Développé par le Centre d'imagerie moléculaire de Sherbrooke (CIMS) et le Groupe de recherche en appareillage médical de Sherbrooke (GRAMS), le LabPET[indice supérieur TM] est un scanner TEP numérique dédié à des applications précliniques sur les petits animaux. C'est le premier scanner TEP commercial à utiliser des photodiodes à avalanche dans son module de détection. Aujourd'hui plusieurs travaux de recherche sont menés afin de réaliser la prochaine génération de ce scanner qui permettra de fusionner efficacement les deux modalités TEP et TDM dans une même chaîne matérielle électronique et aussi d'offrir une résolution spatiale submillimétrique en mode TEP. Pour ce faire, un nouveau module de détection, le module LabPET[indice supérieur TM] II, a été développé en partenariat avec PerkinElmer inc. afin d'atteindre ces performances. Il est constitué d'une matrice de 64 pixels de photodiodes à avalanche de 1,2 x 1,2 mm[indice supérieur 2] ayant une surface active de 1,1 x 1,1 mm[indice supérieur 2]. Les travaux de ce mémoire s'insèrent dans cet objectif ambitieux et s'attardent plus spécifiquement au nouveau préamplificateur de charge conçu pour optimiser le rapport signal sur bruit de la chaîne électronique, en accord avec les caractéristiques du nouveau module de détection LabPET[indice supérieur TM] II. L'optimisation du premier étage de la chaîne électronique de détection est directement liée aux caractéristiques du détecteur et également à la capacité équivalente rapportée à l'entrée. Le dimensionnement et les simulations du préamplificateur à l'aide des outils Cadence et Mathcad envisagent un gain de 1,73 mV/fC, un temps de montée intrinsèque de 6,5 ns et une charge équivalente de bruit en entrée de 370 é-rms + 25 é-rms/pF pour un filtre semi-Gaussien d'ordre 3 avec un temps de mise en forme optimal de 50 ns. Le temps de mise en forme se définit ici comme le temps que met le signal pour atteindre sa valeur maximale. Le circuit conçu a été fabriqué avec la technologie CMOSP18 de la compagnie Taiwan Semiconductor Manufacturing Company (TSMC) puis testé pour valider les performances simulées. Le préamplificateur de charge bien que fonctionnel présente quelques déviations par rapport aux résultats simulés, notamment au niveau des figures de bruit et du minimum de bruit ENC qui s'élève à 494 é-rms + 32 é-rms/pF. Malgré tout, ces résultats préliminaires laissent entrevoir de belles perspectives pour la prochaine chaîne électronique frontale de ce qui sera demain, le premier scanner à bimodalité TEP/TDM totalement intégrée dans une même chaîne électronique.

La tomodensitométrie (TDM) permet d'obtenir, et ce de façon non invasive, une image tridimensionnelle de l'anatomie interne d'un sujet. Elle constitue l'évolution logique de la radiographie et permet l'observation d'un volume sous différents plans (sagittal, coronal, axial ou n'importe quel autre plan). La TDM peut avantageusement compléter la tomographie d'émission par positrons (TEP), un outil de prédilection utilisé en recherche biomédicale et pour le diagnostic du cancer. La TEP fournit une information fonctionnelle, physiologique et métabolique, permettant la localisation et la quantification de radiotraceurs à l'intérieur du corps humain. Cette dernière possède une sensibilité inégalée, mais peut néanmoins souffrir d'une faible résolution spatiale et d'un manque de repère anatomique selon le radiotraceur utilisé. La combinaison, ou fusion, des images TEP et TDM permet d'obtenir cette localisation anatomique de la distribution du radiotraceur. L'image TDM représente une carte de l'atténuation subie par les rayons-X lors de leur passage à travers les tissus. Elle permet donc aussi d'améliorer la quantification de l'image TEP en offrant la possibilité de corriger pour l'atténuation. L'image TDM s'obtient par la transformation de profils d'atténuation en une image cartésienne pouvant être interprétée par l'humain. Si la qualité de cette image est fortement influencée par les performances de l'appareil, elle dépend aussi grandement de la capacité de l'algorithme de reconstruction à obtenir une représentation fidèle du milieu imagé. Les techniques de reconstruction standards, basées sur la rétroprojection filtrée (FBP, filtered back-projection), reposent sur un modèle mathématiquement parfait de la géométrie d'acquisition. Une alternative à cette méthode étalon est appelée reconstruction statistique, ou itérative. Elle permet d'obtenir de meilleurs résultats en présence de bruit ou d'une quantité limitée d'information et peut virtuellement s'adapter à toutes formes de géométrie d'acquisition. Le présent mémoire se consacre à l'étude de ces algorithmes statistiques en imagerie TDM et à leur implantation logicielle. Le prototype d'imageur TEP/TDM basé sur la technologie LabPET[indice supérieur TM] de l'Université de Sherbrooke possède tous les pré-requis pour bénéficier de ces nombreux avantages.

Le projet de recherche s’inscrit dans un contexte d'imagerie moléculaire, où la modalité d'imagerie d'intérêt est la tomographie d'émission par positrons (TEP) appliquée en recherche sur les petits animaux. Afin de permettre l’observation de détails infimes, les plus récents développements sur ce genre de scanner ont constamment amélioré leur résolution spatiale, sans toutefois obtenir les mêmes progrès en terme de sensibilité. Parmi les méthodes étudiées afin de combler cette lacune, la récupération de coïncidences triples à l’aide d'un réseau de neurones artificiels semble être une technique viable. En effet, malgré une dégradation du contraste, celle-ci permet d'améliorer substantiellement la sensibilité de l’image. Cette technique n'est cependant pas prête à être intégrée aux protocoles de recherche, car son application est pour l’instant limitée à un traitement hors ligne des données d'acquisition d'un scanner. En conséquence, la faisabilité d'une telle approche en temps réel n'est donc pas garantie, car le flux de coïncidences d'un scanner est très important et ses ressources de calculs sont limitées. Dans l’intention d'inclure ce gain en sensibilité pendant une acquisition où le traitement est effectué en temps réel, ce projet de recherche propose une implémentation d'un réseau de neurones artificiels au sein d'une matrice de porte programmable (FPGA) pouvant récupérer en temps réel les coïncidences diffuses triples du scanner LabPET, version 4 cm. La capacité de traitement obtenue est 1 087 000 coïncidences triples par seconde en utilisant 23.1% des ressources d'unités logiques d'un FPGA de modèle XC2VP50. Comparativement à un programme équivalent à haute précision sur ordinateur personnel, l’analyse de validité prend la même décision dans 99.9% des cas et la même ligne de réponse est choisie dans 97.9% des cas. Intégrées à l’image, les coïncidences triples permettent une augmentation de sensibilité jusqu’à 39.7%, valeur qui est en deçà [de] celle obtenue des recherches antérieures, mais expliquée par des conditions d'acquisition différente. Au niveau de la qualité de l’image, la dégradation du contraste de 16,1% obtenu est similaire à celle observée antérieurement. En référence à ces résultats, les ressources limitées d'un scanner de tomographie d'émission par positrons sont avérées suffisantes pour permettre l’implémentation d'un réseau de neurones artificiels devant classifier en temps réel les coïncidences triples du scanner. En terme de contributions, l’implémentation en temps réel réalisée pour ce projet confirme la faisabilité de la technique et apporte une nouvelle approche concrète pour améliorer la sensibilité. Dans une autre mesure, la réussite du projet de recherche contribue à faire connaître la technique des réseaux de neurones artificiels dans le domaine de la tomographie d’émission par positrons. En effet, cette approche est pertinente à considérer en guise d'alternative aux solutions traditionnelles. Par exemple, les réseaux de neurones artificiels pourraient effectuer une évaluation correcte du phénomène des coïncidences fortuites.

Les études pharmacocinétiques réalisées grâce à la tomographie d’émission par positrons chez le petit animal requièrent la mesure de la concentration du radiotraceur dans le sang, la fonction d’entrée, pendant la séquence d’imagerie. Un détecteur de positrons placé sur une canule prélevant le sang de l’animal a été démontré comme un moyen avantageux de mesurer la fonction d’entrée chez les rongeurs, mais souffre d’une efficacité de détection limitée. Une nouvelle génération de compteur a été développée afin de surmonter ce problème. Des cartouches microfluidiques, fabriquées par impression 3D dans un matériau biocompatible, remplacent les cathéters traditionnellement utilisés et permettent de diminuer la perte d’énergie des positrons dans les parois. De plus, un circuit de différentiation, implanté via une topologie d’amplificateur d’instrumentation, permet la suppression du bruit induit par le fluide conducteur présent entre une paire de détecteurs opposés. Le système est ainsi beaucoup moins vulnérable que ses prédécesseurs aux interférences électromagnétiques présentes dans l’environnement expérimental. L’efficacité de détection du système utilisant un seul détecteur avec un cathéter PE-50 a été caractérisée comme étant de 17,3 % pour le [indice supérieur 18]F, 25,2 % pour le [indice supérieur 11]C et 1,3 % pour le [indice supérieur 99m]Tc, soit des augmentations de facteurs 4, 2 et 6,5 respectivement, lorsque comparé au système en cathéter antérieur. Une caractérisation subséquente à deux détecteurs a vu les efficacités de détection du [indice supérieur 18]F et du [indice supérieur 11]C augmenter d’un facteur 1,9, soit presque doubler. Une diffusion du liquide hors du microcanal a été observée lors de l’utilisation des cartouches microfluidiques, ce qui modifie le volume de détection au cours de l’acquisition et rend impossible la détermination de l’efficacité de détection avec un microcanal. Bien que ceci démontre que la technologie d’impression 3D choisie est inadaptée à l’utilisation dans une application microfluidique, de récents développements dans le domaine font de la stéréolithographie un remplacement fort prometteur pour la fabrication de microcanaux. L’utilisation de cathéters de polyimide avec parois très minces, comme alternative à la microfluidique, a entraîné des augmentations d’efficacité de détection de 3,2 % et 5,7 % pour les isotopes [indice supérieur 18]F et [indice supérieur 11]C respectivement. L’effet du cathéter de polyimide est encore plus marquant avec le [indice supérieur 99m]Tc, faisant passer l’efficacité de détection de 1,0 % à 1,8 %. Ce fort gain s’explique par la détection d’électrons de conversion de faible énergie, indétectables avec un cathéter traditionnel. De plus, l’utilisation d’un unique cathéter élimine la complexité inhérente au raccord entre un cathéter et une composante microfluidique. L’appareil développé permettra une mesure plus précise de la fonction d’entrée et, utilisé de pair avec des techniques d’imagerie moléculaire, facilitera les études pharmacocinétiques visant le développement de nouveaux traitements et radiotraceurs.

Les travaux présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans le contexte du Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (le GRAMS), qui cherche à développer des capteurs de photons plus sensibles et plus performants, destinés à être utilisés pour détecter des photons provenant de cristaux scintillateurs notamment utilisés en tomographie d'émission par positrons. L'objectif principal du travail accompli est de faciliter la caractérisation de diodes monophotoniques à avalanche (single-photon avalanche diodes, SPAD) développées sur une technologie CMOS. Cette caractérisation couvre ce qui a trait à l'efficacité de photodétection, la résolution temporelle, les fausses détections, le redéclenchement intempestif, et la diaphonie. Un objectif optionnel est la mise au point d'un circuit réalisant la lecture d'une matrice de SPAD co-intégrée à l'aide d'un procédé d'empilement de circuits intégrés en 3D (3DIC). Ce mémoire de maîtrise présente les circuits électroniques intégrés (sur procédé CMOS 0,8μm haut voltage) et imprimés faisant partie du système électronique mis sur pied pour répondre aux objectifs du projet. Tel qu'il est démontré vers la fin du mémoire, le système a été utilisé pour caractériser des SPAD. Il a permis d'atteindre des performances dignes de l'état de l'art en circuits de contrôle de SPAD. Des améliorations au système sont proposées et seront implémentées sur des versions ultérieures.

Cette thèse s'inscrit dans la perspective d'augmentation de la sensibilité de scanners de tomographie d'émission par positrons (TEP) en baissant le seuil d'énergie pour intégrer les événements de faible énergie dans l'image TEP.Cette baisse du seuil nécessite une évaluation correcte des interactions multiples particulièrement dues à la diffusion Compton inter-cristal, afin d'assurer un comptage précis des coïncidences fortuites et vraies, et conséquemment une quantification exacte de la distribution de l'activité dans l'objet. Afin d'atteindre cet objectif, et vu la complexité des phénomènes de la diffusion Compton et des coïncidences fortuites, les développements ainsi que la validation de ce travail de recherche ont été assistés par le simulateur évolué GATE"Geant4 application for tomographic emission". D'abord un modèle de simulation GATE pour le scanner LabPET a été développé et validé théoriquement et expérimentalement. Ce modèle a ensuite servi à l'étude du mécanisme de la diffusion Compton inter-cristal et des coïncidences fortuites, notamment en lien avec la fixation du seuil d'énergie. Finalement, une technique d'estimation des fortuits tenant compte des interactions multiples a été développée et validée dans différentes conditions d'imagerie et pour différents seuils d'énergie, en utilisant principalement le modèle GATE du LabPET et aussi d'autres géométries de scanners. À l'opposé des méthodes revues dans la littérature, cette technique assure une faible erreur d'estimation des coïncidences fortuites (< 2%) même à très bas seuils d'énergie en présence de la diffusion Compton inter-cristal ou à très hautes activités, et permet d'atteindre une haute sensibilité de scanner.Cette thèse a fait l'objet de différentes communications scientifiques dans des conférences et journaux internationaux.

La tomographie d'émission par positrons (TEP) occupe une place de choix dans le domaine de l'imagerie moléculaire par sa capacité d'obtenir des informations ultrasensibles et quantitatives sur des processus métaboliques, physiologiques ou cellulaires. De plus, grâce à la similitude des génomes de l'homme et de petits rongeurs comme la souris, elle attire un grand intérêt dans le domaine de la recherche médicale, allant de la détection précoce de différentes formes de cancers jusqu'au développement de nouveaux médicaments. Toutefois, pour tirer profit des images acquises lors d'études animales, des scanners de plus en plus performants sont nécessaires. Le LabPETTM, le scanner TEP petit animal conçu par les efforts unis du Groupe de recherche en appareillage médicale de Sherbrooke (GRAMS) et du Centre d'imagerie moléculaire de Sherbrooke (CIMS) se démarque des autres scanners d'une part par son couplage individuel des photodiodes à avalanche à une paire de cristaux scintillateurs et d'autre part par une numérisation hâtive des signaux et un traitement numérique parallèle. Cela permet d'y implanter des algorithmes de traitement de signaux puissants. Le filtre de Wiener est une des techniques utilisées dans le LabPETTM pour optimiser à la fois le rendement et la capacité d'identification du cristal (IC) excité par le rayonnement émis dans le scanner par les radioisotopes. Les travaux de cette thèse portent, dans une première partie, sur le développement et l'implantation d'une version plus complète et ajustée de la méthode d'IC basée sur le filtre de Wiener. L'amélioration de cette technique porte sur l'utilisation des deux caractéristiques élémentaires des cristaux, soit leur constante de temps et leur rendement lumineux pour une IC plus précise et rapide. Une telle IC peut être réalisée même avec des cristaux possédant des caractéristiques très similaires, et pour des énergies très basses - jusqu'à 100 keV. Dans une deuxième partie, les performances de la méthode d'IC Wiener ont été évaluées en tenant compte de la contribution des différentes sources de bruit de la chaîne d'acquisition d'un scanner TEP. L'influence du bruit de multiplication de la photodiode à avalanche (un bruit non-stationnaire et poissonien), le bruit électronique (un bruit stationnaire et gaussien), ainsi que l'effet de l'utilisation des filtres de mise en forme rapide CR-RC n sur les résultats de l'algorithme d'IC ont été étudiés grâce au développement d'un simulateur de TEP qui imite les signaux de sortie du LabPETTM. Finalement, la possibilité d'utiliser la méthode d'IC Wiener pour discriminer des détecteurs multicouches, composés de trois et quatre cristaux, a été étudiée. L'implantation de cet algorithme dans un scanner TEP permettra à court terme d'améliorer les performances de démultiplexage des détecteurs et, de ce fait, la résolution spatiale axiale du système. Des techniques de modélisations du bruit non-stationnaire sont proposées pour rehausser les résultats de l'algorithme d'IC. En se basant sur les résultats de l'algorithme d'IC, il est possible de développer des techniques pour mesurer l'énergie déposée dans les cristaux et parvenir à une séparation des évènements Compton diffusés entre les cristaux d'un même détecteur comparativement aux autres diffusions Compton. A plus long terme, ceci permettra de bonifier la sensibilité du scanner.

Dans les piles à combustible à électrolyte solide, l’interface électrode/électrolyte appelée la couche limite triphasée est le site de la réaction électrochimique permettant aux piles à combustible de fournir de la puissance. Le présent travail propose une approche tomographique par faisceau d’ions focalisés pour mesurer la longueur de la couche limite triphasée. Les images sont ensuite capturées par microscopie à balayage électronique et sont transformées en matrices binaires pour le traitement Matlab. Un algorithme, basé sur la théorie de Hoshen-Kopelman, a ensuite été appliqué pour mesurer la longueur de la couche limite triphasée et le pourcentage de connectivité. Cet algorithme a été appliqué sur un empilement de 80 images obtenues par tomographie d’une cathode réelle obtenu par sérigraphie. Le résultat obtenu est de 0,0142 voxels/voxels[indice supérieur 3], ce qui équivaut à 207,2 nm/nm[indice supérieur 3] selon le calcul en fonction de la longueur caractéristique d’un voxel. Une courbe de calibration a été produite afin de transformer la valeur de la longueur de la couche limite triphasée en valeur de résistance au transfert de charges par l’entremise du spectre d’impédance, mesurée à partir d’un système de microélectrodes à motifs.

La mesure de temps de vol de photons et/ou de temps de propagation d’ondes RF et ultra large bande est devenue une technique essentielle et indispensable pour de nombreuses applications telles qu’en géolocalisation en intérieur, en détection LASER et en imagerie biomédicale, notamment en tomographie optique diffuse (TOD) avec des mesures dans le domaine temporel (DT). De telles mesures nécessitent des convertisseurs temps-numérique aptes à mesurer des intervalles de temps très courts avec grande précision, et ce, à des résolutions temporelles allant de quelques picosecondes à quelques dizaines de picosecondes. Les scanners TOD-DT ont généralement recours à des cartes électroniques de comptage de photons uniques intégrant essentiellement des convertisseurs temps-numérique hybrides (un mixte de circuits monolithiques et non-monolithiques). Dans le but de réduire le temps d’acquisition de ces appareils et d’augmenter leur précision, plusieurs mesures à différentes positions et longueurs d’ondes doivent pouvoir être effectuées en parallèle, ce qui exige plusieurs cartes de comptage de photons. L’implémentation de tels dispositifs en technologie CMOS apporte de multiples avantages particulièrement en termes de coût, d’intégration et de consommation de puissance. Cette thèse apporte une solution architecturale d’un convertisseur temps-numérique à 10-bits dédié aux applications de TOD-DT. Le convertisseur réalisé en technologie CMOS 0,13 μm d’IBM et occupant une surface en silicium de 1,83 x 2,23 mm[indice supérieur 2] incluant les plots de connexion, présente une résolution temporelle de 12 ps sur une fenêtre de 12 ns pour une consommation en courant de 4,8 mA. Les avantages de l’architecture proposée par rapport à d’autres réalisations rapportées dans la littérature résident dans son immunité face aux variations globales du procédé de fabrication, l’indépendance de la résolution temporelle vis-à-vis de la technologie ciblée et la faible gigue temporelle qu’il présente. Le circuit intégré réalisé trouvera plusieurs champs d’applications autres que la TOD notamment dans les tomographes d’émission par positrons, les boucles à verrouillage de phase numériques et dans les systèmes de télédétection et d’imagerie 3D.

Notre alimentation et notre santé sont à la base du métabolisme des différents substrats. La sélection des substrats énergétiques principalement utilisés, soit le glucose ou les acides gras (AG), est modulée entre autre par l'insuline, les niveaux de glycémie et la disponibilité des lipides circulants. Un excès d'apport d'AG aux organes est associé à une série de phénomènes physiopathologiques collectivement désignés par le terme"lipotoxicité". La lipotoxicité sous-tend le développement de la résistance à l'insuline et du diabète mellitus de type 2 (DMT2). Par ailleurs, il est à la base de dysfonctions organiques associées à cette pathologie, notamment la dysfonction du système cardiovasculaire et l'augmentation de la susceptibilité du myocarde diabétique au développement de l'insuffisance cardiaque. Une augmentation de l'apport myocardique d'AG pourrait être en cause dans la grande dépendance du coeur diabétique aux AG comme source pratiquement unique d'énergie. De plus, ceci pourrait mener à une diminution de l'utilisation du glucose au niveau cardiaque, augmentant la susceptibilité du myocarde diabétique aux dommages ischémiques. L'apport tissulaire des AG est un processus très complexe. D'une part, les AG circulant liés à l'albumine plasmatique (acides gras libres--AGL) sont immédiatement disponibles aux tissus par diffusion simple ou facilitée, donc dépendant directement de la concentration circulante et du flot sanguin à l'organe. Le tissu adipeux est le siège du stockage et de la libération des AGL dans la circulation sanguine et ainsi régule la disponibilité de ces substrats aux autres organes. L'autre source d'AG disponible aux tissus, la lipolyse intravasculaire des triglycérides (LIVTG), est régulée par l'activité de la lipoprotéine lipase (LpL). Cette enzyme est présente à la surface luminale de l'endothélium des capillaires des tissus et hydrolyse les TG des chylomicrons et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Or, le rôle précis joué par la LIVTG dans la régulation de l'utilisation in vivo des substrats énergétiques cardiaques dans les différentes conditions physiologiques et pathologiques n'est pas bien connu. En particulier, la contribution de cette source à la lipotoxicité cardiaque observée dans les états de résistance à l'insuline doit être davantage investiguée. Le but de ce présent mémoire est de mieux connaître le rôle que joue la LIVTG sur la sélection des substrats énergétiques cardiaques en condition normale et dans le DMT2. Nous avons utilisé le rat, un modèle animal chez lequel nous avons pu établir un DMT2 à l'aide d'une diète riche en fructose et en gras et d'une faible dose de streptozotocine. Nous avons inhibé la LIVTG à l'aide de l'injection intraveineuse de Triton WR1339, un détergent non-ionique inhibiteur de la LpL. Nous avons eu recours à des méthodes isotopiques conventionnelles mais aussi à la tomographie par émission de positrons (microTEP) afin de quantifier l'impact de la LIVTG sur le captage myocardique des AGL et des AG dérivés des TG, le flot sanguin coronarien, le métabolisme glucidique (MMRG) et oxydatif total (MVO 2 ) au niveau cardiaque. Ce mémoire a pour rôle de suggérer que la disponibilité des AG via la LIVTG régule de façon complexe l'utilisation des substrats énergétiques myocardiques in vivo chez le rat. Par ailleurs, nous avons pu établir un excellent modèle de DMT2 chez le rat. La disponibilité de ce modèle pourra nous permettre dans un futur rapproché d'examiner le rôle potentiel de la LIVTG dans la régulation du métabolisme énergétique cardiaque dans le DMT2.