Les architectures logicielles de contrôles sont le centre névralgique des robots. Malheureusement les robots et leurs architectures souffrent de nombreuses imperfections qui perturbent et/ou compromettent la réalisation des missions qui leurs sont affectés. Nous proposons donc une méthodologie de conception d'architecture de contrôle adaptative pour la mise en œuvre de la tolérance aux fautes.La première partie de ce manuscrit propose un état de l'art de la sureté de fonctionnement, d'abord générique avant d'être spécifié au contexte des architectures de contrôle. La seconde partie nous permet de détailler la méthodologie proposée permettant d'identifier les fautes potentielles d'un robot et d'y répondre à l'aide des moyens de tolérance aux fautes. La troisième partie présente le contexte expérimental et applicatif dans lequel la méthodologie proposée sera mise en œuvre et qui constitue la quatrième partie de ce manuscrit. Une expérimentation spécifique mettant en lumière les aspects de la méthodologie est détaillée dans la dernière partie. / The software control architectures are the decisional center of robots. Unfortunately, the robots and their architectures suffer from numerous flaws that disrupt and / or compromise the achievement of missions they are assigned. We therefore propose a methodology for designing adaptive control architecture for the implementation of fault tolerance.The first part of this thesis proposes a state of the art of dependability, at first in a generic way before being specified in the context of control architectures. The second part allows us to detail the proposed methodology to identify potential errors of a robot and respond using the means of fault tolerance. The third part presents the experimental context and application in which the proposed methodology will be implemented and described in the fourth part of this manuscript. An experiment highlighting specific aspects of the methodology is detailed in the last part.

Les systèmes de sécrétion de NO3– de la membrane plasmique des cellules végétales jouent un rôle important dans l'activité stomatique et la réponse des plantes à des stress biotiques et abiotiques. Malgré quelques avancées récentes, ces systèmes restent mal connus sur le plan moléculaire. Mon travail de thèse a consisté à caractériser le rôle physiologique de NAXT2, un membre du sous-groupe NAXT (NitrAte eXcretion Transporter) de la famille des transporteurs NRT1/PTR chez Arabidopsis thaliana. Mes résultats montrent que NAXT2 est un transporteur de NO3– et qu'il est principalement exprimé dans les cellules du péricycle de la racine, au voisinage des vaisseaux xylémiens. Sous contrainte saline et comparativement aux plantes sauvages (WT), un mutant knock-out pour NAXT2 (naxt2-1) présente un défaut de distribution du NO3– vers les feuilles et de sécrétion du NO3– dans la sève xylémienne, qui se traduisent par une diminution des teneurs en NO3– foliaires. NAXT2 est donc impliqué dans la charge du xylème en NO3– sous contrainte saline. Aucune des différences phénotypiques mises en évidence entre le mutant et WT sous contrainte saline n'a été observée sous stress osmotique ou en condition standard, suggérant que NAXT2 est essentiellement impliqué dans la réponse à la composante ionique du stress salin. Enfin, après un traitement salin prolongé, la biomasse foliaire de naxt2-1 est inférieure à celle de WT, ce qui indique que NAXT2 joue un rôle important dans l'adaptation des plantes aux contraintes salines modérées. Dans l'ensemble, ce travail suggère que NAXT2 est impliqué dans une fonction physiologique majeure, la translocation du NO3–, point de contrôle de la distribution du nitrate, et dans l'adaptation de la plante aux contraintes salines. / NO3– secretion systems at the plasma membrane of plant cells play an important role in stomata activity and plant response to biotic and abiotic stresses. Despite of few recent advances, these systems are still poorly known at the molecular level. During my thesis, I worked on the characterization of the physiological role of NAXT2, a member of the NAXT (NitrAte eXcretion Transporter) sub-group from the large NRT1/PTR transporters family in Arabidopsis thaliana. The results presented here show that NAXT2 is a NO3– transporter and that it is mainly expressed in root pericycle cells, close to the xylem vessels. Under salinity constraint and relatively to wild type plants (WT), a NAXT2 knock-out mutant (naxt2-1) displayed a defect in NO3– distribution towards the shoots and in NO3– secretion into the xylem sap, which lead to a decrease in shoot NO3– content. Thus, NAXT2 is involved in NO3– xylem loading under salinity constraint. None of the phenotypic differences described in this work between WT and mutant was observed under osmotic stress or standard culture conditions, suggesting that NAXT2 is specifically involved in response to the ionic component of salt stress. Finally, after a prolonged salt treatment, naxt2-1 shoot biomass was lower than that of WT, indicating that NAXT2 plays an important role in plant adaptation to mild salinity constraint. Altogether, this work suggests that NAXT2 is involved in a major physiological function, the NO3– translocation, control point of nitrate distribution and in plant adaptation to salinity constraint.

