L'IRM cardiaque est un examen non invasif qui permet aujourd’hui de proposer une analyse multiparamétrique alliant notamment fonction, caractérisation tissulaire, perfusion, et appréciation de la fibrose. Cependant afin d'uniformiser ces analyses il convient de favoriser une interprétation objective des images obtenues passant par une étape de quantification de l'information. Nous avons suivi une cohorte de 195 patients ayant présenté un premier infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST et ayant bénéficié d'une revascularisation coronaire en phase aigüe avec succès. Des IRM ont été réalisées au cours de leur hospitalisation puis à 3 mois. Ont été investigués de façon quantitative les volumes ventriculaires, le stress pariétal systolique, la taille d'infarctus, la taille d'obstruction microvasculaire et la taille de l'épanchement péricardique. Une cohorte de 42 patients présentant une cardiomyopathie hypertrophique a également été étudiée par ECG et IRM. Nous avons débuté par une validation clinique comparative des méthodes de quantification semi-automatique de la taille d'infarctus. L’obtention du seuil par la méthode FWHM permet de mesurer la taille d’infarctus initial la mieux corrélée aux volumes ventriculaires à 3 mois. Nous avons également confronté et souligné les relations entre l’ECG et le phénotype des cardiomyopathies hypertrophiques documenté par IRM cardiaque. Nous montrons qu’il n’existe pas de critère ECG corrélé à la présence de fibrose myocardique dans cette pathologie ; à l’inverse la présence d’une onde q semble en relation avec la géométrie cardiaque tel qu’un rapport de la paroi septale sur latérale élevé. Nous avons également montré que les composantes de la déformation myocardique étaient altérées selon le degré de fibrose myocardique dans le post-infarctus. Nous montrons une altération plus marquée en cas d’obstruction microvasculaire et un caractère prédictif du strain longitudinal global pour la taille d’infarctus à 3 mois. Nos analyses soulignent l'intérêt d'une approche multiparamétrique pour préciser les déterminants d'une part de l'insuffisance cardiaque, d'autre part de la constitution d'un épanchement péricardique post-infarctus. Alors que la taille d’infarctus initiale est le meilleur marqueur de risque de développer un épisode d’insuffisance cardiaque pendant l’hospitalisation, c’est le stress pariétal systolique qui est le mieux relié aux épisodes d’insuffisance cardiaque après la sortie. Enfin, un épanchement péricardique était retrouvé chez 58.5% des patients avec une moyenne de 31.6±24.0 ml. Les paramètres associés en analyse multivariée étaient la taille d’infarctus, la présence d’une obstruction microvasculaire et le stress pariétal systolique. L’ensemble de nos résultats montre l’intérêt d’une approche quantitative et multiparamétrique de l’IRM cardiaque. Ses potentielles applications sont nombreuses dans le domaine de la recherche aussi bien descriptive que prospective et randomisée. / The various aspect of cardiac function may now be investigated non-invasively by cardiac imaging. Cardiac magnetic resonance (CMR) allows to study multiple parameters in one time, including function, perfusion, tissular characteristics and fibrosis. There is a need to propose adequate and objective criteria for CMR analysis, which may be warranted by a quantitative analysis. We prospectively followed 195 patients with a first ST elevation myocardial infarction and successful revascularisation. CMR were performed at baseline and 3 months. We analysed ventricular volumes, systolic wall stress, infarct size, microvascular obstruction, and pericardial effusion extent. A cohort of 42 patients with hypertrophic cardiomyopathy were also studied. We demonstrated the clinical interest for semi-automated analysis of late gadolinium enhancement imaging. The use of the FWHM algorithm appeared strongly related to left ventricular volumes at 3 months. Then we depicted the lack of relationships between electrocardiograms and fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. The presence of q waves appeared to be related to cardiac phenotype, namely higher septal to posterior ratios. We showed the impairment of myocardial deformations in regard of myocardial fibrosis following a myocardial infarction. We found a much depressed deformation in case of microvascular obstruction and an interest for longitudinal global strain for the prediction of infarct size at 3 months. We also studied the determinants of post-infarction heart failure on one part, pericardial effusion on the other, by the use of a CMR multiparametric approach. Infarct size and systolic wall stress were the best markers of in-hospital and post-discharge heart failure, respectively. A pericardial effusion was found in 58.5% of the patients with a mean size of 31.6±24.0 ml. The determinants by multivariate analysis were infarct size, microvascular obstruction and systolic wall stress. Our results highlighted the interest for a quantitative and multiparametric approach of CMR. Further applications are expected in both descriptive and randomized studies.

