L’avènement de la microscopie biphotonique et des techniques dites de « super-résolution » ont permis d’améliorer les performances de la microscopie de fluorescence et de l’appliquer à l’imagerie intravitale et à l’analyse des tissus biologiques. Ces techniques requièrent néanmoins l’emploi de sondes aux propriétés optiques et biologiques optimisées.Plusieurs séries de colorants cationiques basés sur le motif vinyl-triphénylamine (TP) ont été développés pour le marquage d’ADN. Ces fluorophores rouges ou jaunes dont l’émission de fluorescence est commutée par l’interaction avec l’ADN sont des ligands de petit sillon de l’hélice B et possèdent des sections efficaces d’absorption à deux photons élevées.Les TP marquent l’ADN du noyau des cellules fixées ou en apoptose avec une intensité et un contraste élevés. Elles sont non-cytotoxiques, photostables et sont perméables à la membrane cellulaire. L’optimisation des propriétés a permis d’obtenir la TP-2Bzim, qui possède une brillance biphotonique parmi les plus élevées rapportées dans la littérature pour des molécules de faible poids moléculaire (383 GM) et permet une détection en microscopie biphotonique à basse concentration et à faible puissance d’excitation. En cellules vivantes, les TP sont localisées dans les mitochondries mais, sous excitation mono- ou bi-photonique constante, elles déclenchent l’apoptose de la cellule et se relocalisent dans le noyau. Le phénomène peut être imagé par fluorescence, et les TP pourraient donc être employées comme photosensibilisateurs théranostiques.Enfin, une stratégie de synthèse pour fonctionnaliser la TP-2Bzim a été développée. Elle a ainsi pu être couplée à des oligonucléotides et à un PNA pour la détection d’hybridation par fluorescence et à l’acide folique et à la spermidine pour le ciblage de cellules cancéreuses. / Significant advances were made in the field of in vivo fluorescence imaging thanks to the recent development of biphotonic microscopy and super-resolution techniques, rendering intravital imaging and biological tissues analysis possible. Those techniques however require the use of new probes with optimized optical and biological properties.Several series of cationic dyes for DNA staining were developed based on the vinyl-triphenylamine (TP) scaffold. Those new switchable yellow or red fluorophores bind in the minor-groove of DNA and display high two-photon absorption cross-sections. Two anionic derivatives were also designed for staining HSA.In fixed or apoptotic cells, the cationic dyes stain nuclear DNA with a high brightness and contrast. They are non-cytotoxic, photostable and cell permeant. The molecule with the most optimized properties, TP-2Bzim, has one of the highest two-photon brightness to date (383 GM in DNA), allowing sensible detection in biphotonic microscopy at low concentration and excitation power. In live cells, the dyes are localized in the mitochondria, but it appears that upon constant mono- or bi-photonic excitation they trigger cell apoptosis within a few minutes and are released in the nucleus. Since the phenomenon can be imaged by fluorescence microscopy, the TP dyes could thus be used as photosensitizers for theranostics.A synthetic pathway was also developed to functionalize the TP-2Bzim. It was then coupled by “click-chemistry” to short oligonucleotides or PNA sequences for fluorescence in situ hybridization, and to folic acid and spermidine for cancer cells targeting.

