La thèse focalise sur les processus de découverte musicale. Deux ordres de questions guident la thèse. Le premier porte sur le processus de découverte lui-même. Le second aborde les genres découverts, les règles gustatives et les modalités de l’ouverture des répertoires. En conclusion, l’origine sociale joue un rôle important dans les processus de découverte jusqu’à la fin du lycée tandis que l’accès aux études supérieures en infléchit l’effet. Les combinaisons des types de liens sociaux avec les différentes formes d’homophilie au sein des relations sont également décisives mais n’ont pas toujours les mêmes effets. L’usage des multiples dispositifs d’accès à la musique constituent des moyens privilégiés de découverte qui médiatisent les règles que les individus réinvestissent ensuite. Il semble enfin que l’ouverture des répertoires de goûts musicaux ne résulte pas d’une discussion sur les règles qui les fondent mais s’effectue la plupart du temps dans et par la pratique. / The thesis focuses on the processes of musical discovery. Two sets of questions guide the thesis. The first is about the discovery process itself. The second deals with the genres discovered, the taste rules and the modalities of the opening of repertoires. In conclusion, social origin plays an important role in the processes of discovery up to the end of high school, while the access to higher education modifies the effect. The combinations of the types of social ties with the different forms of homophilia within relationships are also decisive but do not always have the same effects. The use of multiple access devices to music is a privileged means of discovery that mediates the rules that individuals then reinvest. Finally, it seems that the opening of the repertoires of musical tastes is not the result of a discussion of the rules on which they are based, but is mostly done in and by practice.

Le système immunitaire inné est un mécanisme de défense commun à tous les métazoaires. Chez l’Homme comme chez la drosophile, son activation peut être délétère lorsqu’elle est incontrôlée. L’étude des mécanismes qui sous-Tendent cet équilibre entre l’activation ou non de la réponse immunitaire innée est à la base de mes travaux de thèse. En utilisant le modèle Drosophila melanogaster, j’ai caractérisé la protéine Big-Bang comme un acteur important de la balance immunitaire intestinale. Mes résultats démontrent que Big-Bang est un constituant des jonctions obturantes de l’épithélium intestinal. Son absence provoque une rupture de tolérance immunitaire envers la flore bactérienne endogène et d’autre part une sensibilité accrue aux pathogènes invasifs. Mes travaux de thèse ont également permis de caractériser Akirine, une protéine nucléaire qui agit au niveau des facteurs NF-ΚB de la drosophile à l’Homme. Mes résultats démontrent qu’Akirine est un sélecteur qui agit de concert avec le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF et NF-ΚB pour transcrire un sous-Ensemble de gènes pro-Inflammatoires. / The innate immune response is required by all metazoan to defend themselves against microorganisms. When abnormally activated however, innate immune responses cause deleterious chronic inflammation. The study of the fragile equilibrium between immune responses and tolerance has fundamentally shaped the projects of my PhD work.First, using Drosophila melangoaster as a model, I characterized Big-Bang as a major player of the immune balance in the gut. I could show that Big-Bang is a bona fide component of midgut epithelium septate junctions. Consequently, big-Bang deficient flies have an impaired tolerance against commensal microorganisms and are susceptible to invasive gut pathogens, ultimately leading to a premature death of flies.I focused the second part of my PhD work on the characterization of Akirin, a nuclear protein required for the activation of NF-ΚB response from Drosophila to humans. My results showed that Akirin is a selector molecule, acting together with NF-ΚB and the SWI/SNF chromatin-Remodeling complex to sustain the transcription of a subset of pro-Inflammatory genes.

