimental qui nous permet d’étudier l’interaction directe entre CD150 et MV-H hors contexte infectieux. Nos résultats montrent que cette interaction provoque une diminution de l’expression des molécules de surface CD80, CD83, CD86, et HLA-DR, de la production d’IL-12 par les DC, et de la capacité des DC à stimuler la prolifération des lymphocytes T. L’interaction CD150-MV-H a inhibé la phosphorylation des protéines kinases JNK1/2 dans les DC et les lymphocytes B (LB) induite par la stimulation de CD150 par un anticorps spécifique, mais pas celle des kinases ERK1/2. Par ailleurs MV-H seule induit la phosphorylation d’Akt via CD150 dans les DC et les LB. La liaison de CD150 par MV-H a réduit la réponse inflammatoire chez les souris transgéniques exprimant CD150 humain, ce qui confirme l’effet de l’interaction de CD150 et MV-H in vivo. Nos études ont révélé l’expression de CD150 dans les tumeurs du SNC et l’existence d’une nouvelle isoforme de CD150. Cette isoforme contient un exon supplémentaire de 83 pb et est exprimée dans les cellules lymphoïdes et les DC en plus des tumeurs du SNC. Bien que l’expression de CD150 soit uniquement intracellulaire dans les cellules tumorales, elle peut représenter un nouveau marqueur pour les tumeurs cérébrales humaines. Cette étude apporte un éclairage nouveau sur le rôle immunorégulateur de CD150 et sur la diversité de ses isoformes, et ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour leurs applications thérapeutiques. / Measles virus (MV) causes an acute childhood disease, associated in certain cases with the infection of the central nervous system (CNS). MV induces a profound immunosuppression, resulting in high infant mortality. The major cellular receptor for MV is CD150, which binds MV hemagglutinin (MV-H). As dendritic cell (DC) dysfunction is considered to be essential for the MV immunopathogenesis, we analyzed consequences of MV-H interaction with DCs. We developed an experimental model allowing us to analyze the direct CD150-MV-H interaction in the absence of infectious context. This interaction caused the downregulation of surface expression of CD80, CD83, CD86 and HLA-DR molecules and inhibition of IL-12 production in DCs. DCs also failed to activate T cell proliferation. The CD150-MV-H interaction in DCs and B cells decreased the phosphorylation of JNK1/2, but not ERK1/2 kinases, after subsequent CD150 ligation with anti-CD150 antibodies. Moreover, MV-H by itself induced Akt phosphorylation via CD150 in DCs and B cells. Engagement of CD150 by MV-H in mice transgenic for human CD150 decreased the inflammatory reaction, contact hypersensitivity response, confirming the immunosuppressive effect of CD150-MV-H interaction in vivo. Furthermore, our studies revealed the CD150 expression in CNS tumors and identified the novel CD150 isoform, containing an additional 83bp exon expressed in lymphoid cells, DCs and CNS tumors. Although its isoforms remain intracellular in tumor cells, CD150 may represent a new marker for human brain tumors. Novel mechanism of CD150-induced immunosuppression and new CD150 isoform identified in these studies shed new light on its immunoregulatory role and CD150 isoform diversity and open perspectives for their clinical applications.

Le bisphénol A (BPA) présente des propriétés perturbatrices thyroïdiennes. Compte-tenu du rôle essentiel du système thyroïdien sur le développement du système nerveux central, l'exposition de la femme enceinte au bisphénol A est très préoccupante. Ainsi, cette thèse visait à déterminer les conséquences d'une exposition gestationnelle au BPA sur le développement du SNC conjointement aux effets sur la fonction thyroïdienne dans un contexte d'exposition interne parfaitement documenté et évalué par rapport aux expositions décrites chez l'être humain. L'exposition de brebis gestantes au BPA perturbait l'homéostasie thyroïdienne maternelle et modulait chez le fœtus, le métabolome de différentes structures cérébrales. Les modulations observées suggéraient que le BPA pouvait altérer la neurogenèse, la plasticité neuronale, la structure membranaire et le métabolisme énergétique au niveau central. La dose induisant les perturbations de la fonction thyroïdienne maternelle et du système nerveux central fœtal conduisait à des concentrations sériques en BPA similaires à celles décrites chez l'homme. / Bisphenol A (BPA) is able to disturb the thyroid function. Given the key role of thyroid function in the development of the central nervous system (CNS), gestational exposure to BPA is a matter of particular concern. Our goal was to evaluate the consequences of a BPA gestational exposure on the developing CNS jointly to its effects on the thyroid function within a context of a well-documented internal exposure compared to BPA human exposure. BPA exposure of pregnant ewes disrupted the maternal thyroid homeostasis and modulated the metabolome of specific fetal brain regions. The different modulations we observed suggested that BPA might alter neurogenesis, neuronal plasticity, membrane structure and energy metabolism. Interestingly, the BPA dose inducing maternal thyroid disruption and fetal CNS modulations led to BPA serum concentrations similar to those described in human biomonitoring studies.