L'évolution de la technologie CMOS consiste à la miniaturisation continue de la taille des transistors. Cela permet la réalisation de circuits et systèmes intégrés de plus en plus complexes et plus performants, tout en réduisant leur consommation énergétique, ainsi que leurs coûts de fabrication. Cependant, chaque nouveau noeud technologique CMOS doit faire face aux problèmes de fiabilité, dues aux densités de fautes et d'erreurs croissantes. Par conséquence, les techniques de tolérance aux fautes, qui utilisent des ressources redondantes pour garantir un fonctionnement correct malgré la présence des fautes, sont devenus indispensables dans la conception numérique. Ce thèse étudie une nouvelle architecture hybride tolérante aux fautes pour améliorer la robustesse des circuits et systèmes numériques. Elle s'adresse à tous les types d'erreur dans la partie combinatoire des circuits, c'est-à-dire des erreurs permanentes (« hard errors »), des erreurs transitoires (« SETs ») et des comportements temporels fautifs (« timing errors »). L'architecture proposée combine la redondance de l'information (pour la détection d'erreur), la redondance de temps (pour la correction des erreurs transitoires) et la redondance matérielle (pour la correction des erreurs permanentes). Elle permet de réduire considérablement la consommation d'énergie, tout en ayant une surface de silicium similaire comparée aux solutions existantes. En outre, elle peut également être utilisée dans d'autres applications, telles que pour traiter des problèmes de vieillissement, pour tolérer des fautes dans les architectures pipelines, et pour être combiné avec des systèmes avancés de protection des erreurs transitoires dans la partie séquentielle des circuits logiques (« SEUs »). / Evolution of CMOS technology consists in continuous downscaling of transistor features sizes, which allows the production of smaller and cheaper integrated circuits with higher performance and lower power consumption. However, each new CMOS technology node is facing reliability problems due to increasing rate of faults and errors. Consequently, fault-tolerance techniques, which employ redundant resources to guarantee correct operations of digital circuits and systems despite the presence of faults, have become essential in digital design. This thesis studies a novel hybrid fault-tolerant architecture for robustness improvement of digital circuits and systems. It targets all kinds of error in combinational part of logic circuits, i.e. hard, SETs and timing errors. Combining information redundancy for error detection, timing redundancy for transient error correction and hardware redundancy for permanent error corrections, the proposed architecture allows significant power consumption saving, while having similar silicon area compared to existing solutions. Furthermore, it can also be used in other applications, such as dealing with aging phenomenon, tolerating faults in pipeline architecture, and being combined with advanced SEUs protection scheme for sequential parts of logic circuits.