De nombreux travaux ont démontré que l'utilisation des SHA réduit le taux d'infections nosocomiales. Cependant, la qualité de friction avec SHA a été rarement évaluée. Un des objectifs de ce travail est d'évaluer la qualité de friction et la tolérance cutanée aux SHA sur le long terme. Lors d'une utilisation intensive en milieu hospitalier, les conséquences du passage systémique de l'éthanol par pénétration cutanée ou par inhalation restent encore un sujet de débat. Le second objectif est d'évaluer l'exposition aux SHA, dans des conditions expérimentales, et dans les conditions réelles de travail en milieu hospitalier. Ce travail a démontré une baisse de la qualité de friction à trois ans de la formation. L'utilisation des SHA augmente l'hydratation de la peau. Les SHA sont tolérées par les soignants. Les mesures réalisées en laboratoire, ont montré que l'exposition a l'éthanol des SHA est de brève durée mais à des concentrations importantes. La quantification d'éthanol dans l'air ambiant d'une chambre de patient, durant 8 heures d'utilisation intensive de SHA, a montré que le patient et le soignant sont exposés à la même quantité de vapeurs d'éthanol, cependant cette quantité est inférieure à la valeur limite d'exposition professionnelle française. L'étude réalisée au CHU, a montré que l'exposition des soignants aux SHA à court terme, ne conduit pas à une absorption décelable de l'éthanol et de ses métabolites. La concentration d'éthanol dans l'air inhalé, reste inférieure aux valeurs limites réglementaires françaises. L'ensemble de ce projet se déroule sur 10 ans, il permettra de vérifier les possibles effets secondaires liés à l'utilisation des SHA sur le long terme / Previous studies have shown that the use of Acohol-Based Hand Rubs (ABHRs) has been associated with reduced rates of nosocomial infections. However, the quality of hand rubbing with ABHRs has rarely been evaluated. The first aim of this work is to evaluate the quality of hand rubbing and skin tolerance to ABHRs in the long term. The consequences of systemic passage of alcohol by inhalation or dermal absorption during intensive use of these products in hospitals remain a subject of debate. The second aim of our work is to assess the exposure of Healthcare Workers (HCWs) to ABHRs, under experimental conditions in the laboratory and under a real situation of work shift in hospital. Our study demonstrated a decrease in the quality of hand rubbing. The use of these products increases skin hydration. ABHRs are well tolerated by HCWs and do not dry the skin.The measurements made in the laboratory showed that exposure to ethanol during ABHRs handling is of short duration but at high concentrations. The quantification of ethanol in ambient air of a patient room for eight hours of ABHRS intensive use showed that the patient and HCW are exposed to the same amount of ethanol vapours. However this amount remains far inferior to the French guidelines for professional exposure limits to ethanol over 8 hours. The hospital study showed that exposure of HCWs to ABHR at short term does not lead to detectable absorption of ethanol and its metabolites. Quantification of ethanol vapour in the inhaled air remains well below the levels known to be toxic in humans. The whole project takes place over 10 years; it will verify the potential side effects associated with the ABHRs use for a long-term

Les grappes de PCs constituent des architectures distribuées dont l'adoption se répand à cause de leur faible coût mais aussi de leur extensibilité en termes de noeuds. Notamment, l'augmentation du nombre des noeuds est à l'origine d'un nombre croissant de pannes par arrêt qui mettent en péril l'exécution d'applications distribuées. L'absence de solutions efficaces et portables confine leur utilisation à des applications non critiques ou sans contraintes de temps.MoLOToF est un modèle de tolérance aux pannes de niveau applicatif et fondée sur la réalisation de sauvegardes. Pour faciliter l'ajout de la tolérance aux pannes, il propose une structuration de l'application selon des squelettes tolérants aux pannes, ainsi que des collaborations entre le programmeur et le système de tolérance des pannes pour gagner en efficacité. L'application de MoLOToF à des familles d'algorithmes parallèles SPMD et Maître-Travailleur a mené aux frameworks FT-GReLoSSS et ToMaWork respectivement. Chaque framework fournit des squelettes tolérants aux pannes adaptés aux familles d'algorithmes visées et une mise en oeuvre originale. FT-GReLoSSS est implanté en C++ au-dessus de MPI alors que ToMaWork est implanté en Java au-dessus d'un système de mémoire partagée virtuelle fourni par la technologie JavaSpaces. L'évaluation des frameworks montre un surcoût en temps de développement raisonnable et des surcoûts en temps d'exécution négligeables en l'absence de tolérance aux pannes. Les expériences menées jusqu'à 256 noeuds sur une grappe de PCs bi-coeurs, démontrent une meilleure efficacité de la solution de tolérance aux pannes de FT-GReLoSSS par rapport à des solutions existantes de niveau système (LAM/MPI et DMTCP). / PC clusters are distributed architectures whose adoption spreads as a result of their low cost but also their extensibility in terms of nodes. In particular, the increase in nodes is responsable for the increase of fail-stop failures which jeopardize distributed applications. The absence of efficient and portable