La géométrie d'une pièce fabriquée réelle diffère de la pièce virtuelle de CAO (Conception Assistée par Ordinateur. Cette différence est due à la somme des écarts inhérents à la fabrication. L'objectif de ce travail est d’introduire des pièces virtuelles ayant des défauts de forme (Skin Model Shape) dans les applications d'ingénierie afin de répondre aux exigences croissantes de l'industrie en matière de gestion de la qualité de la géométrie des produits. Les travaux traitent de divers aspects, particulièrement de la génération de défauts de forme, de la simulation d'assemblage et de la métrologie virtuelle.Les méthodes permettant de générer des défauts de forme sur des surfaces simples sont analysés et classées. En raison des défauts de forme, la combinaison de surfaces simples pour générer une pièce entière induit une incohérence géométrique au niveau des arêtes. Une méthode globale basée sur les éléments finis et une méthode locale basée sur le lissage local de maillage sont utilisées pour résoudre ce problème.Pour prédire l'écart des caractéristiques fonctionnelles, la simulation d'assemblage est effectuée en utilisant des surfaces avec défauts de forme. Une approche est développée sur la base de la condition de complémentarité linéaire et du torseur de petits déplacements pour prendre en compte les conditions aux limites de l'assemblage, telles que les déplacements et les charges.Des méthodes pour évaluer les écarts sur les modèles de surfaces avec défauts de forme sont également étudiées. Les spécifications sur le produit sont exprimées avec GeoSpelling et évaluées à l'aide du torseur de petits déplacements. Les méthodes développées sont intégrées dans un laboratoire virtuel pour l'apprentissage en ligne.Les études susmentionnées complètent et étendent les méthodes de gestion des tolérances basées sur GeoSpelling et le « skin » modèle. / The geometry of a real manufactured part differs from the virtual workpieces designed in Computer Aided Design (CAD) systems. This difference is due to the accumulation of unavoidable manufacturing deviations. The objective of this work is to implement virtual workpieces with form defects (Skin Model Shape) in engineering applications to meet the industry’s increasing demands in product geometry quality management. Various aspects are covered here, in particular form defect generation, assembly simulation and virtual metrology.Methods to generate form defects on simple surfaces are reviewed and classified. Due to form defects, the combination of simple surfaces to generate a whole part led to inconsistency on the edges. A global FEA-based method and a local mesh smoothing based method are used to overcome this issue.To predict the deviation of functional characteristics, assembly simulation is conducted using skin model shapes. An approach is developed based on the Linear Complementarity Condition and the Small Displacement Torsor to take into account assembly boundary conditions, such as displacements and loads.Methods to evaluate deviation values on skin model shapes are also studied. Product specifications are expressed with GeoSpelling, and evaluated using the Small Displacement Torsor method. The developed methods are integrated into an online Virtual Laboratory for e-learning.The above-mentioned studies complement and extend the tolerance management methods based on GeoSpelling and skin models.