La récente découverte des carbon dots (CDs) et de leurs propriétés physico-chimiques exceptionnelles (stabilité chimique, solubilité en milieu aqueux, faible toxicité, biocompatibilité, photoluminescescence et résistance au photoblanchiment) permet d’envisager l’utilisation de ces matériaux carbonés de taille nanométrique dans de nouvelles approches en imagerie biomédicale (fluorescence, IRM...), pour la vectorisation d’acides nucléiques (ADN, siARN) et la délivrance d’actifs thérapeutiques. Dans ce contexte, les objectifs de ce travail de thèse s’articulent autour de deux thématiques bien précises : échantillonnage de nanoparticules carbonées et développement de plateformes théranostiques. Une première partie a ainsi été consacrée à la préparation de carbon dots diversement fonctionnalisés de façon à pouvoir explorer l’espace structural et mener des études de relation structure-toxicité sur différentes lignées de cellules en culture. La seconde partie a été centrée sur l’élaboration d’une plateforme théranostique à base de carbon dots visant, d’une part, à délivrer un acide nucléique de façon intracellulaire et, d’autre part, à permettre un suivi des particules par différentes techniques d’imagerie. / The recent discovery of carbon dots (CDs) and their very interesting phsico-chemical properties (chemical stability, water solubility, low toxicity, biocompatibility, photoluminescence and resistance to photobleaching) make these carbon nanoparticles a powerfull platform for biomedical imaging (fluorescence, MRI...), nucleic acids vectorization (DNA, siRNA) and drug delivery. In this context, the objectives of the thesis work are divided into two different thematics: carbon nanoparticles sampling and development of theranostic platforms. The first part is devoted to the preparation of various functionalized carbon dots to explore the structural space and to manage structure-toxicity relationship studies on different cell lines. The second part is focused on the development of a theranostic platform based on carbon dots in order to promote simultaneously nucleic acids delivery into cells and to monitor them by different imaging techniques.

Le cancer est un problème de santé publique dans le monde entier et d'importantes ressources en soins de santé sont dépensées pour le diagnostic. Plus précoce sera le dépistage des tumeurs, meilleures sont les chances de rémission sans rechute. Les techniques d'imagerie permettent de suivre l'évolution du traitement et de réorienter la stratégie en cas d'échec. En combinaison avec des agents de contraste ciblés, les modalités d'imagerie permettent même de sonder les structures à l'échelle moléculaires ce qui pourrait laisser envisager un traitement personnalisé du cancer [1, 2]. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) et l'échographie sont deux techniques complémentaires et non invasives qui permettent la détection de plusieurs cancers (sein, colon, cerveau ...). L'échographie est rentable, portable et fournit, en temps reel, des informations anatomiques. L'IRM profite d'une pénétration profonde dans les tissus mous, d'un contraste élevé et d'une meilleure sensibilité que l'échographie [3]. Néanmoins, l'utilisation de ces techniques en combinaison avec des agents de contraste est difficile, surtout parce que la concentration locale atteint dans la tumeur est souvent inférieure à la plage de sensibilité de détection [4]. Au cours des 20 dernières années, les agents de contraste multifonctionnels ont été construits sur mesure pour atteindre une accumulation préférentielle dans les tissus malades [5]. Dans cette étude, des stratégies de ciblage passif et actif de la tumeur ont été envisagées pour renforcer la concentration locale de nanocapsules polymère, contenant un noyau liquide de bromure de perfluorooctyle (PFOB). L'approche de ciblage passif est basée sur l'effet de pénétration et la rétention accrue (EPR). Les nanocapsules doivent avoir un diamètre inférieur à 400nm une demi-vie plasmatique prolongée. L'approche de ciblage actif est basée sur la reconnaissance spécifique d'un ligand pour une cible biologique surexprimée par la tumeur ou la néovascularisation. Pour le ciblage passif, les nanocapsules ont été préparées avec PLGA-b-PEG par un procédé d'émulsion-évaporation. La morphologie cœur-couronne a été confirmée par RMN du Fluor et cryo microscopie électronique. La surface des nanocapsules est densément couverte par des chaînes de PEG qui adoptent une conformation en brosse, telle qu'évaluée par XPS et diffusion des neutrons aux petits angles. La furtivité des nanocapsules a été démontrée in vitro par des mesures d'activation du complément et in vivo par une étude cinétique de la capture hépatique, réalisée après l'administration intraveineuse de nanocapsules chez la souris nude. L'imagerie des tumeurs, par IRM du Fluor, a révélé que seulement 1% de la dose injectée a été accumulée dans le tissu malade. Par échographie aucun réhaussement du contraste n'a été observé. Ainsi, une autre approche de ciblage a été nécessaire afin d'augmenter l'accumulation des nanocapsules au sein de la tumeur. Les nanocapsules ont été fonctionnalisées avec un peptide RGD (Arginine-Glycine-Acide aspartique afin de cibler les intégrines avß3, qui sont des protéines transmembranaires surexprimées par les néovaisseaux. Deux stratégies, appelées bottom-up et top-down, ont été élaborées pour mener à une décoration satisfaisante du peptide à la surface des nanocapsules. L'efficacité du couplage a été mesurée par RMN du proton. La morphologie des nanocapsules a été étudiée par CryoTEM.