solutions limits their use to non critical applications or without time constraints. MoLOToF is a model for application-level fault tolerance based on checkpointing. To ease the addition of fault tolerance, it proposes to structure applications using fault-tolerant skeletons as well as collaborations between the programmer and the fault tolerance system to gain in efficiency. The application of MoLOToF on SPMD and Master-Worker families of parallel algorithms lead to FT-GReLoSSS and ToMaWork frameworks respectively. Each framework provides fault-tolerant skeletons suited to targeted families of algorithms and an original implementation. FT-GReLoSSS uses C++ on top of MPI while ToMaWork uses Java on top of virtual shared memory system provided by JavaSpaces technology. The frameworks' evaluation reveals a reasonable time development overhead and negligible runtime overheads in absence of fault tolerance. Experiments up to $256$ nodes on a dualcore PC cluster, demonstrate a better efficiency of FT-GReLoSSS' fault tolerance solution compared to existing system-level solutions (LAM/MPI and DMTCP)

L'importance croissante des systèmes électroniques embarqués implique de les rendre de plus en plus sûrs. En effet, certains systèmes tels que les systèmes mécatroniques fonctionnent dans des conditions environnementales sévères les exposants à des erreurs dues aux perturbations. Ainsi, les concepteurs doivent considérer ces erreurs avec attention pour élaborer des remèdes adaptés. Dans ce travail, un intérêt particulier est porté sur la sûreté de fonctionnement des architectures de processeur. Le paradigme du processeur à pile a été choisi puisqu'il présente un bon compromis entre simplicité et efficacité. L'approche que nous avons proposée, évaluée et validée, est basée sur le développement et l'exploitation d'un émulateur logiciel du processeur. La sûreté de fonctionnement est assurée par une exploitation mixte de techniques de protection : une détection matérielle d'erreurs et une correction logicielle. La technique de correction est implantée dans des benchmarks et est validée dans l'émulateur à travers une simulation de différents scenarii d’apparition d’erreurs. Divers paramètres sont évalués tels que la capacité de correction et le surcoût temporel. Cette technique de correction est indépendante de l'application et des moyens de détection, ce qui confirme l'aspect méthodologique de la démarche. Par ailleurs, dans le cadre de la collaboration sollicitée par le projet CIM'Tronic, nous avons fait converger nos travaux avec ceux de l'équipe du CRAN de Nancy/A3SI de Metz en appliquant l'approche du flux informationnel sur le jeu d’instructions du processeur. Nous avons montré la capacité de cette approche d'évaluer la fiabilité de l'ensemble processeur/application / Nowadays, embedded systems are becoming increasingly attractive for many applications. Furthermore, these systems should be more and more dependable. Indeed, systems such as mechatronic or automatically controlled ones often work in harsh environmental conditions making them more prone to errors due to disturbances. Thus, designers should consider ways to protect them against such errors. In this work, a special interest is dedicated to processor architecture dependability as we consider processor-based systems. The stack computer philosophy has been chosen for the processor architecture in order to achieve a good trade-off between simplicity and effectiveness. Our approach to introduce and evaluate the dependability is based on the development and the use of a software emulator of the processor to be designed. Dependability of the processor is ensured through the collaborative use of hardware and software protection techniques: hardware error detection means and software error correction means. The correction technique is implemented in benchmarks and is validated on the emulator through a simulation of various scenarios of errors appearance. Different parameters are evaluated such as correction capability and time overhead. This correction technique is independent from the target application and from the detection means, what confirms the methodological aspect of our approach. Otherwise, as requested by the CIM’tronic project, we integrated our work with the CRAN Nancy/A3SI Metz one by applying the information flow approach on the processor instruction set. We showed the ability of this approach to evaluate the whole processor/application dependability

Le travail de thèse, qui s'inscrit dans le cadre du projet européen PAPYRUS (Plug and Play monitoring and control architecture for optimization of large scale production processes) du 7ème PCRD, a concerné tout d'abord la synthèse et la mise en œuvre d'une approche de modélisation, de diagnostic et de reconfiguration originale. Celle-ci se fonde sur la génération de graphes causaux permettant de modéliser en temps réel le comportement d'un système complexe dans un premier temps. La cible de cette première étude a été la papeterie Stora Enso d'Imatra en Finlande, qui était le procédé d'application du projet PAPYRUS. En suite logique à cette première partie, une approche permettant l'accommodation du système à certains défauts particuliers a été définie par l'ajustement des signaux de consigne de diverses boucles de régulation. Le manuscrit est structuré en trois parties. Dans la première, le projet européen PAPYRUS est présenté. Le