Ce travail a comme objectif d’explorer le potentiel de bioremédiation de plantes et de rhizobactéries pour la réhabilitation des sols de sites miniers dans la région de Marrakech. Nous avons isolé des souches rhizosphériques et nodulaires des racines de fève et de plantes indigènes des sites miniers Draa Sfar et Kettara. Plusieurs isolats ont montré une bonne tolérance aux ETM allant jusqu’à 25 mg/l de Cu, 200 mg/l de Pb et 150 mg/l de Zn. Les souches tolérantes aux métaux ont fait l’objet de criblage pour déterminer leurs caractères PGPR (production d’exopolysaccharides, sidérophores, AIA et activité antifongique). En présence du sol minier amendé avec le sol agricole, la fève a montré une capacité à accumuler les métaux différemment d’un métal à l’autre. Le Pb a été peu mobile dans les parties aériennes des plantes, et n’a pas atteint les graines. Le Zn a été le métal le plus transloqué vers les parties aériennes bien que sa quantité soit importante au niveau des racines. Le Cu a été accumulé plutôt dans les racines des plantes. Le Zn et le Cu ont été transloqués aux graines mais à des teneurs significativement faibles. L’inoculation par les bactéries PGPR a permis de mieux accumuler le Cu dans les plantes notamment dans la partie racinaire. L’inoculation mixte PGPR-rhizobia a amélioré l’absorption du Zn dans les plantes notamment dans la partie aérienne. Les analyses in natura sur ces sites miniers fortement contaminés par des métaux lourds indiquent que le microbiote a évolué, devenant tolérant à la pollution à long terme par les métaux lourds et adapté aux plantes indigènes elles-mêmes capables de tolérer et d'accumuler les métaux lourds. / This work aims to explore the potential of plant and rhizobacteria for bioremediation in mining soil in Marrakech region. Rhizospheric and nodules strains were isolated from faba bean roots and native plants growing in Draa Sfar and Kettara mining sites. Several isolates showed good tolerance to metals up to 25 mg/l of Cu, 200 mg/l of Pb and 150 mg/l of Zn. The tolerant strains to metals were screened for their PGPR characteristics (production of exopolysaccharides, siderophores, IAA and antifungal activity). In mining soil amended with agricultural soil, faba bean showed an ability to accumulate metals differently. Pb was not very mobile in shoots, and did not reach the seeds. Zn was the most translocated metal to the aerial parts although its amount was important in roots. Cu was accumulated rather in the roots of plants than shoots. Zn and Cu were translocated to seeds but at significantly lower levels. The inoculation with PGPR bacteria allowed Cu to accumulate better in plants, particularly in roots. Whereas the PGPR-rhizobia mixed inoculation improved the absorption of Zn in plants, especially in shoots. In natura investigation of mining sites heavily contaminated with heavy metals (HMs) indicates that microbiota has evolved, becoming tolerant to long-term HMs pollution and adapted to indigenous plants themselves able of tolerating and accumulating HMs.

Le système immunitaire protège un organisme du développement de pathogènes et participe activement au maintien de la tolérance immunitaire. Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules spécialisées dans l’équilibre pro et anti-inflammatoire de la réponse immunitaire. Les DC jouent un rôle important dans de nombreux contextes pathologiques notamment la transplantation d’organes, en oncologie et dans les pathologies inflammatoires. Elles sont modulables grâce à divers facteurs, intrinsèques et extrinsèques. Parce qu’elles sont capables d’induire une réponse tolérogène, ces cellules représentent des cibles intéressantes pour moduler la réponse immunitaire dans le contexte de la transplantation d’organes et des pathologies inflammatoires. Certains agents pathogènes utilisent des mécanismes d’échappement au système immunitaire en favorisant l’induction d’une tolérance immunitaire. Cette modulation est réalisée par le ciblage des récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRR) sur la présence des DC, induisant la synthèse d’une cytokine antiinflammatoire IL-10, un des inducteurs de la tolérance immunitaire. Notre stratégie a été de construire un anticorps bispécifique ciblant deux PRR différents à partir d’une banque d’anticorps anti-PRR. Notre travail montre que cet anticorps bispécifique est capable d’orienter les DC vers d’un profil tolérogène. Cet anticorps bispécifique induit un phénotype de DC semi-mature avec un profil de sécrétion pro-tolérogène avec de l’IL-10 et peu de cytokines inflammatoires. Le profil de tolérance immunitaire induite par ces cellules reste à explorer. Nos travaux ouvrent de perspectives intéressantes sur l’association des PRR en vue d’obtenir la modulation des cellules de l’immunité. / The immune system protects an organism from the development of pathogens and actively participates in maintaining immune tolerance. Dendritic cells (DC) are specialized cells in the balance and anti-inflammatory immune response. DC play an important role in many pathological contexts, including organ transplantation, oncology and inflammatory diseases. Various factors, both intrinsic and extrinsic, can modulate. Because they are capable to inducing a tolerogenic response, these cells represent interesting targets for the immune response in the context of organ transplantation and in inflammatory pathologies. Some pathogens use mechanisms of escape to the immune system by promoting the induction of immune tolerance. This modulation is achieved by targeting the pathogen recognition receptors (PRRs) present on the surface of DC, inducing the synthesis of an anti-inflammatory cytokine IL-10, one of the main inducers of immune tolerance. Our strategy was to construct a bispecific antibody targeting two different PPRs from an anti-PRR antibody library. Our work shows that this bispecific antibody is able to direct the DC to a pro-tolerogenic profile. This bispecific antibody induces a semi-mature DC phenotype with a secretion profile of pro-tolerogenic cytokines such as IL-10 and few inflammatory cytokines. The immune tolerance profile of these DC remains to be explored. Our work opens interesting perspectives on the association of PRRs in order to obtain the modulation of the cells of the immunity.