La gaine de myéline joue un rôle essentiel dans l'efficacité de la conduction électrique des impulsions nerveuses dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique. Afin de mieux comprendre le rôle de la myéline dans les maladies auto-immunes qui affectent le système nerveux, l'influence des protéines MBP-C1, MBP-C8 (une forme mutante) et P2 sur la structure de la membrane a été étudiée par diffraction neutronique, et sur sa dynamique par diffusion neutronique élastique incohérente (EINS) et diffusion neutronique quasi-élastique (QENS). Les expériences ont révélé que des changements de structure se produisent dans les membranes de myéline modèles dans la région de température couvrant les transitions de phase des lipides. Par des mesures de diffraction neutronique, on a observé que les protéines MBP-C1 et P2 affectent profondément la structure des membranes de myéline reconstituées, révélant des changements importants dans la bicouche de la phase liquide. Une variété de comportements dynamiques fonctions de la température sont également observés par EINS dans le modèle des membranes de myéline: une transition entre un régime harmonique vers un régime non harmonique en raison des rotations du groupe de méthyle est suivie par d'autres transitions induites par la transition de phase gel-liquide de la bicouche et de la fusion de l'eau d'hydratation. MBP-C1 s'avère réduire la dynamique de la membrane, augmentant la température à partir de laquelle la première transition se produit et réduisant la dynamique dans la phase de gel. Ces résultats sont en adéquation avec les mesures par QENS qui montrent une réduction de la dynamique de la membrane dans la phase de gel induite par MBP-C1. Au contraire, dans la phase liquide, MBP-C1 s'avère accroître les mouvements de diffusion observés par QENS, ce qui est consistant avec l'observation des changements de la structure bicouche induits par MBP-C1 dans la phase liquide: en raison de l'élargissement de l'espace à l'intérieur de la bicouche, causé par la protéine MBP-C1 qui pénètre dans la bicouche, les lipides pourraient avoir augmenté leur degré de liberté. Aucune différence significative sur les mouvements observés de la membrane entre les effets de MBP-C1 et sa forme modifiée MBP-C8 associée à de multiples scléroses n'a été observée dans cette étude. Par ailleurs, on a démontré que les protéines MBP-C1 et P2 agissent de façon fortement synergique et il se pourrait qu'elles s'associent à l'intérieur de la membrane. Leur capacité à réduire la dynamique de la membrane dans la phase liquide est considérablement accrue quand les deux protéines sont présentes. Un modèle est proposé dans lequel les protéines associées influencent des grandes parties de la membrane en améliorant l'adhésion entre les bicouches par leurs fortes interactions électrostatiques et par un effet de synergie sur leur empilement. / The myelin sheath is essential for efficient electrical conduction of nerve impulses in the central and in the peripheral nervous system. To gain insight into the role of myelin, in autoimmune diseases that affect the nervous system, the influence of the myelin protein MBP-C1, a mutated form MBP-C8, and P2 on the membrane structure was investigated using neutron diffraction and on the membrane dynamics using incoherent elastic (EINS) and quasielastic neutron scattering (QENS). The experiments revealed that structural changes occur in the model myelin membranes across the temperature region covering the lipid phase transitions. The myelin proteins MBP-C1 and P2 are shown to strongly affect the structure of the model myelin membranes, shown by neutron diffraction measurements revealing significant changes in the bilayer spacing in the liquid phase. A range of distinct dynamical behaviours are observed by EINS in the model myelin membranes as a function of temperature: a first transition from a harmonic to an anharmonic temperature regime, assigned to methyl group rotations, is followed by further transitions induced by the gel-liquid phase transition of the bilayer and melting of the hydration water. MBP-C1 is shown to reduce the dynamics of the membrane, increasing the temperature at which the first transition occurs, and reducing the dynamics in the gel phase. These results were in agreement with quasielastic neutron scattering measurements, which showed a reduction of confined diffusive motions of the membrane in the gel phase induced by MBP-C1. In contrast, in the liquid phase, MBP-C1 was found to enhance diffusive motions, revealed with QENS, which is consistent with the observed changes to the bilayer structure that are induced by MBP-C1 in the liquid phase: due to the widening of the interbilayer space caused by MBP-C1, which penetrates into the bilayer, the lipids may have increased their conformational freedom. Any significant difference between the effects of MBP-C1 and its modified form MBP-C8, which is associated with multiple sclerosis, on motions of the membrane, investigated by QENS, were not identified in this study. It was demonstrated that both proteins MBP-C1 and P2 act in a highly synergistic manner and may associate within the membrane. Their ability to reduce the membrane dynamics in the liquid phase is considerably enhanced when both proteins are present. A model is proposed in which the associated proteins influence large fractions of the membranes by promoting adhesion between the bilayers through their strong electrostatic interactions and by their synergistic stacking effect.