rôle de chaque partenaire y est décrit au travers des différents « workpackages » et le travail de thèse y est positionné. La seconde partie de la thèse a pour objectif la génération d'un modèle utile au diagnostic en se fondant uniquement sur les différents signaux mesurés du système. Plus précisément, un modèle causal graphique est présenté par la mise en évidence des liens de causalité entre les différentes variables mesurées. Des analyses à base d'inter-corrélation, de transfert d'entropie et du test de causalité de Granger sont effectuées. Une approche de diagnostic fondée sur le modèle graphique ainsi obtenu est ensuite proposée en utilisant un test d'hypothèse séquentiel. La dernière partie est dédiée au problème d'accommodation aux défauts. Le graphe utilisé pour établir le diagnostic du système est remanié afin de faire apparaitre les différentes boucles de régulation du système. Une stratégie permettant la sélection de consignes influentes est alors proposée avec l'objectif d'ajuster ces dernières afin de compenser l'effet du défaut survenu / The thesis deals with modelling, diagnosis and fault tolerance of large scale processes. It is a part of the European project PAPYRUS (7th FWP). First, the European PAPYRUS project is described with details on the role of each partner through work package descriptions. The positioning of the thesis in this respect is also given. The second part of the thesis is about modelling graphical models for diagnosis purpose; more precisely, graphical causal model is used to highlight the causal links between the different variables of the process. To obtain such a model from data, several methods are proposed based on cross-correlation, entropy transfer and Granger causality. A diagnosis-based approach on the resulting graphical model is then proposed using statistical test and causal model of the process. This approach is illustrated using data from an industrial process and results are validated. The final section addresses fault tolerance based on digraph inferences and reference governor. This approach is illustrated using a MATLAB simulation which has a functional architecture similar to Board Machine 4 of Stora Enso IMATRA in Finland

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) jouent un rôle dans la grossesse précoce, localement dans l'utérus et de façon systémique, dans les organes lymphoïdes secondaires et dans le sang. Dans le tissu utérin, j'ai identifié une nouvelle population de Tregs effecteurs-mémoire résidant dans le tissu (uregTrm). Avant la grossesse, uregTrm ont un profil transcriptionnel et un phénotype unique en réponse au micro-environnement utérin. Au début de la grossesse, les uregTrm prolifèrent et expriment de nouveaux gènes impliqués dans des fonctions trophiques telles que le remodelage de la matrice extracellulaire, l'hypoxie et la vasculogenèse. La fonction trophique d'uregTrm a été comparée aux mécanismes développés par les Tregs dans l’infiltrat tumoral de mélanome. Dans les organes lymphoïdes secondaires et le sang, les Tregs en circulation contribuent à une grossesse réussie en favorisant la tolérance materno-foetale. Nous avons montré que ces Tregs orchestrent la régulation des réponses immunitaires dans l'utérus. En outre, les Tregs agissent en trois étapes. Tout d'abord, uregTrm et les Tregs des ganglions lymphatiques drainants auto-spécifiques contrôlent rapidement une réponse auto-immune qui aurait pu être déclenchée par la libération de débris cellulaires en raison de la prolifération de l'endomètre. Deuxièmement, uregTrm contribuent au besoin de remodelage du tissu utérin pour la placentation. Dans un troisième temps, accompagnant l'augmentation de la masse foetale, les Tregs inductibles aident à contrôler la réponse immunitaire anti-foetale. Ceci met en évidence la spécialisation des Tregs dans les tissus et souligne l’importance des Tregs pendant la grossesse et la pathologie. / Regulatory T cells (Tregs) play a role during early pregnancy locally in the uterus and systemically, in the secondary lymphoid organs and blood. In the uterine tissue, I identified a novel population of tissue-resident effectors-memory regulatory T cells (uregTrm). Before pregnancy, uregTrm have a unique transcriptional profile and phenotype in response to the uterine microenvironment. During early pregnancy, uregTrm expand and express new genes implicated in trophic functions such as extracellular matrix remodeling, hypoxia and vasculogenesis. uregTrm trophic function was compared to the mechanisms developed by Tregs from melanoma tumour infiltrate. In the secondary lymphoid organs and blood, circulating Tregs contribute to successful pregnancy by promoting maternal-fetal tolerance. We showed that these Tregs orchestrate down regulation of immune responses in the early pregnant uterus. Besides, Tregs act in three stages. First, self-specific uregTrm and draining lymph nodes Tregs rapidly contain an autoimmune response that could have been triggered by release of cell debris due to the endometrium tissue high proliferation. Second, uregTrm contribute to the increased need of uterine tissue remodeling for placentation. In a third stage, accompanying the fetal mass increase, inducible Tregs help to control the anti-fetal immune response. This further highlights the specialization of Tregs in tissues and underline the relevance of Tregs during pregnancy and disease.

La gesse commune (Lathyrus sativus L.) est une légumineuse cultivée principalement en Inde, au Bangladesh et en Ethiopie qui présente des niveaux de résistance élevés pour de nombreuses contraintes abiotiques, telles que la sécheresse et l'inondation. Dans ce travail, les capacités de tolérance du Lathyrus (lignées locales "Raipur" et "Bangladesh") à une autre contrainte abiotique, la présence de plomb, ont été déterminées des points de vue physiologique et moléculaire. Un système expérimental de culture hydroponique a été mis au point pour ces plantes. Le plomb y est introduit sous forme de nitrate de plomb (Pb(NO3)2). Les teneurs en plomb des différents organes des plantes (racines, tiges, feuilles) ont été déterminées par ICP-OES. Les réponses cellulaires dans ces organes ont été étudiées par RTPCR quantitative (PCR en temps réel). Des amorces spécifiques du Lathyrus ont été dessinées à partir des 11 séquences d'ADN complémentaires (ADNc) isolées pour la première fois et séquencées. L'un des ADNc isolé est complet et code une cystéine protéase (LsCP, 427 aa). Les autres sont des ADNc partiels et correspondent à une aspartique protéase (LsAP, 270 aa), deux ascorbate peroxidases cytosolique (LsAPXc, 195 aa) et peroxisomale (LsAPXp, 226 aa), une protéine de choc thermique ("Heat Shock Protein 70" ; LsHSP70, 287), une homoglutathion synthétase (LshGSHS, 329 aa), une glutathion S-transférase (LsGST, 66 aa), une glutathion réductase (LsGR, 336 aa), une phytochélatine synthétase (LsPCS, 64 aa), une phospholipase D a (LsPLDa, 288 aa), un transporteur membranaire spécifique du Pb (LsCNGC, 136) et une protéine soluble (LsABCt, 331 aa). Les plantes exposées au nitrate de plomb accumulent de grandes quantités de métal dans leurs racines sous forme de plomb fortement lié aux tissus. L'accumulation d'ARN messagers de la LsPLDa suggère que les racines subissent une contrainte cellulaire et s'y adaptent. La stimulation de l'expression des gènes LsGST, LsGR et LsAPX correspondrait à la formation de complexes Pb-glutathion et à une activation du cycle ascorbate-glutathion pour la neutralisation des espaces activées de l'oxygène (ROS) délétères. Dans les feuilles exemptes de plomb, l'augmentation de l'expression des gènes LsCP, LsAP, LsAPXc, LsAPXp, LsHSP70, LsGR et LsPCS semble indiquer l'émission d'un signal racinaire transmis de manière systémique vers le reste de la plante où il déclenche la sur-expression de ces gènes. Ceci pourrait permettre aux tissus épargnés par le polluant de se préparer à son éventuelle arrivée. La chélation du Pb avec de l'EDTA dans le milieu de culture conduit à son transport vers les parties aériennes et à son accumulation dans les feuilles. L'expression du gène LsCNGC chez ces plantes est activée dans les feuilles, suggérant une participation de ce transporteur à l'entrée des complexes Pb-EDTA dans le symplasme. Comme observé chez d'autres espèces végétales, le plomb affecte le métabolisme du glutathion chez la gesse commune. Cependant, la mise en évidence d'une réaction systémique en réponse au plomb à partir des racines ainsi que la surexpression de gènes d'autolyse sont réalisées pour la première fois et pourraient être des éléments contribuant fortement à la tolérance au plomb chez cette espace végétale sous-utilisée. / Grass pea (Lathyrus sativus L.) is a legume plant cultivated mostly in India, Bangladesh and Ethiopia. It possesses high tolerance levels to abiotic stresses like drought and flooding. In the present work, the tolerance of Lathyrus sativus L. (local lines "Raipur" and "Bangladesh") to another abiotic stress: lead, has been determined, using a physiological and a molecular approach. A hydroponic culture system has been set up. Lead was introduced as lead nitrate (Pb(NO3)2). Lead contents in various plant organs (roots, stems, leaves) were determined using ICP-OES. Cell responses in these organs were studied using real-time RT-PCR. Grass pea-specific primers were designed from the 11 complementary DNA sequences that were isolated and sequenced here for the first time. One of the cDNA is full-length and codes a cystein protease (LsCP). The others are partial cDNA and code an aspartic protease (LsAP, 270 aa), two ascorbate peroxidases, a cytosolic (LsAPXc, 195 aa) and a peroxisomal (LsAPXp, 226 aa), a heat shock protein 70 (LsHSP70, 287), a homoglutathione synthetase (LshGSHS, 329 aa), a glutathione-S-transferase (LsGST, 66 aa), a glutathione reductase (LsGR, 336 aa), a phytochelatin synthetase (LsPCS, 64 aa), a phospholipase D a (LsPLDa, 288 aa), a membrane transporter specific of lead (LsCNGC, 136) and a soluble protein (LsABCt, 331 aa). The plants exposed to lead accumulate large amounts of the metal in their roots only and the metal is tightly bound to the tissues. mRNA accumulation for LsPLDa suggest that root tissues are under stress and coping. The increases in LsGST, LsGR and LsAPX transcripts suggest that Pb-glutathione complexes are formed and that the ascorbate-glutathione cycle is stimulated to scavenge deleterious activated oxygen species, in the root tissues. In lead-free leaves, LsCP, LsAP, LsAPXc, LsAPXp, LsHSP70, LsGR et LsPCS genes are overexpressed. This indicates that a root signal is emitted by these leaded tissues and transported systemically to the rest of the plant where it stimulates the expression of the genes mentioned above. This could be a prevention mechanism to prepare leaf tissues for the possibility of lead spreading. Chelation of lead with EDTA in the growth medium facilitates the transport of the pollutant to the leaves where it accumulates. In these tissues, the LsCNGC is over-expressed suggesting that this transporter is involved in the translocation of the Pb-EDTA complexes into the leaf symplasm. As was observed previously in other plant species, lead affects glutathione metabolism in grass pea. However, the observation of a systemic signal originating from the leaves in response to lead and the over-expression of autolytic genes are reported here for the first time and could be contributing elements to lead tolerance in this under-utilized plant species.

L'incidence des candidoses invasives a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, parallèlement à l'augmentation du nombre de patients à risque. Ces pathologies sont associées à une morbi-mortalité élevée. Ce pronostic peut toutefois être amélioré par l'instauration d'un traitement antifongique précoce. Quatre classes de molécules antifongiques sont aujourd’hui disponibles pour la prévention et le traitement des candidoses invasives : échinocandines, antifongiques azolés, polyènes et pyrimidines. Du fait d’une efficacité importante et d’une meilleure tolérance, les échinocandines et les antifongiques azolés sont les plus largement utilisés. L'utilisation massive de ces molécules a conduit à une modification de l'épidémiologie des candidoses invasives, avec l'émergence d'espèces non-albicans intrinsèquement moins sensibles à ces antifongiques, à l'exemple de C. glabrata ou C. parapsilosis. De plus, des souches résistantes voire multi-résistantes aux échinocandines et aux antifongiques azolés sont de plus en plus fréquemment isolées, et associées à des échecs thérapeutiques. L'activité de ces antifongiques est également limitée par le phénomène de tolérance, résultant de la capacité d'adaptation des levures aux stress membranaires et pariétaux induits par ces molécules.Pour toutes ces raisons, l'identification et le développement de nouvelles stratégies antifongiques sont nécessaires. Ce travail de thèse s'inscrit dans cette optique, avec pour objectifs l'étude de la tolérance et de la résistance aux antifongiques chez Candida spp. et la caractérisation de nouvelles cibles thérapeutiques impliquées dans ces processus.La première partie de ce travail a permis de démontrer l'intérêt du séquençage nouvelle génération et d'une approche multigénique pour l'étude des mécanismes impliqués dans la résistance aux antifongiques azolés et aux échinocandines chez Candida spp. Par ce biais, il a été possible d'appréhender de nouveaux mécanismes potentiellement impliqués dans la résistance aux antifongiques, qui nécessitent toutefois d'être confirmés.Dans un deuxième temps, ce travail a permis de mettre en évidence que l'ensemble des protéines de la voie de signalisation du pH ou voie Rim chez les levures est impliqué dans la tolérance aux antifongiques chez C. albicans, l'espèce la plus fréquemment isolée en pathologie humaine. De plus, de nouveaux gènes Rim-dépendants ont été identifiés par RNA-sequencing, à l'exemple de HSP90, codant pour une protéine chaperone responsable de la régulation de multiples processus biologiques, et IPT1, responsable de la biosynthèse du principal sphingolipide membranaire. Ces deux gènes ont précédemment été impliqués dans la tolérance aux antifongiques azolés et aux échinocandines chez C. albicans et pourraient participer à la tolérance aux antifongiques médiée par la voie Rim. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes : en effet, en ciblant la voie Rim, il pourrait être possible de potentialiser l'activité des molécules antifongiques actuellement commercialisées et de cibler indirectement Hsp90 tout en s'affranchissant des problèmes de toxicité car cette voie de signalisation est spécifique du règne fongique.Enfin, une dernière partie de ce travail réalisée dans le cadre du partenariat de l'ANR FungiBET a permis de montrer que la protéine BET (Bromodomain and Extra-Terminal) Bdf1 de C. glabrata, impliquée dans la régulation épigénétique de la transcription, est essentielle à la croissance in vitro. Plus précisément, l'intégrité des deux bromodomaines BD1 et BD2 de Bdf1, responsables de la liaison de cette protéine aux histones, est essentielle chez cette espèce, qui est la deuxième la plus fréquemment isolée dans les candidoses invasives en Europe et aux Etats-Unis. Ce résultat confirme les premières données obtenues chez C. albicans, et l'intérêt de l'inhibition des protéines BET fongiques comme nouvelle stratégie antifongique / The incidence of invasive candidiasis (IC) has dramatically increased over the past decades, partly due to the increasing number of at-risk patients. IC is associated with high mortality rates: however, its prognosis can be improved by early treatment. Four antifungal classes are available today for the prevention and treatment of IC: echinocandins, azoles, polyenes and pyrimidines. Due to their high efficacy and interesting safety profile, echinocandins and azoles are more commonly used. Massive use of these compounds has led to epidemiological changes in IC, with the emergence of non-albicans species which are intrinsically less susceptible to these antifungals, such as C. glabrata or C. parapsilosis. In addition, Candida spp. strains resistant, or even multiresistant, to azoles and echinocandins are increasingly isolated and associated with therapeutic failures. Antifungal activity is also limited by tolerance, a reversible phenomenon resulting from the yeast's adaptation to membrane and cell wall stresses caused by these molecules.For these reasons, identification and development of new antifungal strategies are needed. This work aimed at studying antifungal resistance and tolerance in Candida spp. and characterizing new therapeutic targets involved in these process.First, this work showed the interest of next-generation sequencing and multigene approaches to study mechanisms involved in resistance to echinocandins and azoles antifungals in Candida spp. It notably allowed to identify new mechanisms involved in antifungal resistance, which still need to be confirmed.In a second part, this work allowed to show that all the proteins of the pH-signaling pathway, known as the Rim pathway in yeasts, are involved in antifungal tolerance in C. albicans, the most frequent species responsible for IC in humans. In addition, new Rim-dependent genes were identified through RNA-sequencing, such as HSP90, coding for a major chaperone involved in the regulation of multiple cellular process, as well as IPT1, responsible for the synthesis of the main membrane sphingolipid.Both genes were previously shown to be involved in azoles and echinocandins tolerance in C. albicans, and could therefore play a role in antifungal tolerance mediated by the Rim pathway. These results offer great perspectives. Indeed, targeting the Rim pathway would allow to enhance the activity of commercially available antifungals and to indirectly target Hsp90, with no or limited toxicity as this signaling pathway is fungal-specific.Thirdly, a last part of this work performed in the context of the ANR FungiBET consortium, allowed to show that the BET protein Bdf1 in C. glabrata, which is involved in epigenetic regulation of transcription, is required for in vitro growth. More precisely, the integrity of both BD1 and BD2 Bdf1 bromodomains are essential in this species, which ranks second among causes of IC. This result confirms the first data obtained in C. albicans and the interest of inhibiting fungal BET proteins as a new antifungal strategy

Les circuits reconfigurables (Field Programmable Gate Arrays - FPGAs) sont largement utilisés dans divers domaines d'application en raison de leur flexibilité, de leur haute densité d'intégration, de leur niveau de performance et du faible coût de développement associé. Toutefois, leur grande sensibilité aux défauts dus aux rayonnements électromagnétiques tels que les "Single Event Effets" (SEE), est un défi qui doit être abordée pendant la conception du système. Ces SEE sont une préoccupation majeure dans la sécurité et pour les systèmes critiques tels que les systèmes de l'automobile et de l'avionique. En général, la plupart des FPGA d'aujourd'hui ne sont pas conçus pour fonctionner dans ces environnements difficiles, sauf pour les circuits spécifiques qui ont été durcies par construction au niveau du processus de fabrication. Ces circuits ont un surcoût très élevé et des performances moindres, ce qui les rend moins intéressant que leur équivalent non protégé. Le projet ARDyT vise à développer une architecture FPGA fiable à faible coût avec une suite d'outils de conception, offrant un environnement complet pour la conception d'un système tolérant aux fautes. Ce travail de thèse présente l'architecture du FPGA ARDyT, qui intègre des stratégies de prises en charge des fautes adaptées aux différents éléments de l'architecture. L'un des principaux objectifs du projet ARDyT est de gérer les changements de valeurs multiples (multi bit upsets (MBUs)) dans le flux binaire de configuration du FPGA. Ces stratégies de tolérance aux fautes pour protéger les ressources logiques et le flux binaire de configuration sont discutées en détail. Une architecture spécifique du bloc logique élémentaire configurable est proposée afin de simplifier la stratégie de prise en compte des fautes dans les ressources logiques. Un nouveau système de correction d'erreur intégrée (3-Dimensional Hamming - 3DH) est proposé pour gérer les MBU dans le flux binaire de configuration. L'ensemble de la stratégie de gestion des fautes est implémenté dans l'architecture au travers d'un manager de la fiabilité centralisée nommée R3M (Run-time Reconfigurable Resource Manager), et d'une suite d'outils adaptée. / Reconfigurable Field Programmable Gate Arrays (FPGAs) are extensively employed in various application domains due to their flexibility, high-density functionality, high performance and low-cost development compared to ASICs (Application Specific Integrated Circuits). However, the challenge that must be tackled during system design is their high susceptibility to the radiation induced faults such as Single Event Effects (SEEs). These radiation induced faults are a major concern in safety and mission critical systems such as automotive and avionics systems. In general, most of today’s COTS FPGAs are not designed to work under these harsh environments, except for specific circuits that have been radiation-hardened at the fabrication process level, but at a very high cost overhead, which makes them less interesting from an economic and performance point of view. The project ARDyT is aimed to develop a low-cost reliable FPGA architecture with supporting EDA tool-suite that offers a complete environment for a fault tolerant system design. This thesis work presents the proposed ARDyT FPGA architecture, which incorporates appropriate fault mitigation strategies at different levels. One of the main objectives of ARDyT project is to handle multi-bit upsets (MBUs) in the configuration bistream. Fault mitigation strategies to protect logic resources and configuration bitstream are discussed in detail. A fault-aware customized configurable logic block architecture is proposed to support logic resource fault mitigation strategy. A new built-in 3-Dimensional Hamming (3DH) error correcting scheme is proposed to handle MBUs in the configuration bitstream. The additional features introduced in this architecture ensure complete reliability with the help of centralized reliability manager named R3M (Run-time Reconfigurable Resource Manager), corresponding tool-suite and increased flexibility in the design.