Ce travail de thèse s’inscrit dans le domaine émergent du « théranostique » qui associe le diagnostic par l’imagerie à la thérapie au sein d’un même système. De nouveaux photosensibilisateurs (PS) pour la thérapie photodynamique (PDT) activables par un processus d’excitation biphotonique ont été synthétisés. Ils sont composés de porphyrines reliées à des unités dicétopyrrolopyrroles. Ces systèmes présentent d’importantes valeurs de sections efficaces d’absorption biphotonique dans le proche infra-rouge ainsi que de bons rendements quantiques de formation d’oxygène singulet. Deux PS ont ensuite été reliés à des complexes de Gd(III) permettant d’apporter la fonction d’imagerie par résonance magnétique (IRM). En plus de conserver de bonnes propriétés d’absorption biphotonique, ces systèmes présentent également de remarquables valeurs de relaxivité. Enfin, des études de phototoxicité in cellulo ont démontré l’activité d’un des agents théranostiques sous irradiation biphotonique. Ces résultats permettent de valider pour la première fois le concept d’un agent moléculaire unique pour la PDT par absorption biphotonique et pour l’IRM. / The work presented in this thesis belongs to the emerging field of « theranostic » whose aim is to combine a diagnostic and a therapeutic agent within the same system. New photosensitizers (PS) activated by a two-photon absorption process for Photodynamic Therapy (PDT) have been synthesised. These systems consist of porphyrins conjuguated to diketopyrrolopyrrole units. These compounds have significant high two-photon absorption cross-sections in the near infrared and good singlet oxygen quantum yields. Two PS have been linked to Gd(III) complexes in order to bring the magnetic resonance imaging (MRI) function. These systems still have good two-photon absorption properties and also show remarkable high relaxivity values. Finally, in cellulo phototoxicity studies have been performed for one of the theranostic agent and the two-photon PDT activity has been retained. These results validate, for the first time, a proof of concept of a single molecular agent for two-photon PDT and for MRI.

Le travail décrit dans cette thèse se concentre sur le développement de matériaux « durs et mous » ainsi que leur interaction avec les cellules biologiques pour une application finale dans le domaine de la théranostique couvrant l'imagerie, la détection, la thérapie génique et la thérapie du cancer. Dans ce contexte, nous avons tout d'abord étudié l'utilisation de complexes (II) de platine phosphorescents auto-assemblés comme sonde cellulaire. Nous avons étendu l'idée de bio-imagerie en introduisant un concept d’imagerie basée sur l’émission stimulée où nous étions en mesure de générer un laser provenant d'une cellule biologique unique sans utiliser de cavité optique conventionnelle. En outre, des nano-transporteurs multifonctionnels à base de matières poreuses dures à savoir des zéolithes L et des nanoparticules de silice mésoporeuse pour de la « drug delivery » (relargage de médicaments et d’oligonucléotides) in vitro ide ont été développés avec succès et testés pour le traitement du glioblastome. Un autre nano-vecteur, qui est construit à partir de silice biodégradable, a également été synthétisé et sa capacité d'encapsuler des protéines et de les libérer dans les cellules vivantes lors de la dégradation de la structure dans un environnement réducteur a été démontrée. Enfin, l'utilisation de nouveaux matériaux plasmonique sur la base de nanoparticules d'argent enrobées de silice cassable pour la détection d'agents réducteurs a été mise en valeur. / The work described in this thesis focuses on the development of soft- and hard-materials as well as their interaction with biological cells for applications in the field of theranostics covering imaging, sensing, and gene, and cancer therapy. In this context, we first investigated the use of phosphorescent self-assembled platinum(II) complexes as cellular probes. We extended the concept stimulated emission-based bioimaging by generating a laser-like emission coming from a single biological cell without using any conventional optical cavity. In addition, we successfully developed multifunctional nanocarriers based on porous hard materials, namely zeolites-L and mesoporous silica nanoparticles for drug and oligonucleotide delivery in vitro and they were tested to treat glioblastoma. Another nanovector, which is constructed from biodegradable silica, was also synthesized and its ability to encapsulate proteins and release them in living cells upon degradation of the structure in reductive environment was demonstrated. Finally, the use of novel plasmonic structures based on breakable silica-coated silver nanoparticles for detection of reducing agents was successfully investigated.

