Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les récents développements de la morphométrie géométrique ouvrent de nouvelles voies de recherche en anthropobiologie, notamment dans le cadre de l'étude du dimorphisme sexuel. Les données de la littérature concernant le dimorphisme de l'os coxal immature sont moins nombreuses que chez les individus matures, et présentent surtout des conclusions discordantes. Cette étude évalue le dimorphisme sexuel de l'os coxal immature par géométrie morphométrique à partir d'une série de 400 examens tomodensitométriques, d'enfants de la naissance à l'âge de 18 ans. Cette méthode par l'extraction de la taille centroide permet l'étude du dimorphisme sexuel de taille et par l'étude des résidus Procrustes l'étude du dimorphisme sexuel de conformation. Les variations de taille et de conformation ainsi identifiées, sont quantifiées, visualisées et discutées. Le dimorphisme sexuel de l'os coxal immature est un phénomène dépendant de l'âge, se manifestant à la fois par des différences de taille et/ou de conformation. / Recent developments in geometric morphometrics open new research ways in biological anthropology. Sex estimation is one of the most frequently encountered issues in forensic medecine. While in the case of adults, there are fewer studies conducted to determine immature coxal bone sex differences and the results are often contradictory. This study evaluates the degree of sexual dimorphism of immature coxal bone using geometric morphometrics. .We studied sexually dimorphic differences in the coxal using geometric morphometric analysis of 17 osteometric landmarks recorded by multislice computed tomography (MSCT), based on 3D reconstructions of 400 children of mixed origins living in the area of Toulouse, southern France, and aged from birth to 18 years. We used geometric morphometrics methodology firstly to test sexual dimorphism in size (centroid size) and shape (Procrustes residuals), and secondly to examine patterns of shape change with age (development) and size change with age (growth). Trajectories of shape (development) and size (growth) differed throughout ontogeny and between sexes. . Immature coxal bone sexual dimorphism is an age-dependent phenomenon both manifesting by size and/or shape differences.

L’obésité est une comorbidité de plus en plus fréquent dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). À l’instar des autres maladies chroniques, les études épidémiologiques ont mis en évidence que les patients MPOC avec un surpoids ou une obésité vivent plus longtemps que les patients de poids normal. L’objectif de l’étude est donc de d’évaluer l’impact de la composition corporelle mesurée par tomodensitométrie axiale commandée par ordinateur (TACO) sur la fonction pulmonaire, la capacité fonctionnelle et la survenue d’évènements cliniques tels que les exacerbations et la mortalité chez les patients atteints d’une MPOC. Au terme de l’étude, nous avons constaté que, pour un même indice de masse corporelle (IMC), les patients ayant une MPOC ont plus de tissus gras viscéral et sous-cutané, moins de masse musculaire et une plus grande infiltration graisseuse au niveau du muscle que le groupe témoin. Ces altérations de la composition corporelle s’accentuent avec l’augmentation de la sévérité de la maladie. Ainsi, une plus grande quantité de graisse ectopique et un plus faible volume musculaire sont associés à une capacité fonctionnelle plus faible en plus de réduire la qualité de vie. / Obesity is a phenomenon increasingly common in COPD. Like in other chronic diseases, epidemiological studies have reported the paradoxical observation that COPD patients with overweight or obesity live longer than normal weight patients. The objective of this study is to measure body composition by using a very precise method, the computer controlled axial tomography (CT-scan), and to assess its impact on lung function, functional capacity and the prevalence of clinical outcomes such as exacerbations and mortality in patients with COPD. At the end of the study, we found that, for a same body mass index (BMI), COPD patients have more visceral and subcutaneous adipose tissue, less muscle mass and a lower muscle attenuation than the control group. These alterations in body composition increase with disease severity. Thus, a greater amount of ectopic fat and lower muscle volume are associated with lower functional capacity and reduce the quality of life.

La tomodensitométrie (TDM) est une modalité d'imagerie médicale anatomique extrêmement utile en imagerie moléculaire. Elle permet de localiser de façon précise les sources d'émissions détectées en tomographie d'émission par positrons (TEP) relativement à des repères anatomiques facilement identifiables dans les images à haute résolution de la TDM. La localisation s'effectue par superposition des images issues de la TDM et de la TEP, cette dernière étant susceptible de ne contenir que peu de repères anatomiques selon le radiotraceur utilisé. Classiquement, la TDM et la TEP se jumellent en juxtaposant axialement un scanner de chaque modalité de sorte que le sujet traverse successivement chaque appareil pour effectuer les deux acquisitions indépendamment. Cette translation diminue la qualité de la fusion des images, puisque les organes du sujet peuvent se déplacer légèrement, ce qui rend l'alignement difficile après la reconstruction. De plus, dans un grand nombre d'études en imagerie moléculaire, il s'est avéré que la dose de radiations X transmise au sujet lors de l'acquisition TDM peut influencer les résultats quantitatifs obtenus en TEP, ce qui rend ces études difficilement répétables. Les tomodensitomètres actuels mesurent exclusivement le flux de radiation traversant le sujet en intégrant la charge créée par les photons X lors de leur interaction photoélectrique dans un dispositif de conversion de lumière en électrons. Ce mode d'acquisition dit"d'intégration" filtre bien le bruit à haute fréquence mais accumule toutefois le courant de fuite du photodétecteur. Pour obtenir un rapport signal à bruit (S/B) adéquat en TDM, il est nécessaire d'augmenter la dose de radiations transmise de façon significative. Cette technique ne se prête pas bien à l'imagerie moléculaire où la dose injectée joue un rôle limitatif sur le diagnostic et d'autres solutions doivent être apportées. Un mode de mesure du flux de radiation novateur, qui compte individuellement chacun des photons à l'aide d'une électronique de traitement rapide, constitue une alternative au problème d'intégration et permet d'éliminer partiellement le bruit électronique. La bande passante du préamplificateur doit cependant être élevée pour permettre la détection de plusieurs millions de photons par secondes par canal d'acquisition, afin de réduire le temps total d'acquisition nécessaire. Une telle électronique a été développée à Sherbrooke et jumelée à de puissants processeurs de traitement numériques [i.e. numérique]. Cette chaîne d'acquisition double modalité (TEP/TDM), la chaîne LabPETTM, sert déjà à la mesure de TEP dans un scanner commercial pour petits animaux. Le développement d'algorithmes de traitement numériques adaptés au comptage de photons en tomodensitométrie permettrait à cette chaîne d'effectuer une mesure moins bruitée et nécessitant donc une dose substantiellement réduite. De plus, la technologie LabPETTM pourra, à partir d'un même anneau de détection, effectuer une acquisition bimodale TEP/TDM qui s'avérera moins coûteuse, occupera moins d'espace et facilitera la fusion des images TEP/TDM. Les travaux de ce mémoire ont permis d'obtenir une méthode de traitement numérique capable de supporter le comptage des photons à un débit de plusieurs millions d'événements par secondes par détecteur avec une chaîne LabPETTM. La méthode fonctionne par prédiction du signal et se base sur la réponse impulsionnelle de la chaîne placée en mode de préamplification TDM. Cette méthode ouvre la porte au développement du LabPET/TDM, un appareil bimodal intégré de faible dose.

Développé par le Centre d'imagerie moléculaire de Sherbrooke (CIMS) et le Groupe de recherche en appareillage médical de Sherbrooke (GRAMS), le LabPET[indice supérieur TM] est un scanner TEP numérique dédié à des applications précliniques sur les petits animaux. C'est le premier scanner TEP commercial à utiliser des photodiodes à avalanche dans son module de détection. Aujourd'hui plusieurs travaux de recherche sont menés afin de réaliser la prochaine génération de ce scanner qui permettra de fusionner efficacement les deux modalités TEP et TDM dans une même chaîne matérielle électronique et aussi d'offrir une résolution spatiale submillimétrique en mode TEP. Pour ce faire, un nouveau module de détection, le module LabPET[indice supérieur TM] II, a été développé en partenariat avec PerkinElmer inc. afin d'atteindre ces performances. Il est constitué d'une matrice de 64 pixels de photodiodes à avalanche de 1,2 x 1,2 mm[indice supérieur 2] ayant une surface active de 1,1 x 1,1 mm[indice supérieur 2]. Les travaux de ce mémoire s'insèrent dans cet objectif ambitieux et s'attardent plus spécifiquement au nouveau préamplificateur de charge conçu pour optimiser le rapport signal sur bruit de la chaîne électronique, en accord avec les caractéristiques du nouveau module de détection LabPET[indice supérieur TM] II. L'optimisation du premier étage de la chaîne électronique de détection est directement liée aux caractéristiques du détecteur et également à la capacité équivalente rapportée à l'entrée. Le dimensionnement et les simulations du préamplificateur à l'aide des outils Cadence et Mathcad envisagent un gain de 1,73 mV/fC, un temps de montée intrinsèque de 6,5 ns et une charge équivalente de bruit en entrée de 370 é-rms + 25 é-rms/pF pour un filtre semi-Gaussien d'ordre 3 avec un temps de mise en forme optimal de 50 ns. Le temps de mise en forme se définit ici comme le temps que met le signal pour atteindre sa valeur maximale. Le circuit conçu a été fabriqué avec la technologie CMOSP18 de la compagnie Taiwan Semiconductor Manufacturing Company (TSMC) puis testé pour valider les performances simulées. Le préamplificateur de charge bien que fonctionnel présente quelques déviations par rapport aux résultats simulés, notamment au niveau des figures de bruit et du minimum de bruit ENC qui s'élève à 494 é-rms + 32 é-rms/pF. Malgré tout, ces résultats préliminaires laissent entrevoir de belles perspectives pour la prochaine chaîne électronique frontale de ce qui sera demain, le premier scanner à bimodalité TEP/TDM totalement intégrée dans une même chaîne électronique.

La tomodensitométrie (TDM) permet d'obtenir, et ce de façon non invasive, une image tridimensionnelle de l'anatomie interne d'un sujet. Elle constitue l'évolution logique de la radiographie et permet l'observation d'un volume sous différents plans (sagittal, coronal, axial ou n'importe quel autre plan). La TDM peut avantageusement compléter la tomographie d'émission par positrons (TEP), un outil de prédilection utilisé en recherche biomédicale et pour le diagnostic du cancer. La TEP fournit une information fonctionnelle, physiologique et métabolique, permettant la localisation et la quantification de radiotraceurs à l'intérieur du corps humain. Cette dernière possède une sensibilité inégalée, mais peut néanmoins souffrir d'une faible résolution spatiale et d'un manque de repère anatomique selon le radiotraceur utilisé. La combinaison, ou fusion, des images TEP et TDM permet d'obtenir cette localisation anatomique de la distribution du radiotraceur. L'image TDM représente une carte de l'atténuation subie par les rayons-X lors de leur passage à travers les tissus. Elle permet donc aussi d'améliorer la quantification de l'image TEP en offrant la possibilité de corriger pour l'atténuation. L'image TDM s'obtient par la transformation de profils d'atténuation en une image cartésienne pouvant être interprétée par l'humain. Si la qualité de cette image est fortement influencée par les performances de l'appareil, elle dépend aussi grandement de la capacité de l'algorithme de reconstruction à obtenir une représentation fidèle du milieu imagé. Les techniques de reconstruction standards, basées sur la rétroprojection filtrée (FBP, filtered back-projection), reposent sur un modèle mathématiquement parfait de la géométrie d'acquisition. Une alternative à cette méthode étalon est appelée reconstruction statistique, ou itérative. Elle permet d'obtenir de meilleurs résultats en présence de bruit ou d'une quantité limitée d'information et peut virtuellement s'adapter à toutes formes de géométrie d'acquisition. Le présent mémoire se consacre à l'étude de ces algorithmes statistiques en imagerie TDM et à leur implantation logicielle. Le prototype d'imageur TEP/TDM basé sur la technologie LabPET[indice supérieur TM] de l'Université de Sherbrooke possède tous les pré-requis pour bénéficier de ces nombreux avantages.

Depuis l'avènement de la tomodensitométrie (TDM) au début des années 1970, la durée nécessaire à l'acquisition d'un jeu de données nécessaire à la reconstruction d'une image est passée de plusieurs jours à quelques centaines de millisecondes. Mis à part le progrès des composants mécaniques, électriques et électroniques, le principe de base implanté dans le tout premier prototype est toujours utilisé par les scanners d'aujourd'hui. Si le principe est resté le même, l'utilisation de l'imagerie TDM clinique a connu pour sa part une expansion fulgurante. Un nombre d'examens important, atteignant mondialement les centaines de millions par an au début des années 2000, commence alors à inquiéter la communauté scientifique et médicale. Si la dose administrée par examen reste relativement faible, les conséquences de cette exposition globale pourraient s'avérer fâcheuses. Parallèlement, les 15 dernières années ont vu l'apparition d'un nouveau type de détection. Ce détecteur, qui compte individuellement les photons X et mesure leur énergie, pourrait jouer un rôle important dans la quête de réduction de la dose. Même si ce nouveau développement n'a pas été motivé en réponse directe à l'accroissement de la dose, son avènement arrive à un moment très opportun. D'après la théorie, le seul fait d'acquérir la radiation incidente en utilisant cette approche permet une mesure moins bruitée. La nature spectrale de l'information recueillie ouvre aussi la porte à de nouvelles méthodes de traitement et d'analyse des images reconstruites. Dans la pratique, la fabrication de tels détecteurs n'est cependant pas chose facile et de nombreux impondérables ont fait leur apparition. L'influence des différentes caractéristiques de détection sur la qualité des images est aujourd'hui encore méconnue. Ce projet contient diverses contributions apportées au domaine de la TDM polyénergétique, en utilisant le concept de reconstruction d'images pour leitmotiv. Dans un premier temps, un modèle pragmatique et très différent des approches Monte Carlo existantes est proposé afin de reproduire de manière analytique une acquisition TDM spectrale. Un nouvel algorithme de reconstruction itératif adapté spécifiquement aux données polyénergétiques est ensuite présenté. Cet algorithme, unifiant les concepts éprouvés de décomposition en fonctions de base et de reconstruction statistique, permet de tirer pleinement parti de cette mesure particulière. Une approche de reconstruction différente, utilisant une représentation polaire de l'objet image, est aussi présentée. Celle-ci permet de diminuer grandement les exigences logicielles tout en réduisant les durées de reconstruction. L'influence de certaines caractéristiques de détection associées aux détecteurs spectraux est aussi étudiée, en mettant l'emphase sur les conséquences au niveau de la qualité des images reconstruites. Une méthode novatrice, permettant d'estimer le dépôt de dose à partir d'une acquisition polyénergétique, est finalement présentée.

Au cours des dernières années, la tomographie d'émission par positrons (TEP) s'est imposée comme l'outil diagnostique par excellence pour déceler la présence de tumeurs et caractériser leur statut métabolique. Comme les images TEP souffrent généralement d'une localisation anatomique imprécise, le diagnostic est d'autant plus fiable lorsque l'information fonctionnelle et moléculaire fournie par la TEP peut être complétée par l'information anatomique détaillée obtenue par une autre modalité d'imagerie comme la tomodensitométrie (TDM) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'émergence de l'imagerie multi-modale TEP/TDM (ou"PET/CT") permet d'obtenir, à tour de rôle, l'information anatomique et métabolique du patient en effectuant successivement les examens TDM et TEP sans avoir à déplacer le patient d'une salle à l'autre, ce qui facilite beaucoup les procédures de recalage d'images. Toutefois, il peut arriver, vu le déplacement du lit du patient d'un scanner à l'autre, que le patient bouge volontairement ou involontairement (mouvement péristaltique, cardiaque ou pulmonaire), ce qui cause des imprécisions dans les images fusionnées. Afin d'éviter ce problème, un simulateur TEP/TDM reposant sur un système de détection commun, celui du scanner LabPET(TM), a été développé. Détectant à la fois le rayonnement émis par le radiotraceur utilisé en TEP et les rayons-X de plus faible énergie utilisée en TDM, des images TEP/TDM ont été obtenues sans aucun déplacement du sujet. Pour obtenir ces images, des algorithmes numériques de traitement de signal ont été développés afin de diminuer l'empilement de signaux et ainsi mieux discerner les photons incidents du niveau de bruit électronique. De plus, des algorithmes de reconstruction d'images adaptés à la géométrie du simulateur ont été développés. Les résultats obtenus ont démontré qu'il est possible d'obtenir, avec relativement peu de radiations ionisantes, des images anatomiques avec un contraste suffisant pour l'imagerie moléculaire. Cependant, la résolution spatiale obtenue avec cet appareil n'était pas suffisante pour bien identifier les structures anatomiques fines chez la souris (le modèle animal par excellence en recherche biomédicale). Le détecteur LabPET II, dont les pixels font 1.2 × 1 2 mm[indice supérieur 2] a donc été développé afin d'atteindre une résolution submillimétrique en imagerie TEP et de l'ordre de 500 [micro]m en imagerie TDM. Fabriqué à partir de deux matrices de photodiodes avalanches, ce détecteur comptant 64 canaux d'acquisition individuels a été caractérisé ainsi que son électronique. Le rehaussement du simulateur avec ces détecteurs permettra de construire sous peu le premier appareil TEP/TDM avec un nouveau système de détection. Les applications de ce type d'appareil en recherche sur modèle animal sont nombreuses et diversifiées : étude de la croissance normale, étude de l'évolution des maladies et évaluation de l'efficacité des thérapies, développement de produits radiopharmaceutiques, etc.... Chez l'humain, l'approche TEP/TDM combinée proposée permettra d'améliorer la détection précoce des cancers et de faciliter le suivi des patients sous thérapie grâce à une réduction importante des doses de radiations.

L'objectif de ces travaux a été de mettre en pratique l'utilisation de nanoparticules multimodales (NPs) à base de lanthanides pour l'imagerie biomédicale en général et le suivi de cellules mésenchymateuses (MSCs) en particulier. Dans cette optique, deux types de NPs ont été utilisées, présentant toutes deux une matrice d'oxysulfure de gadolinium (Gd2O2S) permettant l'imagerie par résonnance magnétique (IRM) et la tomodensitométrie. L'ajout d'éléments dopants apporte des propriétés de fluorescence : l'europium (Gd2O2S :Eu3+), plus adapté à un examen in vitro et le couple ytterbium/thulium (Gd2O2S :Yb3+/Tm3+) à un examen in vivo grâce au phénomène de conversion ascendante de photons (up-conversion). Nous avons, dans un premier temps, démontré la possibilité de visualiser ces NPs au cours du temps au sein d'un organisme vivant par des méthodes complémentaires (IRM et fluorescence). L'étude complète de leur distribution et des voies d'élimination nous a permis de mettre en évidence une métabolisation hépatobiliaire associée à une lente excrétion dans les fèces. Le marquage d'un grand nombre de types cellulaires (lignées et cellules primaires d'espèces différentes) a également mis en avant leur potentiel en tant que traceur cellulaire universel. Nous avons par la suite concentré nos travaux sur le suivi de cellules mésenchymateuses dans un contexte de thérapie cellulaire. La biocompatibilité cellulaire à court, moyen et long terme a été validée par une série d'analyses (MTT, rouge neutre, wound healing, différenciation) et la fiabilité du traceur a été confirmée par l'étude approfondie du marquage cellulaire. Enfin, après mise au point d'un système personnalisé dédié à l'imagerie par up-conversion chez le petit animal, nous avons pu réaliser le suivi de ces cellules marquées, au cours du temps après injection dans un organe solide. Nous avons alors été en mesure de visualiser les MSCs par imagerie multimodale : IRM ; tomodensitométrie et fluorescence par up-conversion. L'ensemble de ces résultats met en avant le potentiel de ces nanoparticules pour l'imagerie à long terme dans des études précliniques et/ou cliniques. / The objective of these works was to put into practice the use of lanthanide-based multimodal nanoparticles (NPs) for biomedical imaging in general and mesenchymal cells (MSCs) tracking in particular. To that purpose, two types of NPs have been used, both presenting a gadolinium oxysulfide (Gd2O2S) matrix allowing magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography. The addition of dopant elements brings fluorescence properties: europium (Gd2O2S :Eu3+) is more appropriate for an in vitro examination whereas the combination ytterbium/thulium (Gd2O2S :Yb3+/Tm3+) is more appropriate for an in vivo examination through the up-conversion process. First, we have demonstrated the possibility of visualizing those NPs over-time in a living organism with complementary methods (MRI and fluorescence). The complete study of their biodistribution and ways of elimination allowed us to highlight a hepatobiliary metabolization associated with a slow feces excretion. The labeling of a wide variety of cell types (lines and primary cells from different species) has also pointed out their potential as a universal cell tracer. Thereafter, we focused our research on mesenchymal cells tracking in a cell therapy context. Short, medium and long term biocompatibility was validated via a series of analyses (MTT, neutral red, wound healing and differentiation) and the reliability of the tracer was confirmed by detailed study of the cell labeling. Finally, after developing a custom-made system dedicated to up-conversion imaging in small animals, we were able to perform over-time tracking of those labeled cells after injection in a solid organ. We achieved multimodal imaging of the MSCs with MRI, computed tomography and up-conversion. Altogether, these results underline the potential of these nanoparticles for long term imaging in preclinical and/or clinical studies.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.