La reconnaissance des antigènes du soi et du non soi par les lymphocytes B et T est à l'origine des maladies auto-immunes et inflammatoires. Les anticorps et les auto-anticorps produits par les plasmocytes dérivés des lymphocytes B sont utiles à des fins diagnostiques, mais contribuent également à la physiopathologie de ces maladies. La déplétion des lymphocytes B au cours des maladies auto-immunes chez l'homme a recentré l'attention sur les rôles des lymphocytes B comme modulateurs de la fonction des lymphocytes T, en plus de leur rôle de cellules productrices d'anticorps. L'utilisation d'anticorps anti-CD20 chez la souris révèle le rôle fondamental des lymphocytes B comme adjuvants cellulaires pour l'activation des lymphocytes T CD4+ in vivo (lymphocytes B effecteurs) mais également le rôle régulateur inattendu d'une sous-population de lymphocytes B spléniques CD1dhighCD5+ qui produit de l'interleukine 10 (lymphocytes B10). Le rôle de ces lymphocytes B effecteurs est montré dans un modèle chez la souris NOD (Non Obese Diabetic) alors que le rôle des lymphocytes B régulateurs est montré dans un modèle murin d'eczéma de contact. Au cours de l'encéphalite auto-immune expérimentale, la déplétion précoce des lymphocytes B aggrave les signes neurologiques tandis que la déplétion tardive des lymphocytes B les améliore, reflétant la dualité fonctionnelle des lymphocytes B au cours des maladies inflammatoires / Autoimmunity results from abnormal B and T cell recognition of self antigens, which leads to autoantibody production in many cases. Autoantibodies produced by B cell-derived plasma cells provide diagnostic markers for autoimmunity, but also contribute significantly to disease pathogenesis. The therapeutic benefit of depleting B cells in mice and humans has refocused attention on B cells and their role in autoimmunity beyond autoantibody production. B cells specifically serveas cellular adjuvants for CD4+ T cell activation, while regulatory B cells, including those that produce IL-10 (B10 cells), function as negative regulators of inflammatory immune responses. The role of effector B cells is shown in the non obese diabetic mouse model (NOD) whereas the role of regulatory B cells is demonstrated in a contact dermatitis model. During experimental autoimmune encephalomyelitis, early B cell depletion makes the disease worst whereas B cell depletion after disease onset improves clinical symptoms, reflecting counter regulatory B cell functions during autoimmunity

La programmation orientée aspects (POA) sépare les différentes préoccupations composant un système informatique pour améliorer la modularité. La POA offre de nombreux bénéfices puisqu'elle permet de séparer le code fonctionnel du code non-fonctionnel améliorant ainsi leur réutilisation et la configurabilitè des systèmes informatiques. La configurabilité est un élément essentiel pour assurer la résilience des systèmes informatiques, puisqu’elle permet de modifier les mécanismes de sûreté de fonctionnement. Cependant le paradigme de programmation orientée aspect introduit de nouveaux défis pour le test. Dans les systèmes de grande taille où plusieurs préoccupations non fonctionnelles cohabitent, une implémentation à l'aide d'aspects de ces préoccupations peut être problématique. Partageant le même flot de données et le même flot de contrôle les aspects implémentant les différentes préoccupations peuvent écrire dans des variables lues par d'autres aspects ou interrompre le flot de contrôle commun aux différents aspects empêchant ainsi l'exécution de certains d'entre eux. Dans cette thèse nous nous intéressons plus spécifiquement aux interférences entre aspects dans le cadre du développement de mécanismes de tolérance aux fautes implémentés sous forme d’aspects. Ces interférences sont dues à une absence de déclaration de précédence entre les aspects ou à une déclaration de précédence erronée. Afin de mieux maîtriser l’assemblage des différents aspects composant un mécanisme de tolérance aux fautes, nous avons développé une méthode alliant l'évitement à la détection des interférences au niveau du code. Le but de l'évitement est d'empêcher l'introduction d'interférences en imposant une déclaration de précédence entre les aspects lors de l'intégration des aspects. La détection permet d'exhiber lors du test les erreurs introduites dans la déclaration des précédences. Ces deux facettes de notre approche sont réalisées grâce à l’utilisation d’une extension d'AspectJ appelée AIRIA. Les constructions d'AIRIA permettent l’instrumentation et donc la détection des interférences entre aspects, avec des facilités de compilation permettant de mettre en œuvre l’évitement d’interférences. Notre approche est outillée et vise à limiter le temps de déboguage : le testeur peut se concentrer directement sur les points où une interférence se produit. Nous illustrons notre approche sur une étude de cas: un protocole de réplication duplex. Dans ce contexte le protocole est implémenté en utilisant des aspects à grain fin permettant ainsi une meilleure configurabilité de la politique de réplication. Nous montrons que l'assemblage de ces aspects à grain fin donne lieu à des interférences de flot de données et flot de contrôle qui sont détectées par notre approche d'instrumentation. Nous définissons un ensemble d'aspects interférant pour l'exemple, et nous montrons comment notre approche permet la détection d'interférences. / Aspect-oriented programming (AOP) separates the different concerns of a computer software system to improve modularity. AOP offers many benefits since it allows separating the functional code from the non-functional code, thus improving reuse and configurability of computer systems. Configurability is essential to ensure the resilience of computer systems, since it allows modifying the dependability mechanisms. However, the paradigm of aspectoriented programming introduces new challenges regarding testing. In large systems where multiple non-functional concerns coexist, an AOP implementation of these concerns can be problematic. Sharing the same data flow and the same control flow, aspects implementing different concerns can write into variables read by other aspects, or interrupt the control flow involving various aspects, and thus preventing the execution of some aspects in the chain. In this work we focus more specifically on interference between aspects implementing fault tolerance mechanisms. This interference is due to a lack of declaration of fine-grain precedence between aspects or an incorrect precedence declaration. To better control the assembly of the various aspects composing fault tolerance mechanisms, we have developed a method combining avoidance of interferences with runtime detection interferences at code level. The purpose of avoidance is to prevent the introduction of interference by requiring a statement of precedence between aspects during the aspects integration. Detection allows exhibiting during the test, errors introduced in the precedence statement. These two aspects of our approach are performed through the use of an extension called AspectJ AIRIA. AIRIA ‘s constructs allow instrumentation and therefore the detection of interference between aspects, with facilities compilation to implement the interference avoidance. Our approach is designed and equipped to limit the debugging time : the tester can focus directly on the points where an interference occurs. Finaly, we illustrate our approach on a case study : a duplex replication protocol. In this context, the protocol is implemented using fine grained aspects allowing a better configurability of the replication policy.We show that the assembly of these fine-grained aspects gives rise to interference data flow and control flow that are detected by our instrumentation approach. We define a set of interfering aspects in this example, and show how our approach allows the detection of interferences.

L'augmentation rapide de la demande en bande passante dans les réseaux de télécommunication d'aujourd'hui a provoqué une augmentation correspondante de l'utilisation de technologies basées dans les réseaux optiques de type WDM. Ceci étant, la recherche a identifié une limite forte dans la capacité de croissance de ces infrastructures, du point de la vitesse de transmission, limite qui sera atteinte bientôt. Cette situation conduit à des efforts de recherche pour faire évoluer les architectures courantes vers de nouvelles solutions capables d'absorber cette croissance dans la demande. Par exemple, les réseaux d'aujourd'hui sont opérés de façon statique. Ceci est inefficace dans l'utilisation des ressources, et la nécessité d'améliorer cet état de fait est reconnue par la recherche ainsi que par l'industrie. Plusieurs solutions ont été proposées pour passer à des modes de fonctionnement dynamiques, mais les diminutions des coûts qu'ont été obtenues n'ont pas encore convaincu les industriels. Cette thèse fait une nouvelle proposition de cette nature, qui inclut une nouvelle et très rapide méthodologie pour évaluer la probabilité de blocage dans ce type de système, qui est le cœur de notre procédure de conception. Le travail réalisé a conduit à la découverte de solutions pour l'ensemble des problèmes principaux d'une architecture de transmission optique. Il s'agit de décider chemins à utiliser par chaque utilisateur et la longueur d'onde (Wavelength Assignment Problem). Ensuite, il faut choisir le nombre total de longueurs d'onde qui sera nécessaire (Wavelength Dimensioning