Un axe de recherche particulièrement développé en chimie organométallique moderneconcerne la recherche d’agents chimiothérapeutiques alternatifs au cisplatine dans lestraitements contre le cancer. Dans ce domaine, plusieurs stratégies ont été développées depuisplusieurs dizaines d’années, parmi lesquelles nous pouvons citer la multinucléarité, consistanten la création d’édifices polymétalliques. L’objectif de la première partie de ce manuscrits’inscrit dans cette thématique, par la conception, l’obtention et l’étude des propriétésbiologiques de complexes hétérobimétalliques "early-late" (Ti-Ru, Ti-Au, Ti-Pt, Ti-Os, Ti-Rh, Ti-Ir) et "late-late" (Pt-Au). Un deuxième concept développé au cours de ce manuscritconsiste en la génération de nouvelles espèces théranostiques, par association au sein d’unmême complexe d’un fragment métallique à activité thérapeutique et d’une sonde fluorescentepermettant de visualiser le trajet et les cibles biologiques de ce premier. Dans ce cadre, deuxséries parallèles de complexes bimétalliques ont été synthétisées à partir des squelettesRu(bipy)32+ et Ru(bipy)2(dipy)2+ dont les propriétés de luminescence ont été largementdécrites et utilisées pour diverses applications. Ces composés bimétalliques ont pu fairel’objet de mesures sur les deux fronts, à savoir leur activité cytotoxique envers des lignéescellulaires cancéreuses et leurs propriétés photophysiques. / A research theme especially developed in modern organometallic chemistry deals withnew chemotherapeutic agents as alternatives to cisplatin for the treatments against cancer. Inthis area, several strategies have been considered since decades, among which one can citemultinuclearity, meaning the creation of polymetallic structures. The objective of the first partof this manuscript deals with this theme, with the design, synthesis and study of the biologicalproperties of "early-late" hetero-bimetallic complexes (Ti-Ru, Ti-Au, Ti-Pt, Ti-Os, Ti-Rh, Ti-Ir) and "late-late" (Pt-Au). A second concept developed in this thesis consists in thegeneration of new theranostic agents by association inside a same unit of a metal fragmentwith therapeutic activity, and of a fluorescent probe allowing the visualization of thebiological targets. In this field, two parallel series of bimetallic compounds have beenobtained based on the skeletons Ru(bipy)32+ and Ru(bipy)2(dipy)2+, whose luminescenceproperties have been widely described and used for several applications. These bimetalliccomplexes have been tested both for their cytotoxic activity against cancer cells lines andtheir photophysical properties.

Ce travail expose deux stratégies pour le développement de nouveaux agents de contraste pour le diagnostic par IRM rehaussée par l’effet Overhauser.Le premier thème de ce travail est consacré au développement d’une sonde radicalaire, de type nitroxyde, capable de modifier sa signature RPE (Résonance Paramagnétique Electronique) en fonction d’une activité enzymatique. Cette modification, due à un changement conformationnel, a permis une irradiation microonde sélective de la sonde libérée par protéolyse. Cette particularité a pu être appliquée à l’IRM rehaussée par l’effet Overhauser et une amélioration du contraste de l’image de 1200% in vitro a été observée après hydrolyse enzymatique. Du fait de contraintes techniques, une amélioration du contraste de 600% a été obtenue in vivo alors que de nos jours,les agents de contraste les plus courants en clinique, basés sur des complexes de GdIII, améliorent le contraste de l’image d’environ 50 %. Le second thème aborde la synthèse et l’étude physico-chimique d’alcoxyamines, précurseurs de nitroxydes, pour le diagnostic par IRM rehaussée par l’effet Overhauser. Le point clé de cette approche repose sur l’activation de ces molécules afin de libérer rapidement le nitroxyde in situ. Les résultats de monoactivation chimique étant encourageants, la double activation chimique de ces nouvelles alcoxyamines a permis d’abaisser drastiquement le temps de demi-vie de l’une d’entre elles pour obtenir des valeurs compatibles avec des applications en diagnostic. Un pseudo-peptide sélectif de la chymotrypsine a également été greffé,ce qui a permis d’aboutir à une alcoxyamine modèle qui permettra de valider le concept de diagnostic recherché. / This work promotes two strategies for the development of new contrast agents for the diagnosis by Overhauser enhanced MRI. Two approaches have therefore been addressed.The first approach is devoted to the development of a nitroxide-type spin label, which is capable to change its EPR (Electron Paramagnetic Resonance) signature upon a non-radical enzymatic activity. This modification, due to a conformational change, allowed us to perform a selective microwave irradiation of the probe released by proteolysis. This feature was applied to Overhauser enhanced MRI and of the image after enzymatic hydrolysis of 1200% in vitro has been obtained. Due to technical hindrances, a contrast enhancement of 600% has been obtained in vivo, while nowadays, the most common clinical contrast agent, based on GdIII complex, improve image contrast around a value of 50%.The second topic deals with the synthesies and the physico-chemical study of alkoxyamines, as nitroxide precursors, for the diagnosis by MRI enhanced by the Overhauser effect. The key point of this approach is based on the activation of these molecules to quickly release the nitroxide in situ. Encouraged by the results of chemical monoactivation, we performed the double chemical activation of these new alkoxyamines to drastically reduce the half-life time of one of them to obtain values compatible with diagnostic applications. A selective pseudo-peptide of chymotrypsin has also been grafted, which allowed us to achieve an alkoxyamine model that will validate our concept of diagnosis.

La distribution in vivo des médicaments est étudiée par des techniques quantitatives faiblement ou non résolues spatialement. Avec l'apparition des thérapies personnalisées, des études plus approfondies sont nécessaires pour connaître précisément le comportement des molécules vectorisées sous la forme de nanoparticules (NPs). Dans le cadre du programme européen Ternanomed, ce projet de recherche a pour objectif d’évaluer la capacité de deux techniques d’imagerie appliquées à l’étude de la distribution de nanomédicaments à base de squalène et de Cis platine (Cis-Pt). Ces deux techniques ont été sélectionnées pour leur apport d’informations complémentaires à l’échelle des organes et des tissus : i) l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) pour suivre in vivo la biodistribution de NPs modèles à base de Cis-Pt et BiSqualène (BiSQ), marquées par des agents de contraste type oxyde de fer (USPIO), ii) l’imagerie de microfluorescence X, couplée au rayonnement synchrotron (SR-μXRF), qui ne nécessite pas de marquage préalable des nanomédicaments, pour le suivi tissulaire du Cis-Pt.Concernant l’approche par IRM, nous avons encapsulé avec succès nos USPIO synthétisées au sein des NPs de Cis-Pt BiSQ (210nm, polydispersité 0,1), tout en leur conférant un pouvoir contrastant à 7 tesla (r2=404 ms.mol-1 et r1=3 ms.mol-1). Ces NPs nouvellement préparées sont également traçables chez notre modèle murin Nudes. Les résultats de biodistribution montrent une arrivée rapide du contraste dans les organes épurateurs : le foie et la rate (5 minutes après l’injection). Au final, l’analyse par IRM a permis d’obtenir les données de biodistribution en temps réel des NPs à base de Cis Pt BiSQ, grâce au suivi du contraste apporté par les USPIO encapsulés. Concernant l’imagerie par SR-μXRF, nous avons démontré que cette technique est suffisamment sensible pour détecter et cartographier le Cis-Pt, vectorisé par nos NPs modèles. La distribution du Cis Pt a été quantifiée localement à partir d’une référence interne de concentration connue, le Zinc, à partir de notre méthode validée par le dosage globale du Platine par spectrométrie d’absorption atomique. Lorsque notre référence tissulaire n’est pas distribuée de façon homogène, une méthode semi-quantitative a été mise au point pour comparer la distribution à 2h, 8h et 24h, tel qu’au niveau des coupes de tumeurs PANC-1.Au final, ces travaux ont permis de démontrer, que la SR-μXRF et l’IRM sont des approches de choix pour l’étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de nanomédicaments tels que les NPs à base de Cis-Pt. La technique de microfluorescence X contribue au caractère original et pionnier de ce travail de recherche, apportant des nouveaux résultats de détection et quantification important dans le domaine des nanomédecines. / Nowadays, the in vivo distribution of drugs is studied by non-spatial or partially spatial quantitative techniques. With the development of personalized therapies, many studies are required to know the in vivo behaviour of these innovative treatments, which target drugs, such as nanoparticles (NPs). Into the European funded program Ternanomed, the aim of this multidisciplinary research project was to evaluate two complementary imaging methods to study the distribution of squalene and Cis platinum (Cis Pt) NPs. The 2 imaging methods were selected to provide complementary data at the scale of organs and tissues: i) Magnetic resonance imaging (MRI) to monitor the in vivo biodistribution of NPs models based on Cis-Pt and BiSqualene (BiSQ), labelled with "UltraSmall Iron Oxide Particle" (USPIO) contrast agents, ii) X-ray microfluorescence imaging, coupled with synchrotron radiation (SR-μXRF) without any labelling of these nanomedicines, by following the Cis-Pt drug distribution into tissues.Regarding the MRI approach, we first successfully prepared Cis-Pt BiSQ NPs loading with USPIO (210nm, polydispersity 0,1). These NPs were given a contrast at 7 Tesla (r2 = 404 ms.mol-1 and r1 = 3 ms.mol-1). These newly prepared and characterized NPs were also trackable into our Nude murine model. The results show a rapid arrival of contrast in the liver and spleen scavengers (5 minutes after injection). Ultimately, MRI analysis yielded real-time biodistribution data for Cis-Pt BiSQ-based NPs by monitoring the contrast provided by encapsulated USPIO. Regarding the SR-μXRF imaging analysis, we demonstrated that this technique is very sensitive to detect and map the Cis-Pt distribution, the drug vectorized by our squalene NPs models. Additionally, a local quantitative analysis is feasible when a microelement present in the tissue is used as a reference, in our study the Zinc element. The distribution of Cis-Pt was quantified in the hepatic, renal and fat tissues, after 2h and 24h, with our method validated by the global Platinum microanalyse using atomic absorption spectrometry. When the tissue reference appears not homogenously distributed, a semi-quantitative analysis method is possible to compare the distribution such as into PANC-1 tumour sections.Finally, these two complementary approaches illustrate the use of SR-μXRF and lay the optimized bases of MRI to study the pharmacokinetics and pharmacodynamics of two new types of Cis-Pt/squalene NPs. The SR-μXRF technique, newly used in pharmaceutical field, had an effective contribution to these original and pioneering research studies with an original way of in vivo assessment of the distribution of drug embedded into nanomedicine system. The issue of detecting correct and measurable distribution of the drugs is extremely important, timely and relevant to improve current knowledge in the state of the art. This research study brings new data which can produce significant impact to the overall area of nanomedicine.

Cette étude concerne le développement de nanoparticules hybrides offrant de nouvelles stratégies pour la thérapie et le diagnostic médical. Elles sont constituées d’un cœur magnétique jouant le rôle d’agent de contraste pour l’IRM et d’inducteur de chaleur par hyperthermie, d’une couronne de polymère thermosensible permettant d’encapsuler des principes actifs et de peptides de reconnaissance biologique. Une grande partie de l’étude a consisté à étudier les processus d'adsorption de copolymères poly(éther)-b-poly(L-lysine) de composition variable sur les particules magnétiques et à comprendre le rôle de la conformation des chaînes polymère à la surface des particules sur la stabilité des colloïdes en milieu physiologique. Un agent antitumoral a été encapsulé puis libéré de façon contrôlée sous l’effet d’un champ magnétique alternatif en exploitant le caractère thermosensible des blocs polyéthers. Des séquences peptidiques ciblant les zones d’inflammation de la barrière hémato-encéphalique ont été greffées sur les copolymères. L’efficacité du ciblage a été validée par IRM et fluorescence sur un modèle animal démontrant ainsi la multifonctionnalité des nanoparticules. / This work deals with the development of hybrid nanoparticles that could offer new strategies for therapy and diagnostic. These are based on a magnetic core which can play the role of contrast agent for MRI as well as heat inductor in AC magnetic field. This inorganic core is surrounded by a thermo-responsive polymeric brush that controls the loading and the release of drugs, and can be functionalized by specific ligands ensuring the targeting specificity. A large part of this work consists in studying the adsorption mechanism of poly(ether)-b-poly(L-lysine) based block copolymers onto magnetic particle and to better understand the influence of the polymer chain conformation at particles surface on the colloidal stability under physiological conditions. An anticancer drug has been loaded and released in a controlled manner under alternative magnetic field by taking advantage from the thermosensitivity of the polyether block. Targeting peptides specific of inflammation sites at the blood brain barrier have been grafted onto copolymers. The targeting specificity has been demonstrated by MRI and fluorescence imaging in rats attesting the multifunctionality of such nanoparticles.

Le but de ce travail de thèse a été de synthétiser de nouveaux nano-objets pour le diagnostic et le traitement du cancer. Ainsi, nous avons développé des nanoparticules hybrides constituées d'un noyau inorganique recouvert d'une couche organique de sérum albumine humaine (HSA). Le noyau inorganique est un composite constitué d'un cœur d'oxyde de fer (IO) et d'une coquille de silice mésoporeuse (MS). L’IO permet, grâce à ses propriétés magnétiques, le diagnostic par imagerie par résonance magnétique (IRM) et la thérapie par hyperthermie magnétique (HM), tandis que les porosités de la MS permettent l’encapsulation de médicaments pour la chimiothérapie. La taille des pores de la coquille MS a été modulée afin d’augmenter le taux d’encapsulation en médicament et la taille du cœur d’IO a été ajustée pour améliorer les propriétés d’HM et d'IRM. L'utilisation d’un revêtement final d’HSA en tant que gatekeeper pour la délivrance de médicaments contrôlée par action enzymatique a également été étudiée. En parallèle, des nanocapsules d’HSA chargées en médicament ont été synthétisées. Enfin, les activités biologiques de ces nanoparticules ont été testées sur différentes lignées cellulaires cancéreuses. / The aim of this PhD work was to synthesize and test new nano-objects for the diagnosis and treatment of cancer. For this purpose, we developed hybrid nanoparticles made of an inorganic core surrounded by a human serum albumin (HSA) organic coating. The inorganic core is a composite by itself as it is made of an iron oxide core (IO) surrounded by a mesoporous silica (MS) shell. The IO core ensures, through its magnetic properties, diagnosis by magnetic resonance imaging (MRI) and therapy by magnetic hyperthermia, whereas the MS shell allows the loading of anticancer drugs for chemotherapy within its porosities. The pore sizes of the silica shell were modulated to enhance the drug loading content and the IO core size was also tuned to improve magnetic hyperthermia as well as T2 MRI imaging properties of the final core-shell system. The use of a thick shell of HSA as gatekeeper for controlled drug delivery triggered by its degradation with proteases was also studied. In parallel the synthesis of drug loaded HSA nanocapsules using MS as sacrificial template was performed. Finally, the biological activities of these nanoparticles were tested on various cancer cell lines.