L’Artériopathie Oblitérante des Membres Inférieurs (AOMI) est une pathologie chronique grave, induite par le processus physiopathologique d’athérosclérose. Diagnostiquée par la mesure de l’Index de Pression Systolique (IPS) de repos cette pathologie se traduit chez la plupart des patients par une ischémie (apports sanguins insuffisants) à l’exercice pouvant causer l’apparition de douleurs au niveau des membres inférieurs lors de la marche. Le premier axe de travail de cette thèse visait à évaluer la pertinence pédagogique des méthodes actuelles d’enseignement de l’IPS dans les facultés de médecine françaises. Les résultats des premiers travaux de recherche qui ont été menés montrent que les méthodes actuelles ne permettent pas aux étudiants de maîtriser les fondamentaux de cette mesure diagnostique. D’autres travaux ont alors été menés afin de définir la place et la forme que devrait prendre l’enseignement de l’IPS dans le cursus médical afin qu’il puisse être acquis par les futurs médecins de manière fiable et durable. Le second axe de travail de cette thèse visait à proposer une nouvelle approche méthodologique basée sur l’utilisation conjointe de deux moniteurs portables (accéléromètre et montre marqueur d’événements) permettant la quantification des douleurs ischémiques à l’exercice des patients atteints d’AOMI en condition de vie réelle. Les résultats issus de ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles pour le chercheur ou le clinicien pour la compréhension des limitations fonctionnelles des patients atteints d’AOMI dans leur contexte de vie. / Lower-extremity Peripheral Artery Disease (PAD) is a severe non-communicable disease that is associated with atherosclerosis. Diagnosed by Ankle- Brachial Index (ABI), PAD leads, in most patients, to ischemia (mismatch between blood demand and blood supply) during exercise that may lead to the occurrence of pain in the lower extremities during walking. The first axis of the present thesis was to assess the level of knowledge on this diagnostic tool among French medical students. Our results suggest that the way of teaching or learning the ABI procedure is deficient. According to these results we conducted another study to determine the best teaching method to improve students’ ABI proficiency. The second axis of the present thesis was to proposed a new method using wearable monitors (accelerometer and Micro Motion logger watch) to objectively identify and quantify lower limb walking pain manifestation as well as stop induced by walking pain during daily life in PAD patients. Our results can provide researchers and clinicians with a more realistic and holistic view of the functional limitations of PAD patients in free-living conditions.

En 1949, C. Loewner a demontré dans un travail non publié l'inégalité systolique optimale du tore T reliant l'aire au carré de la systole. Par la systole on désigne la longueur du plus court lacet non contractile de T. De plus, l' égalité est atteinte si et seulement si le tore est plat hexagonal. Ce résultat a donné naissance à la géométrie systolique. Dans cette thèse, nous étudions des inégalités de type systolique portant sur les longueurs minimales de différentes courbes et pas seulement la systole.Dans un premier temps, nous démontrons trois inégalités géométriques optimales conformes sur la bouteille de Klein reliant l'aire au produit des longueurs des plus courts lacets noncontractiles dans des classes d'homotopie libres différentes. Pour chaque classe conforme, nous décrivons la métrique extrémale réalisant le cas d'égalité.Nous établissons ensuite des inégalités géométriques optimales sur le ruban deMobius muni d'une métrique de Finsler. Ces inégalités géométriques relient la systole et la hauteur du ruban de Mobius à son volume de Holmes-Thompson. Nous en déduisons une inégalité systolique optimale sur la bouteille de Klein munie d'une métrique de Finsler avec des symétries. Nous décrivons également une famille de métriques extrémales dans les deux cas.Dans le troisième travail, nous démontrons une inégalité systolique critique sur la surface de genre deux. Plus précisément, il est connu que la surface de genre deux admet une métrique Riemannienne plate à singularités coniques qui est extrémale parmi les métriques à courbure nonpositive pour l' inégalité systolique. Nous montrons que cette métrique est en fait critique pour des variations lentes de métriques, cette fois-ci sans hypothèse de courbure, pour un autre problème systolique portant sur les longueurs des plus courts lacets non contractiles dans certaines classes d'homotopie libres données. Ces classes d'homotopie correspondent aux lacets systoliques et deux-systoliques de la surface extrémale / In 1949, C. Loewner proved in an unpublished work that the two-torus T satisfies an optimal systolic inequality relating the area of the torus to the square of its systole. By a systole here we mean the smallest length of a noncontractible loop in T. Furthermore, the equality is attained if and only if the torus is flat hexagonal. This result led to whatwas called later systolic geometry. In this thesis, we study several systolic-like inequalities. These inequalities involve the minimal length of various curves and not merely the systole.First we obtain three optimal conformal geometric inequalities on Riemannian Klein bottles relating the area to the product of the lengths of the shortest noncontractible loops in different free homotopy classes. We describe the extremal metrics in each conformal class.Then we prove optimal systolic inequalities on Finsler Mobius bands relating the systoleand the height of the Mobius band to its Holmes-Thompson volume. We also establish an optimalsystolic inequality for Finsler Klein bottles with symmetries. We describe extremal metric families in both cases.Finally, we prove a critical systolic inequality on genus two surface. More precisely, it is known that the genus two surface admits a piecewise flat metric with conical singularities which is extremal for the systolic inequality among all nonpositively curved Riemannian metrics. We show that this piecewise flat metric is also critical for slow metric variations, this time without curvature restrictions, for another type of systolic inequality involving the lengths of the shortest noncontractible loops in different free homotopy classes. The free homotopy classes considered correspond to those of the systolic loops and the second-systolic loops of the extremal surface