Problem). Enfin, il faut proposer les procédures à suivre en cas de défaillance d'un ou de plusieurs liens du réseau (Fault Tolerance Problem). La thèse propose une solution globale à cet ensemble de problèmes, et montre que les gains que l'on peut espérer dans l'opération de ces réseaux sont significativement plus importants qu'avec les autres propositions existantes. / The rapid increase in demand for bandwidth from existing networks has caused a growth in the use of technologies based on WDM optical networks. Nevertheless, this decade researchers have recognized a “Capacity Crunch” on optical networks, i.e. transmission capacity limit on optical fiber is close to be reached in the near future. This situation claims to evolve the current WDM optical networks architectures. For example, optical networks are operated statically. This operation is inefficient in the usage of network resources. To solve this problem Dynamic optical networks solve this inefficiences, but it has not been implemented since network cost savings are not enough to convince enterprises. The design of dynamic optical networks decomposes into different tasks, where the engineers must organize the way the main system's resources are used. All of these tasks, have to guarantee certain level of quality of service pre-established on the Service Level Agreement. Then, we propose a new fast and accurate analytical method to evaluate the blocking probability in these systems. This evaluation allows network designers to quickly solve higher order problems. More specifically, network operators face the challenge of solving: which wavelength is going to be used by each user (known as Wavelength Assignment), the number of wavelengths needed on each network link (called as Wavelength Dimensioning), the set of paths enabling each network user to transmit (known as Routing) and how to deal with link failures when the network is operating (called as Fault Tolerance capacity). This thesis proposes a joint solution to these problems, and it may provide sufficient network cost savings to foster telecommunications companies to migrate from the current static operation to a dynamic one.

Face à un monde qui ne tardera pas à mettre les lumières de la raison à la place de Dieu, alors que la prolifération des sectes dissidentes, que le déisme et la libre-pensée mènent chaque jour de nouvelles âmes sur la voie de l'hétérodoxie, voire de l'athéisme, Leibniz et Berkeley prennent la plume pour défendre la cause d'un Créateur attaqué de toutes parts. L'apologétique, qui se donne pour double objectif de prouver la vérité de là religion et de montrer que le Dieu du christianisme est digne d'amour, est une exigence de l'intelligence et du cœur, elle est ce qui permet de pouvoir croire en raison. Pour le philosophe, la défense de la religion fait nécessairement corps avec la compréhension générale du monde et de ses principes, tandis que la métaphysique ne doit pas contredire les visées apologétiques et les présupposés théologiques qui l'accompagnent. Il existe, chez Leibniz et Berkeley, un va-et-vient constant entre le dieu de la raison, créateur des substances et de l'univers, simple cause première, et le Dieu d'amour des Évangiles qu'il faut défendre contre les accusations faites à l'encontre de sa bonté. Étudier la manière dont l'apologétique et la métaphysique s'entremêlent dans un système philosophique, c'est interroger les rapports de la raison et de la religion pour savoir si l'apologétique peut être une propédeutique à la foi chrétienne ou si elle n'atteint jamais que la cause première des déistes. / In a world where God will soon be replaced by the lights of reason, where dissident sects are multiplying, and where deism and free thinking lead ever more souls on the path to heterodoxy and even atheism, Leibniz and Berkeley stand up to defend the cause of a creator attacked on every side. Apologetics, whose goals are both to prove the truth of religion and to show that the Christian God is worthy of love, require mind and heart, and allow to believe in reason. When philosophers defend religion, it is inevitably linked to a global understanding of the world and its principles, when on the other hand metaphysics should not refute apologetic designs and theological presupposition. Leibniz and Berkeley go back and forth between the god of reason, creator of the substances and the universe, simple root cause, and the loving God from the Gospels, who needs to be defended against the accusations against his goodness. To study how apologetics and metaphysics intertwine in a philosophical system is to question the relationship between reason and religion: can apologetics be a propaedeutic to the Christian faith, or does it only achieve the root cause of the deists?

Les services Web tolérants aux fautes sont des composants avec une grande résilience aux défaillances qui résultent de différentes fautes imprévues, par exemple des bugs logiciels ou crash de machine. Comme il est impossible de prévoir l'apparition d'éventuelles fautes, de nombreuses stratégies consistent à dupliquer, d'une manière passive ou active, les composants critiques (eg. services Web) qui interagissent durant une exécution d'application distribuée (eg. composition). La capacité d'une application à continuer l exécution en présence de défaillances de composants référé a la Tolérance aux Fautes (TF). La duplication est la solution largement utilisée pour rendre les composants tolérants aux fautes. La TF peut être assurée à travers la réplication ou la diversité. Nous nous intéressons particulièrement dans cette thèse à la diversité, et nous montrons comment un ensemble de services Web sémantiquement équivalents qui fournissent la même fonctionnalité (eg. prévisions météo), mais qui l'implémentent différemment, collaborent pour rendre un service Web TF. Nous illustrons les limites de la réplication (présence de fautes répliquées), et proposons la diversité comme une solution alternative. En effet, la littérature a révélé un intérêt limité dans l'utilisation de la diversité pour rendre les services Web tolérants aux fautes / Fault Tolerant Web services are components with higher resilience to failures that result out of various unexpected faults for instance software bugs and machine crashes. Since it is impractical to predict the potential occurrence of a fault, a widely used strategy consists of duplicating, in a passive or active way, critical components (e.g., Web services) that interact during a distributed application execution (e.g., composition). The ability of this application to continue operation despite component failures is referred to as Fault Tolerance (FT). Duplication is usually put forward as a solution to make these components fault tolerant. It is achieved through either replication or diversity. In this thesis, we are particularly interested in diversity, and we show how semantically similar Web services, i.e., offer same functionality (e.g., Weather Forecast) but implement this functionality differently in terms of business logic and technical resources, collaborate together to make web services fault tolerant. We illustrate the limitations of replication (e.g., presence of replicated faults) and suggests diversity as an alternative solution. Our literature review revealed a limited interest in diversity for FT Web services

La constante augmentation des allergies en début de vie suggère une déficience de régulation immunitaire au cours de cette période. La tolérance orale est un mécanisme clé de régulation au niveau de l’intestin pour le maintien de l’homéostasie immunitaire. L’objectif de ma thèse a été de déterminer dans un modèle murin les mécanismes à l’origine de la tolérance orale en début de vie afin de mieux prévenir le développement d’allergies. L’induction de tolérance orale en début de vie n’est efficace qu’à partir de la 3ème semaine de vie. Le défaut de tolérance orale observé au cours des 2 premières semaines de vie est la conséquence d’un défaut de capture de l’antigène et d’expression de la RALDH (enzyme de conversion du rétinol en acide rétinoïque) par les cellules dendritiques CD103+ mésentériques, résultant en une ignorance de l’antigène. Les taux de rétinol sanguins en période néonatale sont très bas, et un enrichissement du lait maternel en vitamine A permet de corriger cette déficience néonatale ainsi que le défaut de présentation antigénique des cellules dendritiques CD103+. Cet enrichissement permet également de prévenir l’apparition de l’allergie dès les premiers jours de vie. De manière surprenante, alors que chez la souris adulte, la tolérance orale dépend de la génération de lymphocytes T régulateurs, la tolérance orale observée chez les souriceaux âgés de 3 semaines et chez les nouveau-nés ayant reçu de la vitamine A, dépend de la génération de lymphocytes Th1. / Increased prevalence of allergies in early life suggests a deficiency of immune regulation during this period. Oral tolerance is a key immuno-regulatory mechanism in the gut for immune homeostasis. The principal objective of my thesis was to determine in a murine model the mechanisms at the origin of oral tolerance in early life to better prevent allergy development. We found that induction of oral tolerance in early life is effective only from the 3rd week of life. The defect of oral tolerance observed during the first 2 weeks of life is the consequence of a defect in antigen capture and RALDH expression (enzyme which converts retinol in retinoic acid) by mesenteric CD103+ dendritic cells. Serum levels of retinol in neonatal period are very low, and an enrichment of the maternal milk with vitamin A allows to correct this neonatal deficiency as well as the defect of antigen presentation by the CD103+ dendritic cells. This enrichment also allows allergy prevention from the first days of life. To our surprise, while in adult mice, oral tolerance depends on the generation of regulatory T lymphocytes, oral tolerance observed in the 3 week-old mice and in the newborn which received vitamin A, depends on the generation of Th1 lymphocytes. These results demonstrate that vitamin A levels in early life are directly correlated with Th1 differentiation induced by oral administration of allergen, necessary for allergy prevention. This knowledge should now be taken into account for the implementation of allergy prevention strategies, more specific and better adapted to the neonatal period, such as a supplementation with vitamin A.

La tolérance immunologique assure le maintien de l’intégrité des organismes contre les pathogènes tout en respectant les constituants du soi. La dérégulation de ce mécanisme entraîne la survenue de maladies autoimmunes qui touchent de 5 à 10% de la population générale. Un mécanisme clé de la tolérance immunologique est la délétion clonale des lymphocytes T auto-réactifs après qu’ils ont reconnu leur antigène spécifique au cours de leur maturation dans le thymus. Il a été montré qu’un vaste répertoire d’autoantigènes est exprimé par les cellules épithéliales médullaires du thymus (mTECs) sous l’action de la protéine AIRE (AutoImmune Regulator).
Les études présentées dans ce travail participent à améliorer la compréhension du fonctionnement de AIRE. Au-delà de la fonction de transactivation de AIRE, nous avons montré, avec le reséquençage à haut débit (RNAseq) des mTECs, que les transcrits des autoantigènes induits par AIRE ont des extrémités 3’UTRs courtes associées à l’utilisation des sites de polyadénylation (pA) alternatifs. Nous avons identifié par analyse de données de CLIPseq une fixation préférentielle du complexe de terminaison de la transcription au niveau des pAs alternatifs des gènes sensibles à AIRE. Nous avons également mis en évidence l’interaction de AIRE au complexe de terminaison de la transcription. Parmi plusieurs partenaires de AIRE associés à ce complexe, nous avons montré par interférence d’ARN et RNAseq le rôle de CLP1 dans le choix des pAs alternatifs. De plus nous montrons que CLP1 est le seul membre du complexe de terminaison à être préférentiellement exprimé dans les mTECs matures. Fonctionnellement, nous avons mis en évidence une stabilité plus importante pour les transcrits des autoantigènes induits par AIRE en bloquant la transcription des mTECs ex-vivo par traitement à l’Actinomycine D. Nous montrons également l’existence d’un raccourcissement 3’UTR général dans les mTECs matures par rapport aux mTECs immatures et autres tissus de la souris, auquel se combine le raccourcissement spécifique des gènes dépendant de AIRE. Après avoir identifié par des analyses de Gene Ontology une activité cellulaire exacerbée dans les mTECs matures vs immatures, nous confirmons l’activité transcriptionnelle exacerbée des mTECs matures in-vivo grâce à l’incorporation de 5Ethynyl Uridine (EU) dans les ARN néosynthétisés après injection intrathymique. Le raccourcissement des transcrits des auto-antigènes associé à leur stabilité accrue suggère qu’ils échappent à la répression transcriptionnelle médiée par les microARNs. Ce travail a permis d’identifier les bases moléculaires de la régulation post-transcriptionnelle des autoantigènes dans le thymus. Dans l’étude faite en collaboration avec l’équipe de Jakub Abramson du laboratoire Weizmann, démontre que Sirt1, une désactylase ADN dépendante, est exprimé de façon abondante dans les mTEC AIRE+ et ce grâce à l’utilisation de profil d’expression génétique, de cytométrie en flux et d’analyses d’immunoblot de différents types cellulaires thymiques. De plus lorsque Sirt1 est inactivé, dans les lignées germinales et des lignées TEC, l’expression des gènes AIRE dépendants diminuent et donc avec elle la tolérance immune induite par AIRE. La capacité désacétylase de Sirt1 est nécessaire pour l’expression des gènes induits par AIRE dans les mTECs. Sirt1 cible surement d’autres molécules nucléaires, impliquées dans la voie de AIRE. Elle pourrait avoir un rôle plus étendu dans la régulation du système immunitaire et être présent à la périphérie. Cette étude a mis en évidence un rôle important de Sirt1 dans la tolérance centrale dans le thymus à travers la régulation des gènes induits par AIRE. (...) / No abstract