Le Sefer Ha-ʻIqqarim de Joseph Albo qui a pour objet la définition des principes fondamentaux du Judaïsme s’inscrit dans une réflexion qui a commencé avec Sadia Gaon, qui s’est poursuivie avec Maimonide, Gersonides, Crescas, Duran. Dans le but de permettre au lecteur de se faire sa propre opinion, nous avons souhaité présenter et traduire l’oeuvre de Joseph Albo. Traduire l’ensemble du Sefer Ha-ʻIqqarim dépassant le cadre de notre projet, nous nous sommes contentés de traduire le premier traité qui présente la conception de Joseph Albo sur les principes fondamentaux et sa réduction à trois principes fondamentaux qui sont la croyance à l’existence de Dieu, la croyance à une révélation divine, et la croyance à la rétribution. Les trois traités suivant ne constituant qu’un approfondissement du premier, nous avons traduit un chapitre supplémentaire pour voir et comprendre comment Joseph Albo développe et approfondit le thème déjà ouvert dans le premier traité. C’est le troisième traité qui développe le second principe fondamental de la croyance à la révélation divine. / The Sefer Ha-ʻIqqarim of Joseph Albo which try to determine the basic principles of Judaism is part of a reflection that began with Sadia Gaon, which continued with Maimonides, Gersonides and Crescas Duran. To allow the reader to form his own opinion, we wanted to introduce and translate the work of Joseph Albo. Translating the whole of the Sefer Ha-ʻIqqarim exceeding the framework of our project, we simply translate the first treaty which presents the conception of Joseph Albo on fundamentals and its reduction to three fundamental principles which are the belief in the existence of God, the belief in a divine revelation, and the belief in retribution. The three following treaties being only a deepening of the first, we have translated an additional chapter to see and understand how Joseph Albo develops the theme already opened in the first treaty. This is the third treaty that develops the second fundamental principle of belief in the divine revelation.

Le travail présenté dans ce mémoire de thèse porte sur la tolérance aux défauts dans le cas des systèmes linéaires. Les moyens de communication numériques sont utilisés dans le cadre de la mise en oeuvre d'une architecture de commande tolérante aux défauts pour des systèmes complexes. Une coopération entre les modules de commande/diagnostic assure la tolérance à certains types de défauts qui affectent le système. La commande des systèmes est traditionnellement réalisée à partir d'un calculateur central qui collecte l'ensemble des informations relevées sur le procédé, puis les traite pour élaborer un ensemble de commande qui est appliqué au procédé. Avec le développement des systèmes commandés en réseaux (Networked Control System) et des systèmes embarqués, l'architecture des systèmes s'oriente vers une distribution des algorithmes de commande et de diagnostic. On se propose d'aborder le problème de la conception des stratégies de distribution de diagnostic/commande et de coopération des tâches de commande entre les sous-contrôleurs associés à chaque sous-système qui composent le système complexe et de prendre en compte les défauts des actionneurs et de capteurs affectant les sous-systèmes. Il s'agit alors d'élaborer une stratégie de commande coopérative visant à compenser les effets des défauts affectant le système. Les commandes locales sont des commandes prédictives à base de modèle (MPC: Model Predictive Control). Une analyse de stabilité a été faite en prenant en considération la défaillance du réseau de communication. / The work presented in this memory of thesis focuses on fault tolerance in the case of linear systems. Digital communication tools are used in the context of the implementation of an architecture for fault tolerant control of complex systems. A cooperation between the