L’hypertension systolique isolée (HSI) est le résultat de changements au niveau de la paroi vasculaire qui ont pour conséquence d’augmenter la rigidité artérielle. Ces modifications surviennent surtout au niveau des grosses artères comme l’aorte et sont associées au vieillissement. La fragmentation des fibres élastiques, leur calcification (élastocalcinose) et la fibrose font partie des changements majeurs observés avec l’âge. En plus de ces changements, le vieillissement vasculaire provoque des modifications au niveau des cellules qui composent la paroi. Les cellules endothéliales sécrètent moins de monoxyde d’azote (NO) provoquant une dysfonction endothéliale et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) synthétisent maintenant des protéines matricielles et osseuses. Situé entre le sang et les CMLVs, l’endothélium contrôle le tonus vasculaire par la sécrétion de plusieurs substances vasoactives qui interagissent entre elles afin de maintenir l’homéostasie du système vasculaire. Parmi celles-ci, on note l’endothéline (ET), un puissant vasoconstricteur et le NO, un gaz vasorelaxants. Ce dernier est aussi reconnu pour bloquer la production d’ET par un mécanisme dépendant du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Comme il y a une interaction entre le NO et l’ET, et que cette dernière est impliquée dans la calcification artérielle, le NO pourrait être impliqué dans la modulation de l’élastocalcinose et de la rigidité artérielle par l’inhibition de l’ET et la modification de la composition de la paroi. Cet effet, qui se produirait au delà des effets vasorelaxants du NO, offre un potentiel thérapeutique intéressant pour l’HSI. Afin d’évaluer l’implication du NO dans la calcification vasculaire et la rigidité artérielle, un modèle animal d’HSI a été utilisé (modèle warfarine vitamine K, WVK). Ce modèle d’élastocalcinose est basé sur l’inhibition de la maturation d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein (MGP), par la warfarine. Afin de déterminer l’implication physiologique du NO dans l’initiation et la progression de l’élastocalcinose, sa production a été inhibée par un analogue de la L-arginine, le L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME). Lors des processus d’initiation de la calcification, le L-NAME a prévenu l’élastocalcinose sans toutefois modifier la vitesse de l’onde de pouls (PWV). Suite au traitement L-NAME, l’expression de la NO synthase inductible (iNOS) a été diminuée alors qu’elle a été augmentée lors du traitement WVK. Elle pourrait donc être impliquée dans les processus de calcification vasculaire. De plus, la NO synthase endothéliale (eNOS) semble également impliquée puisqu’elle a été augmentée dans le modèle WVK. Cette hausse pourrait être bénéfique pour limiter l’élastocalcinose alors que l’expression de la iNOS serait délétère. Lors de la progression de la calcification, le L-NAME a augmenté l’élastocalcinose et le PWV. Dans ce contexte, l’ET serait impliquée dans l’amplification de la calcification vasculaire entrainant une hausse de la rigidité artérielle. Comme le NO endogène limite la progression de la calcification et conséquemment la rigidité artérielle, il semble être protecteur. L’efficacité d’une modulation de la voie du NO dans le modèle WVK a été étudiée par l’administration d’un donneur de NO, le sinitrodil, ou d’un inhibiteur de la phosphosdiestérase 5 (PDE5), le tadalafil. La modulation de la voie du NO semble être bénéfique sur la rigidité artérielle, mais seulement de façon aiguë. En effet, le sinitrodil a modifié de transitoirement la rigidité au niveau de l’aorte possiblement par la modulation du tonus vasculaire sans toutefois avoir des effets sur la composition de la paroi. Comme le modèle WVK n’affecte pas la fonction endothéliale, les concentrations endogènes de NO semblent être optimales puisque le sinitrodil provoque une augmentation de l’élastocalcinose possiblement par le développement d’une tolérance. Tout comme le sinitrodil, le tadalafil a modulé de manière aiguë la rigidité artérielle sans modifier la composition de la paroi. Globalement, ces travaux ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques du NO endogène pour limiter le développement de l’HSI, suggérant qu’une dysfonction endothéliale, tel qu’observé lors du vieillissement, a un impact négatif sur la maladie. / Isolated systolic hypertension (ISH) is the result of complex changes in the vascular wall and consequently the increase of arterial stiffness. These modifications occur mainly in conductance arteries, like the aorta, and are associated with aging. The fragmentation of elastic fibers, calcification (elastocalcinosis), and fibrosis are major changes with age. In addition to these changes in the extracellular matrix, vascular aging also induces vascular cell wall modifications. These include decreased production of nitric oxide (NO) by endothelial cells, which induces endothelial dysfunction, and the production of matrix and bone proteins by vascular smooth muscle cells (VSMCs). Located between the blood and VSMCs, the endothelium controls vascular tone by secreting various vasoactive factors. These factors interact with each other to maintain the hemodynamic of the vascular system. Among these factors, the vasoconstrictor endothelin (ET) and the vasodilator NO. The latter has been shown to block ET production via a cyclic guanosine monophosphates-(cGMP) dependent mechanism, whereas ET has been implicated in arterial calcification. Therefore, NO might be involved in the modulation of elastocalcinosis and arterial stiffness by inhibiting ET and modifying the vascular wall composition. This effect of NO could offer interesting therapeutic potential for ISH. To evaluate the implication of NO in the vascular calcification and arterial stiffness, an animal model of ISH was used. This model of elastocalcinosis is based on the inhibition of the maturation of the anti-calcific protein, matrix Gla protein (MGP), by warfarin (WVK model). To gain insight into the physiological role of endogenous NO in the initiation and progression of elastocalcinosis, its production was inhibited by the administration of L-NAME. Interestingly, elastocalcinosis was prevented by L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME) administration without any modifications of the pulse wave velocity (PWV) during the initiation of the calcification processes. After the L-NAME treatment, the expression of inducible NO synthase (iNOS) was decreased, whereas upon treatment with warfarin alone the expression of iNOS was increased, which could be implicated in vascular calcification and arterial stiffness. In addition, endothelial NO synthase (eNOS) seems to be implicated in this process as its expression was also increased upon WVK treatment. This increase could be beneficial to limit elastocalcinosis, whereas the increase in iNOS expression could be harmful. L-NAME administration during the progression of calcification increased elastocalcinosis and PWV. In an endothelial dysfunction context, ET has been shown to be involved in the amplification process of vascular calcification causing an increase in arterial stiffness. As NO limits the progression of calcification and consequently arterial stiffness, endogenous NO seems to be protective in the aorta. The efficacy of exogenous modulation of the NO pathway in the WVK model was studied upon administration of the NO donor, sinitrodil, or the phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5), tadalafil. The exogenous modulation of the NO pathway seemed to be beneficial for arterial stiffness, but only in an acute manner. Indeed, sinitrodil modified the acute stiffness in the aorta potentially by vascular tone modulation, without having any effect on vascular wall composition. Since endothelial function was not affected upon WVK model, endogenous NO concentrations seem to be optimal. Thus, exogenous NO potentially caused an increase of elastocalcinosis by inducing tolerance to NO. As well as sinitrodil, tadalafil modulated the arterial stiffness in an acute manner without modifying the composition of the vascular wall. Broadly, these studies provide evidence that endogenous NO can limit ISH development, suggesting that endothelial dysfunction, as observed in aging, has a negative impact on this pathology.

La paroi vasculaire est composée de cellules endothéliales, de cellules musculaires lisses vasculaires et de fibroblastes qui sont entourés d’un réseau structuré et complexe de protéines, la matrice extracellulaire. Les interactions réciproques entre la matrice et les cellules sont nécessaires à la croissance, au développement et au remodelage. Or, différents contextes pathologiques entraînent la perturbation de ces interactions et sont la cause de différentes maladies. Au cours du vieillissement, la matrice extracellulaire des grosses artères élastiques est modifiée. Ainsi, les lamelles élastiques de la paroi vasculaire se fragmentent ou sont dégradées, en plus de calcifier. De même, l’accumulation de protéines plus rigides, comme le collagène, entraîne le développement de la fibrose. Ces modulations vont mener à l’augmentation de la rigidité artérielle et au développement de l’hypertension systolique isolée. En utilisant un modèle animal de calcification basé sur l’inhibition d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein, avec la warfarine, nous avons étudié la séquence des événements impliqués dans le développement de l’hypertension systolique isolée. Nous avons observé l’activation précoce et transitoire de MMP-9, puis du TGF-ß, précédant la modulation phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires, la calcification et les changements hémodynamiques. L’inhibition des métalloprotéinases et du TGF-ß a permis de prévenir la calcification vasculaire. Nous avons également étudié le rôle joué par une enzyme de la matrice extracellulaire, la transglutaminase 2, dans le développement de la calcification associée à l’hypertension systolique isolée. À l’aide d’un nouvel inhibiteur de cette enzyme, qui a permis de prévenir la calcification, nous avons établi que la transglutaminase était un élément clé dans le processus pathologique. Ces travaux ont permis de démontré l’intérêt de nouvelles avenues thérapeutiques ciblant directement la matrice extracellulaire, particulièrement la MMP-9, le TGF-ß et la transglutaminase 2, dans la pathologie de l’hypertension systolique isolée. / Within the vascular wall, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and fibroblasts are surrounded by a complex and structured network of secreted macromolecules and proteins, the extracellular matrix. Reciprocal interactions between matrix and cells are essential to growth, development and remodeling. However, in pathological situations, the alteration of these interactions can lead to the development of different disease states. With aging, the extracellular matrix of large elastic arteries undergoes several modifications. The elastic lamellae are fragmented or degraded and calcify, whereas more rigid proteins, such as collagen, accumulate and cause fibrosis. These alterations are associated with the stiffening of arteries, which results in the development of isolated systolic hypertension. In order to study the sequence of events occuring in the development of this pathology, we used an animal model of calcification based on the inhibition of a matrix Gla protein, which physiologically prevents calcification, with warfarin. We observed an acute and transient activation of MMP-9 and TGF-ß, which preceded the phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells, calcification and changes to hemodynamic parameters. Moreover, the inhibition of MMPs and TGF-ß prevented vascular calcification. We also studied the role of an extracellular matrix enzyme, transglutaminase 2, in the development of vascular calcification associated with isolated systolic hypertension. Using a novel inhibitor of this enzyme, we established a key role for transglutaminase 2 in this pathological process. This thesis demonstrates the relevance of directly targeting the extracellular matrix, particularly MMP-9, TGF-ß and transglutaminase 2, as a novel therapeutic avenue in the treatment of isolated systolic hypertension.

L'augmentation continue de la puissance des ordinateurs personnels (stations de travail ou PCs) et l'émergence de réseaux à haut débits fournissent de nouvelle opportunités de réalisation de machines parallèle à faible coût, en comparaison des machines parallèles traditionnelles. On peut aujourd 'hui construire de véritables machines parallèles en interconnectant des processeurs standards. Le fonctionnement de cet ensemble de processeurs en tant que machines parallèle est alors assuré par des logiciels tels que PVM et MPI. Quelle que soit la machine parallèle considérée, concevoir des applications parallèles impose, soit des outils de parallélisation automatique, soit un effort du programmeur suivant des méthodologies de programmation. Dans cette thèse, nous proposons une méthodologie de parallélisation des méthodes numériques. En général les méthodes numériques sont une chaîne d'algorithmes s'appelant les uns après les autres tout au long de leur exécution. A moins d'aborder leur parallélisation à partir du problème physique qu'elles traitent, par exemple par des techniques de décomposition de domaines, l'approche de parallélisation la plus réaliste est celle de type client/serveur.

L’hypertension systolique isolée (HSI) est le résultat de changements au niveau de la paroi vasculaire qui ont pour conséquence d’augmenter la rigidité artérielle. Ces modifications surviennent surtout au niveau des grosses artères comme l’aorte et sont associées au vieillissement. La fragmentation des fibres élastiques, leur calcification (élastocalcinose) et la fibrose font partie des changements majeurs observés avec l’âge. En plus de ces changements, le vieillissement vasculaire provoque des modifications au niveau des cellules qui composent la paroi. Les cellules endothéliales sécrètent moins de monoxyde d’azote (NO) provoquant une dysfonction endothéliale et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) synthétisent maintenant des protéines matricielles et osseuses. Situé entre le sang et les CMLVs, l’endothélium contrôle le tonus vasculaire par la sécrétion de plusieurs substances vasoactives qui interagissent entre elles afin de maintenir l’homéostasie du système vasculaire. Parmi celles-ci, on note l’endothéline (ET), un puissant vasoconstricteur et le NO, un gaz vasorelaxants. Ce dernier est aussi reconnu pour bloquer la production d’ET par un mécanisme dépendant du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Comme il y a une interaction entre le NO et l’ET, et que cette dernière est impliquée dans la calcification artérielle, le NO pourrait être impliqué dans la modulation de l’élastocalcinose et de la rigidité artérielle par l’inhibition de l’ET et la modification de la composition de la paroi. Cet effet, qui se produirait au delà des effets vasorelaxants du NO, offre un potentiel thérapeutique intéressant pour l’HSI. Afin d’évaluer l’implication du NO dans la calcification vasculaire et la rigidité artérielle, un modèle animal d’HSI a été utilisé (modèle warfarine vitamine K, WVK). Ce modèle d’élastocalcinose est basé sur l’inhibition de la maturation d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein (MGP), par la warfarine. Afin de déterminer l’implication physiologique du NO dans l’initiation et la progression de l’élastocalcinose, sa production a été inhibée par un analogue de la L-arginine, le L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME). Lors des processus d’initiation de la calcification, le L-NAME a prévenu l’élastocalcinose sans toutefois modifier la vitesse de l’onde de pouls (PWV). Suite au traitement L-NAME, l’expression de la NO synthase inductible (iNOS) a été diminuée alors qu’elle a été augmentée lors du traitement WVK. Elle pourrait donc être impliquée dans les processus de calcification vasculaire. De plus, la NO synthase endothéliale (eNOS) semble également impliquée puisqu’elle a été augmentée dans le modèle WVK. Cette hausse pourrait être bénéfique pour limiter l’élastocalcinose alors que l’expression de la iNOS serait délétère. Lors de la progression de la calcification, le L-NAME a augmenté l’élastocalcinose et le PWV. Dans ce contexte, l’ET serait impliquée dans l’amplification de la calcification vasculaire entrainant une hausse de la rigidité artérielle. Comme le NO endogène limite la progression de la calcification et conséquemment la rigidité artérielle, il semble être protecteur. L’efficacité d’une modulation de la voie du NO dans le modèle WVK a été étudiée par l’administration d’un donneur de NO, le sinitrodil, ou d’un inhibiteur de la phosphosdiestérase 5 (PDE5), le tadalafil. La modulation de la voie du NO semble être bénéfique sur la rigidité artérielle, mais seulement de façon aiguë. En effet, le sinitrodil a modifié de transitoirement la rigidité au niveau de l’aorte possiblement par la modulation du tonus vasculaire sans toutefois avoir des effets sur la composition de la paroi. Comme le modèle WVK n’affecte pas la fonction endothéliale, les concentrations endogènes de NO semblent être optimales puisque le sinitrodil provoque une augmentation de l’élastocalcinose possiblement par le développement d’une tolérance. Tout comme le sinitrodil, le tadalafil a modulé de manière aiguë la rigidité artérielle sans modifier la composition de la paroi. Globalement, ces travaux ont permis de mettre en évidence les effets bénéfiques du NO endogène pour limiter le développement de l’HSI, suggérant qu’une dysfonction endothéliale, tel qu’observé lors du vieillissement, a un impact négatif sur la maladie. / Isolated systolic hypertension (ISH) is the result of complex changes in the vascular wall and consequently the increase of arterial stiffness. These modifications occur mainly in conductance arteries, like the aorta, and are associated with aging. The fragmentation of elastic fibers, calcification (elastocalcinosis), and fibrosis are major changes with age. In addition to these changes in the extracellular matrix, vascular aging also induces vascular cell wall modifications. These include decreased production of nitric oxide (NO) by endothelial cells, which induces endothelial dysfunction, and the production of matrix and bone proteins by vascular smooth muscle cells (VSMCs). Located between the blood and VSMCs, the endothelium controls vascular tone by secreting various vasoactive factors. These factors interact with each other to maintain the hemodynamic of the vascular system. Among these factors, the vasoconstrictor endothelin (ET) and the vasodilator NO. The latter has been shown to block ET production via a cyclic guanosine monophosphates-(cGMP) dependent mechanism, whereas ET has been implicated in arterial calcification. Therefore, NO might be involved in the modulation of elastocalcinosis and arterial stiffness by inhibiting ET and modifying the vascular wall composition. This effect of NO could offer interesting therapeutic potential for ISH. To evaluate the implication of NO in the vascular calcification and arterial stiffness, an animal model of ISH was used. This model of elastocalcinosis is based on the inhibition of the maturation of the anti-calcific protein, matrix Gla protein (MGP), by warfarin (WVK model). To gain insight into the physiological role of endogenous NO in the initiation and progression of elastocalcinosis, its production was inhibited by the administration of L-NAME. Interestingly, elastocalcinosis was prevented by L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME) administration without any modifications of the pulse wave velocity (PWV) during the initiation of the calcification processes. After the L-NAME treatment, the expression of inducible NO synthase (iNOS) was decreased, whereas upon treatment with warfarin alone the expression of iNOS was increased, which could be implicated in vascular calcification and arterial stiffness. In addition, endothelial NO synthase (eNOS) seems to be implicated in this process as its expression was also increased upon WVK treatment. This increase could be beneficial to limit elastocalcinosis, whereas the increase in iNOS expression could be harmful. L-NAME administration during the progression of calcification increased elastocalcinosis and PWV. In an endothelial dysfunction context, ET has been shown to be involved in the amplification process of vascular calcification causing an increase in arterial stiffness. As NO limits the progression of calcification and consequently arterial stiffness, endogenous NO seems to be protective in the aorta. The efficacy of exogenous modulation of the NO pathway in the WVK model was studied upon administration of the NO donor, sinitrodil, or the phosphodiesterase type 5 inhibitor (PDE5), tadalafil. The exogenous modulation of the NO pathway seemed to be beneficial for arterial stiffness, but only in an acute manner. Indeed, sinitrodil modified the acute stiffness in the aorta potentially by vascular tone modulation, without having any effect on vascular wall composition. Since endothelial function was not affected upon WVK model, endogenous NO concentrations seem to be optimal. Thus, exogenous NO potentially caused an increase of elastocalcinosis by inducing tolerance to NO. As well as sinitrodil, tadalafil modulated the arterial stiffness in an acute manner without modifying the composition of the vascular wall. Broadly, these studies provide evidence that endogenous NO can limit ISH development, suggesting that endothelial dysfunction, as observed in aging, has a negative impact on this pathology.

La paroi vasculaire est composée de cellules endothéliales, de cellules musculaires lisses vasculaires et de fibroblastes qui sont entourés d’un réseau structuré et complexe de protéines, la matrice extracellulaire. Les interactions réciproques entre la matrice et les cellules sont nécessaires à la croissance, au développement et au remodelage. Or, différents contextes pathologiques entraînent la perturbation de ces interactions et sont la cause de différentes maladies. Au cours du vieillissement, la matrice extracellulaire des grosses artères élastiques est modifiée. Ainsi, les lamelles élastiques de la paroi vasculaire se fragmentent ou sont dégradées, en plus de calcifier. De même, l’accumulation de protéines plus rigides, comme le collagène, entraîne le développement de la fibrose. Ces modulations vont mener à l’augmentation de la rigidité artérielle et au développement de l’hypertension systolique isolée. En utilisant un modèle animal de calcification basé sur l’inhibition d’une protéine anti-calcifiante, la matrix Gla protein, avec la warfarine, nous avons étudié la séquence des événements impliqués dans le développement de l’hypertension systolique isolée. Nous avons observé l’activation précoce et transitoire de MMP-9, puis du TGF-ß, précédant la modulation phénotypique des cellules musculaires lisses vasculaires, la calcification et les changements hémodynamiques. L’inhibition des métalloprotéinases et du TGF-ß a permis de prévenir la calcification vasculaire. Nous avons également étudié le rôle joué par une enzyme de la matrice extracellulaire, la transglutaminase 2, dans le développement de la calcification associée à l’hypertension systolique isolée. À l’aide d’un nouvel inhibiteur de cette enzyme, qui a permis de prévenir la calcification, nous avons établi que la transglutaminase était un élément clé dans le processus pathologique. Ces travaux ont permis de démontré l’intérêt de nouvelles avenues thérapeutiques ciblant directement la matrice extracellulaire, particulièrement la MMP-9, le TGF-ß et la transglutaminase 2, dans la pathologie de l’hypertension systolique isolée. / Within the vascular wall, endothelial cells, vascular smooth muscle cells and fibroblasts are surrounded by a complex and structured network of secreted macromolecules and proteins, the extracellular matrix. Reciprocal interactions between matrix and cells are essential to growth, development and remodeling. However, in pathological situations, the alteration of these interactions can lead to the development of different disease states. With aging, the extracellular matrix of large elastic arteries undergoes several modifications. The elastic lamellae are fragmented or degraded and calcify, whereas more rigid proteins, such as collagen, accumulate and cause fibrosis. These alterations are associated with the stiffening of arteries, which results in the development of isolated systolic hypertension. In order to study the sequence of events occuring in the development of this pathology, we used an animal model of calcification based on the inhibition of a matrix Gla protein, which physiologically prevents calcification, with warfarin. We observed an acute and transient activation of MMP-9 and TGF-ß, which preceded the phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells, calcification and changes to hemodynamic parameters. Moreover, the inhibition of MMPs and TGF-ß prevented vascular calcification. We also studied the role of an extracellular matrix enzyme, transglutaminase 2, in the development of vascular calcification associated with isolated systolic hypertension. Using a novel inhibitor of this enzyme, we established a key role for transglutaminase 2 in this pathological process. This thesis demonstrates the relevance of directly targeting the extracellular matrix, particularly MMP-9, TGF-ß and transglutaminase 2, as a novel therapeutic avenue in the treatment of isolated systolic hypertension.

Les maladies complexes telles que les maladies cardio-Vasculaires (MCV) sont influencées par des facteurs génétiques et environnementaux. L’estimation du risque cardio-Vasculaire chez un individu est généralement évaluée par la sommation des facteurs de risque reconnu des MCV (p. ex. l’âge, le sexe, le tabac, la pression artérielle et le cholestérol). Dernièrement, plusieurs bio-Marqueurs ont été examiné pour leur aptitude à améliorer la prédiction des maladies cardio-Vasculaires au-Delà des facteurs de risques traditionnels. L’intérêt de découvrir de nouveaux loci est incité notamment par les découvertes qui émergent des études d'association pangénomique (GWAS) qui permettent de tester l’association de variation génétique au risque de contracter une maladie commune. Les GWAS ont considérablement amélioré notre connaissance de l'architecture génétique des maladies cardio-Vasculaires, à ce jour plus de 50 variations génétiques sont formellement associées à des maladies cardio-Vasculaires, de même plus de 200 marqueurs génétiques seraient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (p. ex. le taux sanguin des lipides, la pression artérielle, l’indice de masse corporelle et le diabète de type 2). Le succès remarquable de ces études d’association, qui a permis l’identification de nombreux bio-Marqueurs, a conduit à une réévaluation des données génétiques dans le but de définir des informations cliniquement utiles pour limiter et mieux prédire les risques de maladies, grâce à une application plus efficace des stratégies de prévention. Dans cette thèse, nous examinons tout d'abord une nouvelle approche pour étudier l'architecture génétique de l'hypertension artérielle (HTA; facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires prématurées), puis nous avons constitué plusieurs modèles pour prédire le risque de développer une maladie coronarienne (MC; type le plus commun de MCV), enfin nous avons déterminé une base génétique commune du principal prédicteur de complications cliniques des maladies coronariennes – l'athérosclérose subclinique - afin d'ajouter une valeur pronostique supplémentaire en plus des scores de risque traditionnels à différents âges. Nous avons estimé l'héritabilité de la première mesure de la pression artérielle systolique (PAS) à ~25%/~45% et à ~30%/~37% pour la pression artérielle diastolique (PAD) chez les sujets d’origine Européenne (N = 8901) et d’origine Africaine (N = 2860) faisant respectivement partie de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), en accord avec les études antérieures. Par ailleurs, nous avons développé un moyen de combiner un score de risque génétique (SRC) – somme des effets génétiques parmi un ensemble de marqueurs – avec une évaluation indépendante du risque clinique, en utilisant un système d'équations log-Linéaire. Nous avons employé cet outil à la prédiction de la maladie coronarienne (MC) dans la cohorte ARIC. L'ajout d'un score de risque génétique (SRG) à un score de risque clinique (SRC) améliore à la fois la discrimination et l'étalonnage des maladies coronariennes dans la cohorte ARIC, et révèle par la même comment cette information génétique influence l'évaluation des risques ainsi que l’approche clinique. Enfin, parmi 1561 cas et 5068 contrôles (de la présence ou non de calcifications coronaires), faisant partie de plusieurs ensembles de données cliniques et génétiques disponibles via la base de données NCBI de Génotypes et Phénotypes (dbGAP), nous avons constaté qu’une augmentation d'un écart-Type dans le score de risque génétique de 49 bio-Marqueurs de MC est associée à 28 % d’augmentation de risque de développer une athérosclérose coronarienne subclinique diagnostiquée à un stade avancé (p=1.43x10-16). Cette augmentation du risque est significative dans chaque catégorie d'âge (de 15 ans en 15 ans) (0,01 > p > 9.4x10-7) et a été remarquablement similaire dans toutes les catégories d'âge (test d'hétérogénéité p = 0.98). (...) / Complex diseases such as cardiovascular disease (CVD) are influenced by both genetic and environmental factors. Estimation of an individual’s cardiovascular risk usually involves measurement of risk factors correlated with risk of CVD (e.g. age, sex, smoking, blood pressure, and total cholesterol). Lately, several biomarkers have been evaluated for their ability to improve prediction of cardiovascular disease beyond traditional risk factors. The interest in novel loci is propelled notably by emerging discoveries from the advent of genome-Wide association studies (GWAS) of genetic variants associated with risk for common diseases. GWAS has greatly enhanced our knowledge of the genetic architecture of cardiovascular disease, yielding over 50 variants confirmed to be associated with CVD to date, as well as over 200 associated with traditional cardiovascular risk factors (e.g. lipids, blood pressure, body mass index, and type 2 diabetes mellitus). This recent and continuing success in discovering increasing numbers of robustly associated genetic markers has led to reassessment of whether genetic data can provide clinically useful information by refining risk prediction and moderating disease risk through a more efficient application of prevention strategies. In this thesis, we first address novel approach to survey the genetic architecture of hypertension (i.e. major risk factor for premature CVD), then construct risk prediction models for coronary artery disease (CAD; i.e. most common type of CVD) and finally establish a common genetic basis of the strongest predictor of clinical complications of CAD, subclinical atherosclerosis, to add incremental prognostic value above traditional risk scores across a range of ages. We show that, for first visit measurements, the heritability is ~25%/~45% and ~30%/~37% for systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in European (N=8,901) and African (N=2,860) ancestry individuals from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort, respectively, in accord with prior studies. Then we present a means to combine a polygenic risk score - genetic effects among an ensemble of markers - with an independent assessment of clinical risk using a log-Link function. We apply the method to the prediction of coronary heart disease (CHD) in the ARIC cohort. The addition of a genetic risk score (GRS) to a clinical risk score (CRS) improves both discrimination and calibration for CHD in ARIC and subsequently reveal how this genetic information influences risk assessment and thus potentially clinical management. Finally, Among 1561 cases and 5068 controls, from several clinical and genetic datasets available through the NCBI's database of Genotypes and Phenotypes (dbGAP), we found a one SD increase in the genetic risk score of 49 CAD SNPs was associated with a 28% increased risk of having advanced subclinical coronary atherosclerosis (p = 1.43 x 10-16). This increase in risk was significant in every 15-Year age stratum (.01 > p > 9.4 x 10-7) and was remarkably similar across all age strata (p test of heterogeneity = 0.98). We obtained near identical results and levels of significance when we restricted the genetic risk score to 32 SNPs not associated with traditional risk factors. Accordingly, common variation largely recapitulates the known heritability of blood pressure traits. The vast majority of this heritability varies by chromosome, depending on its length, and is largely concentrated in intronic and intergenic regions of the genome but widely distributed across the common allele frequency spectrum. Respectively, our proposed method to combine genetic information at established susceptibility loci with a nongenetic risk prediction tool facilitates the standardized incorporation of a GRS in risk assessment. (...)

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde. Actuellement, leur prévalence croît en Afrique subsaharienne où l'hypertension représente un facteur de risque cardiovasculaire majeur. Différents médicaments sont utilisés pour le traitement de l'hypertension mais dans les pays à revenu faible en général, et en R.D.Congo en particulier, le niveau socio-économique bas de la population pousse cette dernière à faire appel à la médecine traditionnelle. En R.D.Congo, les tradithérapeutes utilisent une multitude de plantes pour traiter l’hypertension. Cependant, les propriétés pharmacologiques de certaines de ces plantes sur la fonctionnalité vasculaire n’ont pas encore été étudiées de manière approfondie.<p>Afin de donner une base scientifique à l’utilisation de ces plantes dans le traitement de l'hypertension artérielle en médecine traditionnelle congolaise, nous avons réalisé dans un premier temps une enquête ethnobotanique. Celle-ci a été menée auprès de tradipraticiens de Kinshasa et du Bas-Congo, dans l'ouest de la R.D.Congo, afin d'obtenir des informations spécifiques sur les plantes qui sont utilisées pour traiter l'hypertension. Suite à cette enquête, trois plantes ont été sélectionnées :les feuilles et les écorces de racines de Combretum racemosum P. Beauv (Combretaceae), les feuilles de Combretum celastroides subsp. laxiflorum Welw (Combretaceae) et les écorces de tronc et de racines d'Hymenocardia acida Tul. (Euphorbiaceae). L'évaluation de l'effet vasorelaxant des extraits polaires issus de ces plantes sur les anneaux d’aorte isolée de rat a montré que les extraits testés ont un effet vasorelaxant endothélium-dépendant. Tous les extraits induisent cet effet via la voie du NO-GMPc alors que ceux de feuilles et d'écorces de racines de Combretum racemosum agissent également via la voie des prostanoïdes. Ces extraits ont aussi une action antioxydante. Enfin, l'administration chronique des extraits polaires de feuilles de Combretum celastroides subsp. laxiflorum et d'écorces de racines d'Hymenocardia acida aux rats spontanément hypertendus a montré que ces deux extraits possèdent une activité antihypertensive. Dans le but de déterminer les composés phytochimiques responsables de l’activité vasorelaxante observée, les extraits polaires de feuilles de Combretum celastroides subsp. laxiflorum et d'écorces de racines d'Hymenocardia acida ont été soumis à un fractionnement sur une colonne de polyamide. Toutes les fractions obtenues ont présenté une activité antioxydante, mais l'activité vasorelaxante était concentrée dans une fraction dont l'analyse par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse après thiolyse a indiqué qu'elle était enrichie en procyanidines. En conclusion, notre étude montre l'intérêt de ces plantes dans le traitement de l'hypertension en médecine traditionnelle congolaise, intérêt qui mérite d’être confirmé par des études cliniques rigoureuses./<p><p>Cardiovascular diseases represent a major cause of death in the world. Currently, their prevalence grows in sub-Saharan Africa where hypertension represents a major cardiovascular risk factor. Different drugs are used for the treatment of hypertension, but in low-income countries in general and in the D.R.Congo in particular, low socio-economic level forces the population to frequently recourse to the traditional health systems. In D.R.Congo, the traditional healers use a variety of plants to treat hypertension, but the pharmacological properties of some of these plants on vascular function have not been investigated.<p>To provide a scientific basis for the use of these plants in the treatment of hypertension in Congolese traditional medicine, we first carried out an ethnobotanical survey among traditional healers in some districts of Kinshasa and Bas-Congo, in the west of D.R. Congo, to obtain specific information about the plants that are used as antihypertensive remedies. As a result of this investigation, three plants were selected :leaves and root bark of Combretum racemosum P. Beauv (Combretaceae), leaves of Combretum celastroides subsp. laxiflorum Welw (Combretaceae), and trunk bark and root bark of Hymenocardia acida Tul. (Euphorbiaceae). The evaluation of the vasorelaxant effect of the polar extracts from these plants on isolated rat aorta showed that all extracts have an endothelium-dependent vasorelaxant effect. All extracts induce the vasorelaxant effect through the NO-cGMP pathway while those of Combretum racemosum leaves and root bark also act via the prostanoids pathway. These extracts also showed an antioxidant activity. Chronic administration of polar extracts of Combretum celastroides subsp. laxiflorum leaves and Hymenocardia acida root bark to spontaneously hypertensive rats showed that both extracts have an antihypertensive activity. Both extracts were fractionated on a column of polyamide in order to determine the nature of the compounds responsible for the vasorelaxant activity. All fractions obtained had an antioxidant activity but the vasorelaxant activity was concentrated in one fraction. Analysis of this fraction by liquid chromatography-mass spectrometry after thiolysis indicated that it was enriched in procyanidins. In conclusion, our study shows the interest of these plants in the treatment of hypertension in Congolese traditional medicine, interest which should be confirmed by rigorous clinical studies.<p> <p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished