Submitted by Patricia Sanches (pavasanches@yahoo.com.br) on 2016-03-09T20:18:00Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Versao Final PG.pdf: 5872248 bytes, checksum: 91eb144a323c67ffe300437610348524 (MD5) / Approved for entry into archive by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br) on 2016-03-10T19:41:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 sanches_p_me_bot.pdf: 5872248 bytes, checksum: 91eb144a323c67ffe300437610348524 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-10T19:41:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 sanches_p_me_bot.pdf: 5872248 bytes, checksum: 91eb144a323c67ffe300437610348524 (MD5) Previous issue date: 2016-02-26 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Objetivo: Epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM) é a epilepsia refratária mais comum do adulto. A esclerose hipocampal (EH) é a alteração estrutural mais frequentemente relacionada a esta doença. Técnicas quantitativas de análise de difusão permitem a análise mesoscópica in vivo da fisiopatologia das epilepsias. O objetivo deste estudo foi analisar a variação dos principais parâmetros de difusão e explorar as diferenças entre duas metodologias de análise voxel à voxel de imagens comparando um grupo de pacientes com ELTM com controles. Métodos: Foram selecionados pacientes com diagnóstico de ELTM. Os pacientes e um grupo controle foram submetidos a ressonância magnética de 3 Tesla. Os parâmetros de difusão foram obtidos das imagens. Com base nos tensores, um template customizado foi criado e as imagens registradas em um espaço padrão. Três formas de comparação de cada parâmetro foram realizadas: morfometria baseada em voxel (VBM), estatística espacial baseada em tratos (TBSS) e analise especifica de tratos. Resultados: Foram investigados 24 pacientes com ELTM e 36 controles. 10 apresentaram EH à esquerda, 11 à direita e três bilateral com predomínio à esquerda. Nos pacientes, o VBM mostrou as maiores alterações localizadas no giro parahipocampal direito (aumento de difusão axial, radial e média; volumes de 290, 758 e 595 mm3; p = 0,001, < 0,0001 e < 0,0001 respectivamente) e no lobo temporal esquerdo (redução de anisotropia fracionada; 719 mm3; p < 0,0001). Nos pacientes, o TBSS mostrou as maiores alterações no giro temporal superior esquerdo (aumento de difusão axial; 423 mm3; p = 0,028), no lobo temporal esquerdo (aumento da difusão radial; 1132 mm3; p = 0,001), no uncus direito (aumento da difusão média; 254 mm3; p = 0,008) e no lobo temporal esquerdo (redução de anisotropia fracionada; volume de 17518 mm3; p < 0,001). Conclusão: As técnicas utilizadas mostraram resultados semelhantes. Entretanto, as análises se complementaram reforçando a significância dos achados. As alterações foram mais frequentemente observadas nos parâmetros de anisotropia fracionada e difusão radial indicando a necessidade do uso de múltiplos parâmetros de difusão para investigação de pacientes com ELMT. Foi possível observar um predomínio de alterações nas adjacências do lobo temporal mas alterações mais difusas também foram detectadas bem como maior comprometimento no lado esquerdo. / Objectives: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common refractory epilepsy of adults. Hippocampal sclerosis (HS) is the most frequent structural abnormality associated with this disease. Quantitative techniques of diffusion analysis allow an in vivo mesoscopic analysis the epilepsy physiopathology. The objective of this investigation was to analyze the variation of the main diffusion parameters and explore differences between two methodologies of voxel-wise neuroimaging analysis, comparing a group of patients with MTLE to controls. Methods: Patients with MTLE and controls were selected. All patients and controls were underwent 3 Tesla magnetic resonance imaging. Diffusion parameters were obtained from the raw images. Based on the tensors, a customized template was created and images were transformed into standard space. Three comparisons for each parameter were performed: voxel-based morphometry (VBM), tract based spatial statistics (TBSS) and specific tract analysis. Results: 24 patients with MTLE and 36 controls were investigated. 10 patients presented with left HS, 11 with right and 3 bilateral with left predominance. VBM showed major abnormalities localized in the right parahippocampal gyrus (increased axial, radial and mean diffusivity; volumes 290, 758 and 595 mm3; p = 0.001, < 0.0001 and < 0.0001, respectively) and in the left temporal lobe (decreased fractional anisotropy; 719 mm3; p < 0.0001). TBSS showed major abnormalities in the left superior temporal gyrus (increased axial diffusivity; 423 mm3; p = 0.028), in the left temporal lobe (increased radial diffusivity; 1132 mm3; p = 0.001), in the right uncus (increased mean diffusivity; 254 mm3; p = 0.008) and in the left temporal lobe (decreased fractional anisotropy; volume 17518 mm3; p < 0.001). Conclusion: The two techniques used showed similar findings. The analyses were complementary, stressing the significance of the findings. The abnormalities were more frequently observed in fractional anisotropy and radial diffusivity indicating the need for several diffusion parameters in the investigation of patients with MTLE. We observed a predominance of abnormalities in the temporal lobe adjacencies but diffuse abnormalities and a major burden of the left side were also observed. / FAPESP: 2011/02961-2

Introdução: O Padrão Alternante Cíclico (“CAP”, do inglês - Cyclic Alternating Pattern) é um ritmo fisiológico do sono NREM, que corresponde aos períodos de ativação cíclica expressos por eventos fásicos do sono. O aumento na expressão de taxa do CAP tem sido considerado uma medida de instabilidade e fragmentação do sono. O CAP representa uma condição favorável para a ocorrência de descargas interictais e/ou ictais. A modulação do CAP em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) não está bem definida. Objetivos: Analisar a expressão do CAP em pacientes com ELT e comparar com o grupo de controle. Selecionar o grupo de pacientes sem distúrbios do sono que possam influenciar a organização do sono. Métodos: Foi realizado estudo transversal com grupo de controle de comparação. A seleção foi pareada em sexo e idade entre pacientes com ELT e o grupo de controle, obedecendo aos critérios de inclusão e exclusão. Os parâmetros do sono e CAP foram analisados em 13 pacientes com ELT (6 do sexo masculino e 7 do sexo feminino; idade média: 33,8 ± 8,5 anos) e 13 indivíduos sadios (8 do sexo masculino e 5 do sexo feminino; idade média: 26,1 ± 9,2 anos), os quais não apresentaram distúrbios do sono. A comparação dos dois grupos foi realizada através do “teste t” de Student e confirmada pelo “teste U” de Mann-Whitney. Resultados: Os pacientes com ELT apresentaram aumento na taxa de CAP (44,02 ± 5,23 % versus 31,83 ± 3 %; p<0,001) e maior duração do tempo de CAP (133,77 ± 15,56 min. versus 99,38 ± 9,6 min.; p<0,001) em relação aos indivíduos sadios. Não houve diferença na média da duração da fase A (9,27 ± 1,15 seg. versus 8,7 ± 0,61 seg.; p<0,131), e a média da duração da fase B não atingiu diferença significativa (22,92 ± 1,71 seg. versus 21,54 ± 1,78 seg.; p<0,054) entre os dois grupos. A comparação dos parâmetros de sono e de CAP dentro de cada grupo, mostrou não haver diferença entre os gêneros. A análise estatística dos parâmetros do sono em pacientes com ELT evidenciou uma diferença significativa das seguintes variáveis: menor latência ao sono (5,8 ± 2,4 min. versus 14,2 ± 7,6 min.; p=0,002); aumento do número da troca de estágios com média de 91,1 ± 25,7 versus 68,2 ± 12,8; p=0,008; menor duração de estágio IV (30,8 ± 14,8 min. versus 51,4 ± 12,5 min.; p=0,001); maior percentual do estágio III (7,7 ± 2,8% versus 5,7 ± 1,7%; p=0,035); menor percentual do estágio IV (7,9 ± 4% versus 12,9 ± 3,3%; p=0,002) em pacientes com ELT, comparando com o grupo de controle. A análise dos despertares breves demonstrou em pacientes com ELT: maior número de despertares breves em sono (66,5 ± 20 versus 41,8 ± 9; p=0,001); maior número de despertares breves em sono NREM (52,9 ± 19,6 versus 31 ± 9,5; p=0,002); maior duração total de despertares breves em sono (549,1 ± 170,3 seg. versus 357,2 ± 88,5 seg.; p=0,002); maior duração total de despertares breves em sono NREM (436,8 ± 165,7 seg. versus 271,9 ± 95,2 seg.; p=0,006); aumento do índice de despertar breve em sono (10,2 ± 2,9 versus 6,3 ± 1,7; p=0,001); aumento do índice de despertar breve em sono NREM (10,3 ± 3,4 versus 6 ± 2; p=0,001). Não houve diferença significativa de número (13,6 ± 5,6 versus 10,8 ± 3,7; p=0,149), duração total (112,3 ± 48,3 seg. versus 85,3 ± 25,2 seg.; p=0,091) e índice de despertar breve (9,7 ± 3,8 versus 7,4 ± 2,4; p=0,075) em sono REM entre os dois grupos. Todos os pacientes comELT tiveram uma eficiência do sono normal e similar ao grupo de controle (90,4 ± 2,9 % versus 90,6 ± 2,9 %). Conclusões: Os pacientes com ELT apresentam aumento da taxa de CAP e da duração de tempo de CAP em relação ao grupo controle, demonstrando um aumento na instabilidade e fragmentação do sono. O aumento na expressão da taxa de CAP, alterações nos parâmetros de fragmentação e descontinuidade do sono, expressos pelo aumento de número, duração e índice de despertares breves em sono NREM e o número de mudanças de estágios, associados à eficiência normal do sono em nosso grupo de pacientes com ELT, podem sugerir que o CAP tem um papel na modulação do sono. A fragmentação e a instabilidade do sono em pacientes com ELT, provavelmente, ocorrem devido à própria epilepsia e podem refletir a interação do foco epiléptico com os sistemas responsáveis pela manutenção e estabilidade de sono. / Introduction: Cyclic Alternating Pattern (“CAP”) is a NREM sleep physiological rhythm corresponding to periods of cyclical activation expressed by phasic events of sleep. The increase in the CAP rate expression has been considered a measure for sleep instability and fragmentation. CAP offers a favorable condition for interictal and/or ictal discharges. The CAP modulation in patients with Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is not well defined. Objectives: Analyze the CAP expression in patients with TLE comparing it with a control group. Select the group of patients without sleep disorders which may interfere with sleep organization. Methods: A transversal study was conducted with a comparing control group. The selection was paired on gender and age between patients with TLE and the control group, in accordance with inclusion and exclusion criteria. The sleep parameters and CAP were analyzed in 13 patients (6 males and 7 females; mean age: 33,8 ± 8,5 years) and 13 healthy individuals (8 males and 5 females; mean age: 26,1 ± 9,2 years) who did not present sleep disorders. The comparison of the two groups was made through Student’s t-test and was confirmed by the Mann-Whitney U test. Results: Patients with TLE showed an increase in the CAP rate (44,02 ± 5,23% versus 31,83 ± 3%; p<0,001) and CAP time was longer (133,77 ± 15,56 min. versus 99,38 ± 9,6 min.; p<0,001) as compared to healthy individuals. There was no difference in the duration average of stage A (9,27 ± 1,15 sec. versus 8,7 ± 0,61 sec.; p<0,131), and the duration average of stage B did not show a significant difference (22,92 ± 1,71 sec. versus 21,54 ± 1,78 sec.; p<0,054) between both groups. The comparison of sleep parameters and CAP within the group showed that there is no difference between the genders. The statistical analysis of sleep parameters in patients with TLE showed a significant difference in the following variables: lower sleep latency (5,8 ± 2,4 min. versus 14,2 ± 7,6 min.; p=0,002); increase in the number of stage shifts with an average of (91,1 ± 25,7 versus 68,2 ± 12,8; p=0,008); lower duration of the stage IV (30,8 ± 14,8 min. versus 51,4 ± 12,5 min.; p=0,001); higher percentage of the stage III (7,7 ± 2,8% versus 5,7 ± 1,7%; p=0,035); lower percentage of the stage IV (7,9 ± 4% versus 12,9 ± 3,3%; p=0,002) in patients with TLE as compared to the control group. The analysis of arousals in patients with TLE showed: a higher number of arousals during sleep (66,5 ± 20 versus 41,8 ± 9; p=0,001); a higher number of arousals during NREM sleep (52,9 ± 19,6 versus 31 ± 9,5; p=0,002); a longer total duration of arousals during sleep (549,1 ± 170,3 sec. versus 357,2 ± 88,5 sec.; p=0,002); a longer total duration of arousals during NREM sleep (436,8 ± 165,7 sec. versus 271,9 ± 95,2 sec.; p=0,006); an increase of arousal index during sleep (10,2 ± 2,9 versus 6,3 ± 1,7; p=0,001); an increase of arousal index during NREM sleep (10,3 ± 3,4 versus 6 ± 2; p=0,001). There was not a significant difference in number (13,6 ± 5,6 versus 10,8 ± 3,7; p=0,149), total duration (112,3 ± 48,3 sec. versus 85,3 ± 25,2 sec.; p=0,091) and arousal index (9,7 ± 3,8 versus 7,4 ± 2,4; p=0,075) during REM sleep between the two groups. All patients with TLE showed a sleep efficiency that is normal and similar to the control group (90,4 ± 2,9% versus 90,6 ± 2,9%).Conclusions: Patients with TLE showed an increase in CAP rate and a longer CAP duration in relation to the control group, demonstrating an increase in the instability and fragmentation of sleep. The increase in the CAP rate expression, alterations in the parameters of sleep fragmentation and discontinuity that as expressed by increase in the number, duration, arousal index during NREM sleep and number of stage shifts, associated with normal sleep efficiency in our group of patients with TLE may suggest that CAP may have influence in the modulation of sleep. Sleep fragmentation and instability in patients with TLE may occur probably due to epilepsy itself, reflecting the interaction of the epileptic foci with the systems responsible for the maintenance and stability of sleep.

Orientador: Luiz Betting / Resumo: Objetivo: Epilepsia de lobo temporal mesial (ELTM) é a epilepsia refratária mais comum do adulto. A esclerose hipocampal (EH) é a alteração estrutural mais frequentemente relacionada a esta doença. Técnicas quantitativas de análise de difusão permitem a análise mesoscópica in vivo da fisiopatologia das epilepsias. O objetivo deste estudo foi analisar a variação dos principais parâmetros de difusão e explorar as diferenças entre duas metodologias de análise voxel à voxel de imagens comparando um grupo de pacientes com ELTM com controles. Métodos: Foram selecionados pacientes com diagnóstico de ELTM. Os pacientes e um grupo controle foram submetidos a ressonância magnética de 3 Tesla. Os parâmetros de difusão foram obtidos das imagens. Com base nos tensores, um template customizado foi criado e as imagens registradas em um espaço padrão. Três formas de comparação de cada parâmetro foram realizadas: morfometria baseada em voxel (VBM), estatística espacial baseada em tratos (TBSS) e analise especifica de tratos. Resultados: Foram investigados 24 pacientes com ELTM e 36 controles. 10 apresentaram EH à esquerda, 11 à direita e três bilateral com predomínio à esquerda. Nos pacientes, o VBM mostrou as maiores alterações localizadas no giro parahipocampal direito (aumento de difusão axial, radial e média; volumes de 290, 758 e 595 mm3; p = 0,001, < 0,0001 e < 0,0001 respectivamente) e no lobo temporal esquerdo (redução de anisotropia fracionada; 719 mm3; p < 0,0001). Nos pacientes, o ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Objectives: Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common refractory epilepsy of adults. Hippocampal sclerosis (HS) is the most frequent structural abnormality associated with this disease. Quantitative techniques of diffusion analysis allow an in vivo mesoscopic analysis the epilepsy physiopathology. The objective of this investigation was to analyze the variation of the main diffusion parameters and explore differences between two methodologies of voxel-wise neuroimaging analysis, comparing a group of patients with MTLE to controls. Methods: Patients with MTLE and controls were selected. All patients and controls were underwent 3 Tesla magnetic resonance imaging. Diffusion parameters were obtained from the raw images. Based on the tensors, a customized template was created and images were transformed into standard space. Three comparisons for each parameter were performed: voxel-based morphometry (VBM), tract based spatial statistics (TBSS) and specific tract analysis. Results: 24 patients with MTLE and 36 controls were investigated. 10 patients presented with left HS, 11 with right and 3 bilateral with left predominance. VBM showed major abnormalities localized in the right parahippocampal gyrus (increased axial, radial and mean diffusivity; volumes 290, 758 and 595 mm3; p = 0.001, < 0.0001 and < 0.0001, respectively) and in the left temporal lobe (decreased fractional anisotropy; 719 mm3; p < 0.0001). TBSS showed major abnormalities in the left superior temporal... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Introdução: A recorrência de crises epiléticas pós cirurgia para tratamento da epilepsia do lobo temporal tem sido classificada como precoce ou tardia dependendo do tempo da primeira crise depois do procedimento. Contudo, este tempo de recorrência é variado, sendo arbitrariamente definido nos artigos científicos. Objetivos: Nós desenvolvemos um modelo matemático que pode identificar pacientes com chance de recorrência de crises pós-operatórias precoces ou tardias. Após, analisamos os dois grupos para identificar as diferenças clínicas, eletrofisiológicas e de neuroimagem entre estes pacientes. Métodos: Uma coorte histórica com 247 pacientes tratados com cirurgia para epilepsia do lobo temporal foi estudada. Dentre os paciente onde as crises epiléticas retornaram, utilizamos o tempo de recorrência em uma curva ROC para avaliar com maior acurácia o melhor período para predizer o prognóstico cirúrgico a longo prazo. Com isto, dividimos os pacientes em dois grupos: os de recorrência precoce e os de recorrência tardia. Após, nós analisamos as diferenças clínicas e radiológicas entre estes pacientes. Resultados: As crises epiléticas retornaram em 107 (48.9%) pacientes. A curva ROC mostrou que 6 meses era o tempo onde o prognóstico a longo prazo poderia ser determinado com maior acurácia (AUC = 0.761; sensibilidade = 78.8%; especificidade = 72.1%). Nós observamos que nos pacientes onde a recorrência ocorreu nos primeiros 6 meses após a cirurgia, a epilepsia começou mais precocemente (OR: 6.034; CI95%: 1.056–11.013; p=0.018), estes pacientes possuíam um pior prognóstico (6.849;2.538–18.518;p=0.001), necessitaram de maior número de medicação anti-epilética após o procedimento (2.07;1.162–9.345;p=0.013) e mais freqüentemente foram submetidos a uma nova cirurgia para controle de crises (9.592;1.181–77.877;p=0.021). Nos pacientes com recorrência tardia, as crises epiléticas eram mais comumente associadas a fatores desencadeantes (9.615;3.521–26.315;p<001). Conclusão: Pacientes com recorrências de crises epiléticas precoces ou tardias possuem diferentes características que podem estar relacionadas a diferenças entre os tipos de zonas epileptogênicas, eficácia dos procedimentos cirúrgicos ou mesmo à própria epileptogenicidade. A existência de tais disparidades podem ajudar a explicar os diferentes padrões de recorrência de crises pós cirurgia para epilepsia, auxiliando no planejamento do tratamento destes pacientes a longo prazo. / Background: Recurrence of seizures after surgery for epilepsy has been generally classified as either early or late depending on the time between surgery and seizure recurrence. However, the time of seizure recurrence is variable and it has been arbitrarily defined in the literatures. Objective: Here we establish a statistical-based model for discriminating patients with early or late seizure recurrence and examine the clinical, electrophysiological, and neuroimaging differences between these two groups of patients. Methods: A historical cohort of 247 patients treated surgically for temporal lobe epilepsy was identified. In those patients who recurred, the post-operative time until seizure recurrence was examined using an ROC curve to discriminate with greater accuracy the best period for predicting the long-term prognosis of patients. This approach divided patients in two groups, those with early and those with late seizure recurrence. Following this division, we compared differences between these groups in terms of a number of clinical and radiological variables. Results: Seizures recurred in 107 (48.9%) patients. The ROC curve showed that 6 months was the time when long-term surgical outcome could be determined with best accuracy, (AUC = 0.761; sensitivity = 78.8%; specificity = 72.1%). We observed that patients with seizure recurrence during first 6 months after surgery started seizing at younger age (OR: 6.034; CI95%: 1.056–11.013; p=0.018), had a worse outcome (6.849;2.538–18.518;p=0.001), needed a higher number of antiepileptic medications after surgery (2.07;1.162–9.345;p=0.013) and were more frequently submitted to reoperations (9.592;1.181–77.877;p=0.021). Patients with late relapse more frequently had seizures associated with trigger events (9.615;3.521–26.315;p<001). Conclusion: Patients with early or late recurrence of seizures have different characteristics that might reflect diversity in the epileptogenic zone and epileptogenicity itself. These disparities might help to explain variable patterns of seizures recurrence after epilepsy surgery.

Introdução: Dois grandes estudos de genoma humano ENIGMA e CHARGE identificaram uma variante genética comum da tescalcina (TESCrs7294919) envolvida no volume hipocampal em indivíduos saudáveis. Sabe-se que o gene TESC é altamente expresso na embriogênese e no hipocampo adulto e pode ter papel chave em doenças que afetam o hipocampo, entre estas, a epilepsia do lobo temporal. Neste estudo será investigado o impacto do polimorfismo rs7294919 em pacientes com epilepsia do lobo temporal. Métodos: Estudo de associação de 162 pacientes com epilepsia do lobo temporal e 100 controles sem epilepsia. Foram comparadas as frequências das variantes rs7294919 entre pacientes com epilepsia e controles e avaliados os impactos das diferenças alélicas nas principais características de epilepsia. Resultados: Não houve diferenças significativas entre os polimorfismos rs7294919 entre pacientes e controles (Tabela 1). No entanto, o genótipo CT foi mais comum no sexo masculino do que do sexo feminino (Tabela 2, Tabela 3 e Figura 1). Não foram observadas outras diferenças em relação à média de idade de início da epilepsia, história familiar de epilepsia, presença de aura, controle das crises, anormalidades de EEG interictal e achados de neuroimagem. Depois de controle de variáveis confusionais, o alelo C esteve significativamente aumentado em pacientes do sexo masculino(OR = 2,57; IC = 1.26-5.24 ; p = 0,009). Conclusão:Aobservação de uma maior frequência do alelo do alelo C em homens pode sugerir um efeito dependente da tescalcina através do seu gene TESCsobre o desenvolvimento da epilepsia do lobo temporal. Tanto quanto sabemos, este é o primeiro estudo da tescalcina no desenvolvimento de epilepsia. / Rationale: Two independent large genome-wide association studies identified a common genetic variant of tescalcin polymorphism (TESC rs7294919), that is significantly associated with hippocampal volume in healthy subjects. It is known that the TESC gene is highly expressed in embryogenesis and in adult hippocampus and might play a role in characteristics of diseases that affect hippocampus, among them temporal lobe epilepsy. In this study we investigate the impact of rs7294919 variants in temporal lobe epilepsy. Methods: This is an association study of 162 patients with temporal lobe epilepsy and 100 controls without epilepsy. We compared frequencies of rs7294919 variant between patients with epilepsy and controls and evaluate the impact of allelic difference in main characteristics of epilepsy. Results: There were no significant differences between TESC gene polymorphisms of patients and controls (Table 1). However, genotype CT was more frequent in male than females (Table 2, Table 3 and Figure 1). No other differences were observed regarding mean age of epilepsy onset, family history of epilepsy, presence of aura, seizure control, EEG interictal abnormalities and neuroimaging findings. After controlling for confounding variables, C allele was increased in male patients (O.R. = 2.57; CI = 1.26-5.24; p=0.009. Conclusions: Our finding might suggest a gender dependent effect of tescalcin polymorphism (TESC rs7294919) on development of epilepsy. As far as we are aware, this is the first study of tescalcin polymorphism on development of epilepsy. In our view, other studies in this venue are necessary to confirm our findings and explore other possible effects of tescalcina polymorphisms on development and characteristics of epilepsy.

Introdução: A epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) é a forma mais comum de epilepsia parcial e com índices significativos de resistência aos tratamentos farmacológicos. Um dos grandes desafios para a neurociência na atualidade é o desenvolvimento de biomarcadores que facilitem o diagnóstico e prognóstico para a epilepsia. Recentemente, algumas pesquisas demonstraram que microRNAs circulantes no sangue são biomarcadores sensíveis e específicos para várias doenças, incluindo do SNC, podendo ser obtido de forma não invasiva e representando um método de detecção eficiente e de baixo custo. Portanto, nosso trabalho teve como objetivo analisar o perfil de expressão dos microRNAs miR-145, miR-181c, miR199a e miR-1183 no hipocampo e fração leucocitária do sangue de pacientes com ELTM e investigar se os mesmos podem auxiliar como biomarcadores de diagnóstico e prognóstico para a epilepsia. Pacientes e métodos: Foram utilizadas amostras de hipocampo e sangue de 20 pacientes com ELTM, sendo 10 com boa evolução pós-operatória (Engel I) e 10 com evolução pósoperatória insatisfatória (Engel III e IV), e para controle foram utilizados hipocampos de necropsias e sangue de indivíduos saudáveis. A análise de expressão dos miRNAs foi feita utilizando a técnica de RQ-PCR. Resultados e Conclusões: As expressões dos miRNAs se comportaram de forma diferente no hipocampo e sangue de pacientes com ELTM quando comparados aos grupos controles. O miR- 145 apresentou-se hipoexpresso no hipocampo e hiperexpresso no sangue. Os miRNAs miR-145, miR-181c, miR199a e miR-1183 apresentaram-se hiperexpressos na fração leucocitária do sangue de pacientes com ELTM, podendo estes contribuir como possíveis biomarcadores para auxiliarem no diagnóstico. Ainda, não encontramos diferenças estatística desses miRNAs no sangue e hipocampo de pacientes Engel I versus Engel III e IV, no entanto, o miR-1183 apresentou-se progressivamente mais expresso no sangue dos pacientes nos grupos controle, no grupo Engel I e no grupo Engel III e IV respectivamente. / Introduction: The mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is the most common form of partial epilepsy and also presents significant resistance to pharmacological treatment. A major challenge for neuroscience today is the development of biomarkers that facilitate the diagnosis and prognosis for epilepsy. Recently, research has shown that microRNAs circulating in the blood are sensitive and specific biomarkers for various diseases, including CNS, they can be obtained noninvasively and represent a low cost detection method. Thus, our study aimed to analyze the expression profile of microRNAs miR-145, miR-181c, miR199a and miR- 1183 in the hippocampus and leukocyte fraction of the blood of patients with MTLE and investigate whether they can assist as diagnostic and prognosis biomarkers for epilepsy. Patients and Methods: Hippocampus and blood samples of 20 patients with MTLE were used; ten with good postoperative outcome (Engel I) and ten with poor postoperative outcome (Engel III and IV), and for the control group hippocampus of necropsy and blood of healthy individuals were used. The analysis of the expression of miRNAs was performed using RQ-PCR. Results and Conclusions: The expression of miRNAs behaved differently in the hippocampus and blood of patients with MTLE when compared with the control groups. This different behavior was most evident in miR-145, which was hypo-expressed in the hippocampus and hyper-expressed in the blood. MiRNAs miR-145, miR-181c, miR199a and miR-1183 were hyper-expressed in the leukocyte fraction from the blood of patients with MTLE, and these can be potential biomarkers to aid in the diagnosis. We found no statistical differences of these miRNAs in blood and hippocampus of patients Engel I versus Engel III and IV, however, miR-1183 was progressively expressed in the blood of patients in the control groups, Engel I and Engel III and IV respectively.

INTRODUÇÃO: Epilepsia do lobo temporal (ELTM) é a forma mais comum de epilepsia parcial, ocorrendo em cerca de 40% dos pacientes. Na ELTM as crises epilépticas podem ter origem na região cortical, o que é menos comum, porém ocorrem frequentemente em estruturas mesiais do lobo temporal, representadas basicamente pelo hipocampo e/ou amígdala. Com intuito de incluir novas possibilidades de tratamento e diagnóstico, torna-se necessário uma maior compreensão das bases moleculares da ELMT. Dentro desta perspectiva, um dos grandes desafios para a Neurociências na atualidade é o desenvolvimento de biomarcadores que facilitem o diagnóstico e prognóstico para a epilepsia. Recentemente, com o desenvolvimento de algumas pesquisas e novas técnicas no campo da biologia molecular demonstram que microRNAs circulantes no sangue são biomarcadores sensíveis e específicos para várias doenças, incluindo doenças neurológicas, podendo ser obtido de forma não invasiva, representando assim um método de eficiente detecção e custo baixo. OBJETIVOS: Analisar o perfil de expressão dos microRNAs miR-629-3p, miR-1202, miR1225-5p na amígdala, hipocampo e sangue de pacientes submetidos a cirurgia para tratamento da epilepsia do lobo temporal mesial refratários ao tratamento medicamentoso e investigar se os mesmos podem auxiliar como biomarcadores de diagnóstico e prognóstico para a epilepsia. PACIENTES E MÉTODOS: Foram utilizadas amostras de amígdalas, hipocampos e sangue de 20 pacientes com ELTM, sendo 10 com boa evolução pós-operatória (Engel I) e 10 com evolução pós-operatória insatisfatória (Engel III e IV), e para controle foram utilizados 10 amostras de amígdalas e 10 de hipocampos de necrópsias, assim como 10 amostras de sangue de indivíduos saudáveis. A análise de expressão dos miRNAs foi feita utilizando a técnica de RQPCR. RESULTADOS e CONCLUSÕES: Os miRNAs miR-629-3p, miR-1202 e miR- 1225-5p apresentaram-se hiperexpressos no sangue de pacientes com ELTM, podendo sugerir um possível papel de biomarcadores auxiliando no diagnóstico da ELTM. Os miRNAs-629-3p, 1202 e 1225-5p apresentaram aumento nos níveis de expressão sanguíneos progressivos entre os grupos controle, Engel I e Engel III e IV respectivamente, apresentando também possível potencial de biomarcadores no prognóstico cirúrgico entre Engel I e Engel III e IV. / INTRODUCTION: Epilepsy of the temporal lobe is the most common form of partial epilepsy, occurring in about 40% of patients. In TLE epileptic seizures may originate in the cortical region, which is less common. However they occur more frequently in temporal lobe mesial structures, represented primarily by the hippocampus and / or amygdala. A greater understanding of the epilepsy molecular basis is necessary when aiming to implement new treatments possibilities. Within this field of study, one of the major challenges for neuroscience today is the development of biomarkers that facilitate the diagnosis and prognosis for epilepsy. Recently, with the development of some researches and new techniques in the field of molecular biology, it demonstrate that microRNAs circulating in the blood are sensitive and specific biomarkers for various diseases, including neurological diseases and they can be obtained noninvasively, thus representing a low cost method of efficient detection. OBJECTIVES: To analyze the expression profile of miR-629-3p, miR-1202, miR1225-5p microRNAs in the amygdala, hippocampus and blood of patients operated to treat the mesial temporal lobe epilepsy refractory to drug treatment and investigate whether they can be used as biomarkers for epilepsy diagnosis and prognosis. PATIENTS AND METHODS: Amygdala, hippocampus and blood samples of 20 patients with MTLE were used; 10 with good postoperative outcome (Engel I) and 10 with poor postoperative outcome (Engel III and IV), and for the control group 10 amygdalas and 10 hippocampus of necropsy, as well as, 10 samples blood from healthy individuals. The analysisof the expression of miRNAs was performed using RQ-PCR. RESULTS AND CONCLUSION: MiRNAs miR-629-3P, miR-1202 and miR- 1225-5P were hyper-expressed in the blood of patients with MTLE, and may suggest a possible role of biomarkers in the diagnosis of MTLE. miR-629-3p, miR-1202 and miR-1225-5p were progressively expressed in the blood of patients in the control, Engel I and Engel III and IV groups respectively, representing also potential biomarkers for surgical prognosis between Engel I and Engel III and IV.

Introdução: O Padrão Alternante Cíclico (“CAP”, do inglês - Cyclic Alternating Pattern) é um ritmo fisiológico do sono NREM, que corresponde aos períodos de ativação cíclica expressos por eventos fásicos do sono. O aumento na expressão de taxa do CAP tem sido considerado uma medida de instabilidade e fragmentação do sono. O CAP representa uma condição favorável para a ocorrência de descargas interictais e/ou ictais. A modulação do CAP em pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) não está bem definida. Objetivos: Analisar a expressão do CAP em pacientes com ELT e comparar com o grupo de controle. Selecionar o grupo de pacientes sem distúrbios do sono que possam influenciar a organização do sono. Métodos: Foi realizado estudo transversal com grupo de controle de comparação. A seleção foi pareada em sexo e idade entre pacientes com ELT e o grupo de controle, obedecendo aos critérios de inclusão e exclusão. Os parâmetros do sono e CAP foram analisados em 13 pacientes com ELT (6 do sexo masculino e 7 do sexo feminino; idade média: 33,8 ± 8,5 anos) e 13 indivíduos sadios (8 do sexo masculino e 5 do sexo feminino; idade média: 26,1 ± 9,2 anos), os quais não apresentaram distúrbios do sono. A comparação dos dois grupos foi realizada através do “teste t” de Student e confirmada pelo “teste U” de Mann-Whitney. Resultados: Os pacientes com ELT apresentaram aumento na taxa de CAP (44,02 ± 5,23 % versus 31,83 ± 3 %; p<0,001) e maior duração do tempo de CAP (133,77 ± 15,56 min. versus 99,38 ± 9,6 min.; p<0,001) em relação aos indivíduos sadios. Não houve diferença na média da duração da fase A (9,27 ± 1,15 seg. versus 8,7 ± 0,61 seg.; p<0,131), e a média da duração da fase B não atingiu diferença significativa (22,92 ± 1,71 seg. versus 21,54 ± 1,78 seg.; p<0,054) entre os dois grupos. A comparação dos parâmetros de sono e de CAP dentro de cada grupo, mostrou não haver diferença entre os gêneros. A análise estatística dos parâmetros do sono em pacientes com ELT evidenciou uma diferença significativa das seguintes variáveis: menor latência ao sono (5,8 ± 2,4 min. versus 14,2 ± 7,6 min.; p=0,002); aumento do número da troca de estágios com média de 91,1 ± 25,7 versus 68,2 ± 12,8; p=0,008; menor duração de estágio IV (30,8 ± 14,8 min. versus 51,4 ± 12,5 min.; p=0,001); maior percentual do estágio III (7,7 ± 2,8% versus 5,7 ± 1,7%; p=0,035); menor percentual do estágio IV (7,9 ± 4% versus 12,9 ± 3,3%; p=0,002) em pacientes com ELT, comparando com o grupo de controle. A análise dos despertares breves demonstrou em pacientes com ELT: maior número de despertares breves em sono (66,5 ± 20 versus 41,8 ± 9; p=0,001); maior número de despertares breves em sono NREM (52,9 ± 19,6 versus 31 ± 9,5; p=0,002); maior duração total de despertares breves em sono (549,1 ± 170,3 seg. versus 357,2 ± 88,5 seg.; p=0,002); maior duração total de despertares breves em sono NREM (436,8 ± 165,7 seg. versus 271,9 ± 95,2 seg.; p=0,006); aumento do índice de despertar breve em sono (10,2 ± 2,9 versus 6,3 ± 1,7; p=0,001); aumento do índice de despertar breve em sono NREM (10,3 ± 3,4 versus 6 ± 2; p=0,001). Não houve diferença significativa de número (13,6 ± 5,6 versus 10,8 ± 3,7; p=0,149), duração total (112,3 ± 48,3 seg. versus 85,3 ± 25,2 seg.; p=0,091) e índice de despertar breve (9,7 ± 3,8 versus 7,4 ± 2,4; p=0,075) em sono REM entre os dois grupos. Todos os pacientes comELT tiveram uma eficiência do sono normal e similar ao grupo de controle (90,4 ± 2,9 % versus 90,6 ± 2,9 %). Conclusões: Os pacientes com ELT apresentam aumento da taxa de CAP e da duração de tempo de CAP em relação ao grupo controle, demonstrando um aumento na instabilidade e fragmentação do sono. O aumento na expressão da taxa de CAP, alterações nos parâmetros de fragmentação e descontinuidade do sono, expressos pelo aumento de número, duração e índice de despertares breves em sono NREM e o número de mudanças de estágios, associados à eficiência normal do sono em nosso grupo de pacientes com ELT, podem sugerir que o CAP tem um papel na modulação do sono. A fragmentação e a instabilidade do sono em pacientes com ELT, provavelmente, ocorrem devido à própria epilepsia e podem refletir a interação do foco epiléptico com os sistemas responsáveis pela manutenção e estabilidade de sono. / Introduction: Cyclic Alternating Pattern (“CAP”) is a NREM sleep physiological rhythm corresponding to periods of cyclical activation expressed by phasic events of sleep. The increase in the CAP rate expression has been considered a measure for sleep instability and fragmentation. CAP offers a favorable condition for interictal and/or ictal discharges. The CAP modulation in patients with Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is not well defined. Objectives: Analyze the CAP expression in patients with TLE comparing it with a control group. Select the group of patients without sleep disorders which may interfere with sleep organization. Methods: A transversal study was conducted with a comparing control group. The selection was paired on gender and age between patients with TLE and the control group, in accordance with inclusion and exclusion criteria. The sleep parameters and CAP were analyzed in 13 patients (6 males and 7 females; mean age: 33,8 ± 8,5 years) and 13 healthy individuals (8 males and 5 females; mean age: 26,1 ± 9,2 years) who did not present sleep disorders. The comparison of the two groups was made through Student’s t-test and was confirmed by the Mann-Whitney U test. Results: Patients with TLE showed an increase in the CAP rate (44,02 ± 5,23% versus 31,83 ± 3%; p<0,001) and CAP time was longer (133,77 ± 15,56 min. versus 99,38 ± 9,6 min.; p<0,001) as compared to healthy individuals. There was no difference in the duration average of stage A (9,27 ± 1,15 sec. versus 8,7 ± 0,61 sec.; p<0,131), and the duration average of stage B did not show a significant difference (22,92 ± 1,71 sec. versus 21,54 ± 1,78 sec.; p<0,054) between both groups. The comparison of sleep parameters and CAP within the group showed that there is no difference between the genders. The statistical analysis of sleep parameters in patients with TLE showed a significant difference in the following variables: lower sleep latency (5,8 ± 2,4 min. versus 14,2 ± 7,6 min.; p=0,002); increase in the number of stage shifts with an average of (91,1 ± 25,7 versus 68,2 ± 12,8; p=0,008); lower duration of the stage IV (30,8 ± 14,8 min. versus 51,4 ± 12,5 min.; p=0,001); higher percentage of the stage III (7,7 ± 2,8% versus 5,7 ± 1,7%; p=0,035); lower percentage of the stage IV (7,9 ± 4% versus 12,9 ± 3,3%; p=0,002) in patients with TLE as compared to the control group. The analysis of arousals in patients with TLE showed: a higher number of arousals during sleep (66,5 ± 20 versus 41,8 ± 9; p=0,001); a higher number of arousals during NREM sleep (52,9 ± 19,6 versus 31 ± 9,5; p=0,002); a longer total duration of arousals during sleep (549,1 ± 170,3 sec. versus 357,2 ± 88,5 sec.; p=0,002); a longer total duration of arousals during NREM sleep (436,8 ± 165,7 sec. versus 271,9 ± 95,2 sec.; p=0,006); an increase of arousal index during sleep (10,2 ± 2,9 versus 6,3 ± 1,7; p=0,001); an increase of arousal index during NREM sleep (10,3 ± 3,4 versus 6 ± 2; p=0,001). There was not a significant difference in number (13,6 ± 5,6 versus 10,8 ± 3,7; p=0,149), total duration (112,3 ± 48,3 sec. versus 85,3 ± 25,2 sec.; p=0,091) and arousal index (9,7 ± 3,8 versus 7,4 ± 2,4; p=0,075) during REM sleep between the two groups. All patients with TLE showed a sleep efficiency that is normal and similar to the control group (90,4 ± 2,9% versus 90,6 ± 2,9%).Conclusions: Patients with TLE showed an increase in CAP rate and a longer CAP duration in relation to the control group, demonstrating an increase in the instability and fragmentation of sleep. The increase in the CAP rate expression, alterations in the parameters of sleep fragmentation and discontinuity that as expressed by increase in the number, duration, arousal index during NREM sleep and number of stage shifts, associated with normal sleep efficiency in our group of patients with TLE may suggest that CAP may have influence in the modulation of sleep. Sleep fragmentation and instability in patients with TLE may occur probably due to epilepsy itself, reflecting the interaction of the epileptic foci with the systems responsible for the maintenance and stability of sleep.

A memória prospectiva (MP), função não avaliada em baterias neuropsicológicas tradicionalmente aplicadas em pacientes com epilepsia do lobo temporal secundária à esclerose de hipocampo (EMT), refere-se a um conjunto de habilidades cognitivas que permitem lembrar-se de uma intenção a desempenhar no futuro, no momento adequado. Estudos de neuroimagem associam os lobos frontais ao desempenho do componente prospectivo da MP (lembrar a intenção) e as estruturas mesiais temporais ao componente retrospectivo da MP (lembrar o conteúdo da atividade). Estudou-se a MP, com ênfase no componente prospectivo, em pacientes com EMT unilateral. Correlacionou-se o desempenho no teste de MP com o desempenho em testes neuropsicológicos tradicionalmente utilizados e escalas de auto-avaliação. Incluímos 26 pacientes com EMT à direita, 22 à esquerda e 26 controles sadios pareados por idade, sexo e escolaridade. Houve alteração do componente prospectivo da MP em ambos os grupos EMT (p<0,001) (efeito lesão), com pior resultado no grupo EMTE (p<0,05) (efeito lateralidade da lesão). O grupo EMTE também apresentou rebaixamento no componente retrospectivo da MP. A alteração do desempenho não pôde ser explicada por depressão, ansiedade, efeito das drogas antiepilépticas, número de crises ou duração da epilepsia. O desempenho de pacientes com EMTE no teste de MP correlacionou-se com o desempenho em testes de evocação tardia de material verbal e autopercepção de desempenho de memória, o que sugere substrato neurobiológico comum para as funções avaliadas por estes instrumentos. A bateria de MP demonstrou o efeito da lesão e da lateralidade da lesão para os erros de componente prospectivo, e o efeito da lateralidade da lesão para os erros de componente retrospectivo. Sugere-se que o papel de estruturas mesiais temporais, incluindo os hipocampos, sobre o componente prospectivo da MP deve ser considerado, especialmente em atividades de longo prazo. A inclusão da avaliação da MP em baterias neuropsicológicas para pacientes com EMT pode auxiliar o entendimento das dificuldades de memória que estes apresentam em seu cotidiano. / Prospective memory (PM) refers to a set of cognitive abilities that allow future performance of a present intention, at the appropriate time. It has not been evaluated in mesial temporal sclerosis (MTS). Functional neuroimaging studies indicate the role of the frontal lobes in the prospective component of PM (intention recall) and the role of mesial temporal structures in the retrospective component (content recall). We studied PM, with emphasis on the prospective component, in patients with unilateral MTS and correlated performance in PM testing with performance in traditional neuropsychological tests, as well as self evaluation scales. We evaluated PM in 26 right MTS and in 22 left MTS patients, as well as in 26 age-gender and education matched normal controls. The prospective component of PM was impaired in both patient groups (p<0.001) (lesion effect), worse in LMTS group (p< 0.05) (laterality effect). Left MTS also impacted on performance in the retrospective PM component. Impaired performance could not be explained by depression, anxiety, age at epilepsy onset, duration of epilepsy or an antiepileptic drug effect. Mesial temporal lobe structures play an important role in prospective PM processes, especially in tasks involving long delay intervals. Inclusion of PM tests in neuropsychological batteries used to evaluate patients with temporal lobe structures dysfunction may allow a better understanding of memory impairment in these patients, especially of the impact of PM impairment on daily living activities.

Esclerose mesial temporal é causa freqüente de epilepsia de difícil controle em adultos. Avaliamos em crianças o espectro clínico, eletrográfico e radiológico desta patologia. Para tanto foi realizada revisão bibliográfica e estudo retrospectivo de 44 crianças no Hospital das Clínicas de São Paulo. Em ambos observou-se: predomínio das crises epilépticas com parada da movimentação, automatismo oroalimentar e gestual, e fenômeno motor; freqüente antecedente de crise febril e de estado de mal epiléptico. Na casuística verificou-se ainda que a lesão foi mais freqüente à esquerda em pacientes: com primeira crise entre seis meses e cinco anos de idade, com crise febril complicada e com dificuldade escolar / Mesial temporal sclerosis is frequent cause of intractable epilepsy in adults. We evaluate the clinical , electrographic and radiological spectrum this pathology in children. Was realized bibliographic revision and retrospective study in 44 children of the Clinic Hospital of São Paulo. Was observed: predominance of seizures with decreased responsiveness, oroalimentary and gestural automatism, and motor phenomenon; febrile seizures and epileptic status like frequent antecedents. The casuistry revealed lesion more frequent at left side in patients: with first seizure between six month and five years old, with febrile seizures complex and with school difficulty