control/diagnosis blocks ensures the tolerance to certain types of faults which affect the system. Control systems is traditionally carried out starting from a central computer that collects all information gathered on the process. Then, these information are treated in order to develop a set of command which is applied to the process. Thanks to the development of the Networked System Control and embedded systems, systems architecture is oriented towards a distributed control and diagnostic algorithms. One proposes to address the problem of designing distribution strategies for diagnosis/control and control tasks cooperation between sub-controllers associated at each subsystem comprising the complex system and to take into account the faults on the actuators and sensors that affect the subsystems. Then a cooperative control strategy is proposed. It aims at compensating the effects of the faults affecting the system. Local controls are based on Model Predictive Control (MPC). An analysis of stability was made taking into account the failure of the communication network

Ce mémoire s’inscrit dans le contexte général de la continuité de service des convertisseurs multiniveaux, lors de la défaillance d’un de leurs composants de puissance. Les structures concernées sont les topologies suivantes, largement utilisées dans les applications industrielles : Neutral Point Clamped (NPC) et Neutral Point Piloted (NPP) ou T-Type. Dans un premier temps, afin de limiter le taux de pannes du convertisseur, une commande contribuant à l’accroissement de la durée de vie des composants de puissance est tout d’abord proposée. Pour se faire, nous minimiserons sur chaque période le nombre de commutations des composants commandables à l’ouverture et à la fermeture. Cette idée a pour origine le fait qu’un convertisseur multiniveaux permet de générer le même niveau de tension de sortie à partir de plusieurs séquences de commutations différentes. Le principe de la commande proposée sera développé de manière générale, puis appliqué aux cas de structures type « Pont en H » à 5 niveaux, de type NPP (ou T-Type) et NPC. Ensuite, nous étudierons la continuité de service en mode nominal d’un convertisseur « Pont en H » à 5 niveaux, de type NPP (ou T-Type), suite à la défaillance en circuit ouvert d’un composant de puissance. Nous proposerons tout d’abord un diagnostic du défaut, constitué d’une première étape de détection, suivie d’une localisation précise du composant défaillant. Une topologie originale de convertisseur à tolérance de pannes permettra de garantir la continuité de service du système, en modifiant sa commande en adéquation avec le composant défaillant localisé. Des architectures électroniques numériques reconfigurables basées sur des composants FPGA (Field Programmable Gate Array) seront dédiées au diagnostic et à la reconfiguration de la commande ; elles permettront d’atteindre des performances temporelles élevées. L’ensemble des résultats présentés dans ce mémoire sera validé par modélisation/simulation, puis expérimentalement sur un banc de test / This thesis deals with continuity of service of multilevel power converters, during the failure of one of their power components. The studied converter topologies are the following, widely used in industrial applications: Neutral Point Clamped (NPC) and Neutral Point Piloted (NPP) or T-Type. First, to reduce the failure rate of the converter, an advanced control is proposed ; it increases the lifetime of the power components by minimizing the number of switchings over a period. This idea is based on the fact that a multilevel converter makes possible to generate the same output voltage level from several different switching sequences. The principle of the proposed control will be developed in a general way. Then, it is applied to the cases of 5-level "H-bridge" topologies, NPP (or T-Type) and NPC. Then, the continuity of service in nominal mode is studied for a 5 level "H-brige" NPP (or T-Type) converter, when an open circuit failure occurs on a power component. We first propose a fault diagnosis, consisting in a fault detection step, followed by the location of the faulty component. Then, an original fault-tolerant converter topology will ensure the continuity of service of the system, by modifying the control according to the localized faulty component. Reconfigurable digital electronic architectures based on Field Programmable Gate Array (FPGA) components will be dedicated to the diagnosis and the reconfiguration of the control; they will perform high temporal performances. All the results presented in this paper are validated by modeling and simulation. Then, they are experimentally validated on a test bench

L’objectif central de cette thèse est de comprendre les raisons pour lesquelles la corruption est tolérée dans certaines sociétés. Dans cette perspective, il s’avère indispensable de délimiter le concept de corruption qui ne peut être étudié indépendamment du cadre socioculturel de chaque pays, de la qualité des institutions et de la performance de l’État. Face à la défaillance de l’action collective et au coût des politiques étatiques de lutte, une norme sociale de tolérance de la corruption peut émerger dans une société, réfutant ainsi toute intervention publique. Un modèle proposé en théorie des jeux stipule qu’il est irrationnel de ne pas être corrompu dans une société où la corruption est largement répandue. Une corruption défensive, allant de l’acte individuel de paiement d’un pot-de-vin à la pression organisée des groupes d’intérêt, semble être une réaction rationnelle, un sous-produit de l’usage illégitime et répressif du pouvoir étatique. C’est la tolérance à cette corruption défensive, souvent caractérisée par des effets bénéfiques sur le bien-être social,que l’on propose comme réponse rationnelle à la corruption offensive du pouvoir. Le cas emblématique du multi-confessionnalisme au Liban montre que la corruption est acceptée dans les pratiques quotidiennes des libanais car elle se développe comme une contre-stratégie qui permet de contrecarrer la défaillance des institutions publiques et de contourner la fragmentation religieuse et confessionnelle du partage des ressources. Une enquête personnelle sera menée pour justifier l’émergence d’une « culture de cadeaux » et d’une norme sociale de tolérance vis-à-vis de la corruption. / This thesis attempts to explain the question why corruption is tolerated in some societies. At first, it is essential to define the concept of corruption which cannot be studied independently of the social and cultural context of each country, its religious and confessional fragmentation, the quality of its institutions and the performance of its state. Faced with the failure of collective action and the high cost of public policies, a norm of tolerance of corruption can emerge in a society, thus refuting any public intervention. A game theory model proves that it is irrational not to be corrupt in a society where corruption is widespread. A defensive corruption, ranging from paying bribes, to pressure groups, to buying votes, becomes a rational reaction, a byproduct of the repressive and illegitimate use of state power, especially when corruption has beneficial effects on social welfare. It is this defensive corruption that we consider tolerated, in opposition to offensive corruption.The study of the emblematic case of Lebanon shows that corruption in its various forms is accepted in the daily practices of the Lebanese, and it is used against the failure of public institutions and multi-confessional society. A survey has been conducted to justify the emergence of a "gift culture" and a norm of tolerance vis-à-vis of corruption.

Dans les avions et lanceurs, des systèmes entraînés par l’énergie hydraulique, mécanique ou pneumatique sont progressivement remplacés par des systèmes électriques pour des raisons techniques et industrielles. Cependant, ces nouveaux systèmes doivent répondre aux contraintes économiques et de poids concernant ces domaines tout en garantissant une certaine fiabilité. Dans ce contexte industriel, des topologies innovantes multi-machines multi-convertisseurs à haut niveau de fiabilité sont comparées ici à des structures plus standards toujours tolérantes aux défaillances. Ainsi, des topologies avec des machines polyphasées couplées électriquement en série ont été choisies pour ce travail de thèse. La mise en série permet la mutualisation des bras d’onduleurs, réduisant ainsi leur nombre, et augmente la résistance totale du système. La valeur crête du courant est alors réduite lors de l’apparition de certains défauts avec, comme contrepartie, une augmentation inéluctables des pertes Joule globales. Pour que le contrôle de ces machines couplées électriquement en série soit indépendant, il est mis en évidence pourquoi le nombre de phase de ces machines doit être supérieur à 3 et avec de plus une connexion électrique spéciale permutant les phases. Une nouvelle topologie brevetée est tout particulièrement étudiée et testée expérimentalement. Apres validation du concept, des stratégies de contrôle plus complexes et des reconfigurations de la commande après le défaut sont appliquées afin de juger des potentialités d’amélioration des systèmes Pour les comparaisons, des simulations et des essais expérimentaux ont été réalisés. Les critères choisis pour cette comparaison ont été la puissance de dimensionnement de l’onduleur, servant d’image de son coût et de son poids, les pertes Joule et le couple pulsatoire, tous les trois pour un fonctionnement en mode dégradé. / In airplanes and launch vehicles, hydraulics, mechanical and pneumatic systems are progressively being replaced by electric systems for technical and industrial reasons. However, these new electric systems have to take into account the economical and weight reliability constraints of the aeronautics industry, ensuring the required reliability. Therefore, novel high reliability multi-machine and multi-converter topologies are compared to standard structures looking forward to find solutions that can be industrially implemented. Then, series-coupled machine topologies were chosen for this work. The series-coupling mutualizes the inverter legs, reducing their number, and increases the total electrical resistance of the system. As a consequence, the peak-current after the occurrence of certain faults is reduced, but the total copper losses are higher. In order to independently control the series-coupled machines, it is highlighted the reason why the number of phases must be higher than 3 and with a special electric coupling that permutes the machine’s phases. A new patented topology is deeply analyzed with experimental tests. After a validation of the studied system, more complex control strategies and control reconfiguration after a fault are also implemented in order to evaluate the potential improvements on the system performance in degraded mode. Simulation and experimental results were used on this study. For this analysis the dimensioning power of the inverter, the copper losses and the torque ripple, all of them in degraded mode, are the compared criterions.

Il est connu que les lymphocytes B (LB) ont un rôle pathogène dans de nombreuses maladies auto-immunes. Afin de comprendre comment la perte de tolérance B survient dans le lupus érythémateux systémique, maladie auto-immune prototypique, nous avons tout d’abord développé, dans un modèle murin, une méthode de marquage des LB pathogènes en cytométrie en flux. D’autre part, nous avons trouvé qu’un défaut de réponse au TLR9 est une caractéristique unique des LB de patients lupiques et est associée à une diminution d’expression du complexe CD19/CD21 à la surface des LB. Ces anomalies pourraient favoriser la survie des LB autoréactifs, et permettre la survenue de troubles auto-immuns. Dans un second temps nous avons exploré les fonctions d’une population lymphocytaire B méconnue: les LB thymiques humains. Nos résultats appuient le rôle tolérogène de ces LB, avec notamment l’expression, par 5% d’entre eux, de la protéine AIRE (AutoImmune REgulator), qui joue un rôle majeur dans la sélection négative des lymphocytes T. L’ensemble de ces données montrent la dichotomie fonctionnelle des LB et nous rappelle la complexité des processus régissant la tolérance et son maintien. / It is well known that B cells play pathogenic roles in a variety of autoimmune diseases. In order to understand how B tolerance breakdown occurs during systemic lupus erythematosus (SLE), a prototypical autoimmune disease, we first developed a method to identify autoreactive B cells by flow cytometry in a mouse model. In addition we found that a defective in vitro response to TLR9 agonists is a specific feature of SLE B cells and is associated with a CD19/CD21 complex downregulation. These abnormal functions in SLE B cells may contribute to B cell tolerance breakdown in these patients. But B-cell involvement in autoimmune diseases should not lead us to forget the functional diversity of B cells. This prompted us, in a second project, to analyze the tolerogenic role of a B cell population considered as simple bystanders of thymopoiesis: the human thymic B cells. Our results support the tolerogenic role of thymic B cells, as 5% of them express AIRE (AutoImmune REgulator), which plays a major role in cells in T cells negative selection. All these data underline the functional dichotomy of B cells and remind us the complexity of the processes governing tolerance and its maintenance.

Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris. / Opioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration.