La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise pathologiquement par l'accumulation de plaques amyloïde dans le cerveau. La tomographie par émission de positrons (TEP) permet d'imager les plaques amyloïde in vivo. Le but de ce projet est d’évaluer le rôle de la TEP amyloïde dans le processus diagnostique de la MA dans des cas de démences atypiques. Le deuxième but de ce projet est de déterminer l'impact de la révélation d’un diagnostic plus certain chez les proches aidants. 28 patients sans diagnostic malgré une investigation exhaustive ont été sélectionnées et imagées avec le traceur amyloïde 18F-NAV4694 (âge 59,3 ans, é-t. 5,8; MMSE 21.4, é-t 6.0). Les neurologues référents documentaient par la suite tout changement de niveau de certitude, de diagnostic, de traitement et/ou de prise en charge. Les proches aidants consentants ont été rencontrés subséquemment, et un questionnaire avec une échelle de Likert a été utilisé afin de documenter l’impact de l’imagerie leur perception de la maladie. Notre cohorte a été également divisée entre amyloïde positifs (14/28) et négatifs (14/28). Un changement de diagnostic a lieu dans 9/28 cas (32,1% :17.8% ont changé de MA à non-MA, 14,3% de non-MA à MA). Il y avait une augmentation significative (p< 0,05) de 44% dans la certitude du neurologue suite à cet examen. Un changement de prise en charge a été obtenu dans 20/28 (71,4%) des cas. Bien que non significatifs statistiquement, un impact favorable sur les proches-aidants a été noté. Cette étude suggère que l’imagerie amyloïde a un rôle bénéfique dans les cas de démences atypiques n’ayant pu être élucidés avec les techniques d’investigations actuellement recommandées. De plus, le processus a été perçu positivement par les proches aidants, notamment en encourageant du temps de qualité avec leurs personnes chères. Ceci illustre un rôle prometteur des biomarqueurs, qui sont de plus en plus explorés. / Recent studies have supported a role for amyloid PET imaging in distinguishing Alzheimer’s disease (AD) pathology from other pathological protein accumulations leading to dementia. We investigated the clinical utility of amyloid PET in the differential diagnosis of atypical dementia cases and its impact on caregivers. Using the amyloid tracer 18F-NAV4694, we prospectively scanned 28 patients (mean age 59.3 y, s.d. 5.8; mean MMSE 21.4, s.d. 6.0) with an atypical dementia syndrome. Following a comprehensive diagnostic workup (i.e., history taking, neurological examination, blood tests, neuropsychological evaluation, MRI and FDG-PET), no certain diagnosis could be arrived at. Amyloid PET was then conducted and classified as positive or negative. Attending physicians were asked to evaluate whether this result led to a change in diagnosis or altered management. They also reported their degree of confidence in the diagnosis. Caregivers were met after disclosure of amyloid PET results and completed a questionnaire/interview to assess the impact of the scan. Our cohort was evenly divided between positive (14/28) and negative (14/28) 18F-NAV4694 cases. Amyloid PET resulted in a diagnostic change in 9/28 cases (32.1%: 17.8% changed from AD to non-AD, 14.3% from non-AD to AD). There was a 44% increase in diagnostic confidence. Altered management occurred in 71.4% (20/28) of cases. Knowledge of amyloid status improved caregivers’ outcomes in all domains (anxiety, depression, disease perception, future anticipation, and quality of life). This study suggests a useful additive role for amyloid PET in atypical cases with an unclear diagnosis beyond the extensive workup of a tertiary memory clinic. Amyloid PET increased diagnostic confidence and led to clinically significant alterations in management. The information gained from that test was well received by caregivers and encouraged spending quality time with their loved ones. This study underscores the promising role of biomarkers in the study of dementias.

De nouveaux radiotraceurs sont continuellement développés pour améliorer l'efficacité diagnostique en imagerie moléculaire, principalement en tomographie d'émission par positrons (TEP) et en tomographie d'émission monophotonique (TEM) dans les domaines de l'oncologie, de la cardiologie et de la neurologie. Avant de pouvoir être utilisés chez les humains, ces radiotraceurs doivent être caractérisés chez les petits animaux, principalement les rats et les souris. Pour cela, de nombreux échantillons sanguins doivent être prélevés et analysés (mesure de radioactivité, séparation de plasma, séparation d'espèces chimiques), ce qui représente un défi majeur chez les rongeurs à cause de leur très faible volume sanguin (-1,4 ml pour une souris). Des solutions fournissant une analyse partielle sont présentées dans la littérature, mais aucune ne permet d'effectuer toutes les opérations dans un même système. Les présents travaux de recherche s'insèrent dans le contexte global d'un projet visant à développer un système microfluidique d'analyse sanguine complète en temps réel pour la caractérisation des nouveaux radiotraceurs TEP et TEM. Un cahier des charges a tout d'abord été établi et a permis de fixer des critères quantitatifs et qualitatifs à respecter pour chacune des fonctions de la puce. La fonction de détection microfluidique a ensuite été développée. Un état de l'art des travaux ayant déjà combiné la microfluidique et la détection de radioactivité a permis de souligner qu'aucune solution existante ne répondait aux critères du projet. Parmi les différentes technologies disponibles, des microcanaux en résine KMPR fabriqués sur des détecteurs semiconducteurs de type p-i-n ont été identifiés comme une solution technologique pour le projet. Des détecteurs p-i-n ont ensuite été fabriqués en utilisant un procédé standard. Les performances encourageantes obtenues ont mené à initier un projet de maîtrise pour leur optimisation. En parallèle, les travaux ont été poursuivis avec des détecteurs du commerce sous forme de gaufres non découpées. Un premier dispositif intégrant des canaux en KMPR sur ces gaufres a permis de valider le concept démontrant le grand potentiel de ces choix technologiques et incitant à poursuivre les développements dans cette voie, notamment en envisageant des expériences animales. L'utilisation prolongée des canaux avec du sang non dilué est cependant particulièrement exigeante pour les matériaux artificiels. Une passivation à l'albumine a permis d'augmenter considérablement la compatibilité sanguine de la résine KMPR. Le concept initial, incluant la passivation des canaux, a ensuite été optimisé et intégré dans un système de mesure complet avec toute l'électronique et l'informatique de contrôle. Le système final a été validé chez le petit animal avec un radiotraceur connu. Ces travaux ont donné lieu à la première démonstration d'un détecteur microfluidique de haute efficacité pour la TEP et la TEM. Cette première brique d'un projet plus global est déjà un outil innovant en soi qui permettra d'augmenter l'efficacité du développement d'outils diagnostiques plus spécifiques principalement pour l'oncologie, la cardiologie et la neurologie.

Thèse de doctorat : Mathématiques : Tours : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Ein Schwerpunkt der Arbeit ist die lokale Phasenanalyse keramischer Systeme mittels EBSD. Insbesondere bei MMC auf der Basis von TRIP-Stahl/Mg-PSZ ist die Ortsauflösung der bisher üblichen XRD-Phasenanalyse nicht ausreichend. Das gilt auch für die Analyse von Grenzflächenreaktionen, wie sie zum Beispiel bei Korrosionsprozessen auftreten. Es wurde eine Methode der Probenpräparation entwickelt und erfolgreich für unterschiedliche keramische Systeme eingesetzt. Ein Ergebnis ist der Nachweis von spannungs-assistierten Phasenumwandlungen in Mg-PSZ. Zweiter Schwerpunkt ist die Entwicklung einer in situ Druckverformungsapparatur für einen Labor-Röntgen-Tomographen. Mit dieser Apparatur können Druckverformungskräfte bis 100 kN erreicht werden. Tomographische Untersuchungen werden unter Druckspannung durchgeführt. Im Rahmen der Arbeit wurde insbesondere das Verformungs- und Schädigungsverhalten von MMC in Form von Schäumen und Wabenkörpern detailliert untersucht.

L'imagerie cone-beam computed tomography (CBCT) est une méthodologie de contrôle non destructif permettant l'obtention d'images volumiques d'un objet. Le système d'acquisition se compose d'un tube à rayons X et d'un détecteur plan numérique. La recherche développée dans ce manuscrit se déroule dans le contexte industriel. L'objet est placé sur une platine de rotation et une séquence d'images 2D est acquise. Un algorithme de reconstruction procure des données volumiques de l'atténuation de l'objet. Ces informations permettent de réaliser une étude métrologique et de valider ou non la conformité de la pièce imagée. La qualité de l'image 3D est dégradée par différents artefacts inhérents à la plateforme d'acquisition. L'objectif de cette thèse est de mettre au point une méthode de correction adaptée à une plateforme de micro-tomographie par rayons X d'objets manufacturés poly-matériaux. Le premier chapitre décrit les bases de la physique et de l'algorithmie propres à la technique d'imagerie CBCT par rayons X ainsi que les différents artefacts nuisant à la qualité de l'image finale. Le travail présenté ici se concentre sur deux types d'artefacts en particulier: les rayonnements secondaires issus de l'objet et du détecteur et le durcissement de faisceau. Le second chapitre présente un état de l'art des méthodes visant à corriger le rayonnement secondaire. Afin de quantifier le rayonnement secondaire, un outil de simulation basé sur des techniques de Monte Carlo hybride est développé. Il permet de caractériser le système d'acquisition installé au laboratoire de façon réaliste. Le troisième chapitre détaille la mise en place et la validation de cet outil. Les calculs Monte Carlo étant particulièrement prohibitifs en terme de temps de calcul, des techniques d'optimisation et d'accélération sont décrites. Le comportement du détecteur est étudié avec attention et il s'avère qu'une représentation 2D suffit pour modéliser le rayonnement secondaire. Le modèle de simulation permet une reproduction fidèle des projections acquises avec le système réel. Enfin, le dernier chapitre présente la méthodologie de correction que nous proposons. Une première reconstruction bruitée de l'objet imagé est segmentée afin d'obtenir un modèle voxélisé en densités et en matériaux. L'environnement de simulation fournit alors les projections associées à ce volume. Le volume est corrigé de façon itérative. Des résultats de correction d'images tomographiques expérimentales sont présentés dans le cas d'un objet mono-matériaux et d'un objet poly-matériaux. Notre routine de correction réduit les artefacts de cupping et améliore la description du volume reconstruit. / Cone-beam computed tomography (CBCT) is a standard nondestructive imaging technique related to the acquisition of three-dimensional data. This methodology interests a wide range of applications. An industrial CBCT system comprises an X-ray source and a flat-panel detector. Radiographic images are acquired during a rotation of the object of interest. A reconstruction algorithm leads to a volumic representation of the object and a post-processing routine assesses its validity. Accurate quantitative reconstruction is needed to perform an efficient diagsnotic. However, it is challenged by the presence of different artefacts coming from the acquisition itself. This thesis aims at analyzing and correcting those artefacts in a context of industrial micro-tomography. After an introduction to the physical and algorithmic background of CBCT, the artefacts are presented. Our study adresses two major artefacts: beam hardening and scatter radiations coming from the object and the detector. The second chapter reports on the state of the art in secondary radiation correction. A simulation model of the CBCT imaging chain is developed in a Monte Carlo environment. This model is designed to be realistic in order to get an accurate insight on the processes contributing to the final image formation. The third chapter focuses on the built and validation of the simulation tool. Monte Carlo methods are exact but prohibitively slow. Consequently, acceleration and optimization techniques are used to speed-up the calculations without loss of accuracy. A layer model of the flat-panel detector gives some insight on its secondary radiation behavior. More specifically, we demonstrate that a 2D description of the detector would be sufficient to compute its contribution. Our projection tool fits well with the real system. Finally, the last chapter describes our iterative correction method. The noisy initial reconstruction is segmented into different materials and densities and fed to the simulation framework. Beam hardening and secondary radiations are corrected via the volume reconstructed from the difference between acquired and simulated projections. This correction method is shown to be effective on both mono-material and poly-material objects.

EINLEITUNG Das maligne Melanom stellt aufgrund seiner frühen Metastasierung und der Resistenz gegenüber den bisher bekannten Therapieansätzen eine der aggressivsten Tumorentitäten dar. Allerdings handelt es sich beim Melanom um einen antigenen und immunogenen Tumor. Dies schürt die Hoffnung, dass durch das bessere Verständnis der Mechanismen, die der Metastasierung, aber auch der Dysregulation des Immunsystems zugrunde liegen, Rückschlüsse auf neue Therapieansätze, beispielsweise unter Einbeziehung der Immunabwehr, gezogen werden können. Darüber hinaus würde die Entwicklung von Radiotracern, die eine frühzeitige Diagnose und möglicherweise auch die Auswahl von Patienten für eine personalisierte Tumortherapie ermöglichen, die Heilungschancen des malignen Melanoms wesentlich verbessern. Das Eph-Ephrin-System wiederum stellt ein vielfältiges Zellkommunikations-System dar, das sowohl in lebenswichtige als auch in pathologische Prozesse involviert ist. Beispielsweise nehmen Eph-Rezeptoren und Ephrine Einfluss auf die gerichtete Bewegung von neuronalen, endothelialen und inflammatorischen Zellen. Zudem beeinflussen sie die Bewegung von Tumorzellen und tragen so zur Tumorprogression bei. Ausgehend von diesem Hintergrund wurde die Hypothese formuliert, dass die Eph-Ephrin-vermittelte Interaktion von Melanomzellen und Tumor-assoziierten inflammatorischen Zellen die Progression und Metastasierung des malignen Melanoms beeinflusst. Im Speziellen sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit geprüft werden, ob die Rezeptor-Tyrosinkinase EphB4 im Zusammenspiel mit seinem Liganden EphrinB2 die Progression und Metastasierung des malignen Melanoms fördert. Darüber hinaus sollte getestet werden, ob der Rezeptor EphB6, der ebenfalls zur Bindung von EphrinB2 fähig ist, aber über eine mutierte und damit funktionsunfähige Kinasedomäne verfügt, eine regulative Rolle übernimmt und antitumorigen wirkt. Aufbauend auf den Erkenntnissen zur Bedeutung von EphB4, EphB6 und EphrinB2 beim malignen Melanom sollten zudem verschiedene Ansätze zur Bildgebung der oben genannten Eph-Rezeptoren und Ephrine mittels PET etabliert und geprüft werden. ERGEBNISSE UND DISKUSSION Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig gezeigt, dass die Membranproteine EphB4, EphB6 und EphrinB2 bei den ausgewählten humanen Melanomzellen und den inflammatorischen Zellen exprimiert werden und somit potentielle Interaktionsmöglichkeiten dieser Zellen darstellen. Infolge der Kokultur mit HL-60(M)-Zellen, die als Modell für Tumor-assoziierte Makrophagen dienten, kam es zu einer verminderten Adhäsion und/oder Migration der Melanomzellen sowie im Falle der A375- und A2058-Melanomzellen zu einer verstärkten Sekretion des proinflammatorischen Zytokins IL-6. Aufgrund der breiten Wirkung von IL-6 ergeben sich daraus vielfältige Einflussmöglichkeiten auf das Tumormikromilieu. Diese wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit jedoch nicht näher charakterisiert, da erste Ergebnisse eine Beteiligung des Eph-Ephrin-Systems ausschlossen. Während die Überexpression von EphB6 keinen Einfluss auf die Metastasierungs-relevanten Eigenschaften der A375-Melanomzellen hatte, führte die erhöhte Proteinbiosynthese von EphB4 zu einer verminderten Migration der Zellen im intakten Zellverband. Des Weiteren bewirkte EphB4 eine verstärkte Adhäsion der A375-Zellen an das Extrazellularmatrix-Protein Fibronektin, wodurch die Migration dieser Melanomzellen, im Sinne einer Metastasierung, zusätzlich beeinträchtigt wird. Die erhöhte mRNA-Expression des Liganden EphrinB2 in den A375-Melanomzellen führte zu einer verminderten chemotaktischen Migration der Zellen. Um den Einfluss von EphB4 auf die Tumorprogression und Tumorangiogenese beim malignen Melanom in vivo untersuchen zu können, wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein murines Xenograft-Modell mit subkutanen A375 pIRES- bzw. A375 EphB4-Tumoren etabliert. Die Auswertung der Tumorvolumina sowie der [18F]FDG-, [18F]FMISO- und Hoechst 33342-Anreicherung in den Tumoren ergab, dass die erhöhte EphB4-Proteinbiosynthese zu tendenziell kleineren Tumoren führte. Diese waren zudem signifikant schwächer perfundiert und wiesen im Inneren größere hypoxische Areale auf als die A375 pIRES-Tumoren. Somit zeigte EphB4 neben seiner antimetastasischen Wirkung in vitro auch eine antitumorigene Wirkung in vivo, wobei letztere möglicherweise auf eine Störung der Gefäßbildung zurückzuführen ist. Da eine adäquate Blutversorgung der Tumoren für die Metastasierung von Tumorzellen von Bedeutung ist, könnte dies auch auf eine antimetastatische Wirkung in vivo hinweisen. Des Weiteren wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein neuer, 18F-markierter EphB4 Kinaseinhibitor (Verbindung [18F]2) getestet. Dieser zeigte im A375-pIRES/EphB4-Tumor-Xenograft-Modell eine geringe Tumoranreicherung, die von der EphB4-Proteinbiosynthese in den Tumoren unabhängig war. Darüber hinaus kam es zur schnellen hepatobiliären Ausscheidung von Verbindung [18F]2, was deren radiopharmazeutischer Anwendung im Wege steht. SCHLUSSFOLGERUNG UND AUSBLICK Insbesondere die erhöhte Proteinbiosynthese von EphB4 hatte im Falle der untersuchten A375-Melanomzellen zu einer verminderten Migration und zu einer erhöhten Adhäsion der Zellen geführt. Somit konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass EphB4 die Metastasierungs-relevanten Eigenschaften dieser Zellen in vitro beeinträchtigt. Darüber hinaus deuteten Untersuchungen am A375-pIRES/EphB4-Tumor-Xenograft-Modell auf eine antitumorigene Wirkung des EphB4-Rezeptors in vivo hin. Aufgrund dessen muss der anfänglich formulierten Hypothese, dass EphB4 im Zusammenspiel mit seinem Liganden EphrinB2 die Progression und Metastasierung des malignen Melanoms fördert, widersprochen werden. Eine regulative Beteiligung des Kinase-defizienten Rezeptors EphB6, der ebenfalls zur Bindung von EphrinB2 fähig ist, konnte im Rahmen der vorliegenden Arbeit nicht sicher nachgewiesen werden. Allerdings ergeben sich aufgrund der Expression der Rezeptoren EphB4 und EphB6 sowie deren Ligand EphrinB2 sowohl auf den untersuchten Melanomzellen als auch auf den verschiedenen Tumor-assoziierten inflammatorischen Zellen interessante Interaktionsmöglichkeiten dieser Zellen. Deren Einfluss auf die Progression und Metastasierung des malignen Melanoms sollte in weiterführenden Experimenten untersucht werden. Das im Rahmen der vorliegenden Arbeit etablierte A375-pIRES/EphB4-Tumor-Xenograft-Modell ermöglicht die In vivo-Charakterisierung von Radiotracer, die gegen Rezeptor-Tyrosinkinasen im Allgemeinen oder aber selektiv gegen EphB4 gerichtet sind. Da Verbindung [18F]2 eine ungünstige Pharmakokinetik zeigte, was wahrscheinlich auf die hohe Lipophilie des Radiotracers zurückzuführen ist, sollten sich zukünftige Untersuchungen mit der chemischen Modifikation dieser Verbindung beschäftigen, mit dem Ziel die Lipophilie und damit die biologische Halbwertszeit des Radiotracers zu verbessern. Zusätzlich sollte die Entwicklung von Radiotracern auf der Basis von löslichen Eph-Rezeptoren und Ephrinen (sEph bzw. sEphrin) weiter vorangetrieben werden.

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) est caractérisé par des lésions alvéolairesdiffuses qui résultent d'une lésion de la membrane alvéolo-capillaire entrainant entre autresune réaction inflammatoire intense et une perte massive et hétérogène du volume pulmonaireaéré. La tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie par impédanceélectrique (TIE) sont deux techniques d'imagerie fonctionnelle permettant l'étude noninvasive, quantitative et régionale du poumon.Ce travail présente le résultat d'études expérimentales conduites dans le SDRA. Tout d'abord,nous avons comparé positivement la TIE à la TEP pour la mesure de la ventilation pulmonaireet du volume aéré. Nous avons ensuite décrit et validé une technique robuste d'obtention duvolume aéré et de la ventilation spécifique en TEP sans prélèvement invasif. Enfin, nousavons étudié en TEP l'influence de la pression expiratoire positive (PEP) et du décubitusventral (DV) sur la répartition de la ventilation, de la perfusion et de l'inflammationpulmonaires. Les poumons agressés par l'acide chlorhydrique inhalé ont une inflammationsignificativement plus élevée que le groupe contrôle. Aucune différence significatived'inflammation n'a été trouvée entre les groupes expérimentaux malgré des modificationsimportantes de la répartition de la ventilation et de la perfusion régionales lors de la mise enDV. Ces études donc ont permis le développement d'un modèle porcin stable d'agressionpulmonaire aiguë et la validation de techniques d'imagerie permettant l'étude non invasive deparamètres physiologiques importants pouvant aider au réglage de la ventilation mécanique aucours du SDRA.

In den westlichen Industrieländern ist Brustkrebs die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Bei der Diagnose von Brustkrebs ist für bestimmte Fragestellungen die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) eine wichtige Ergänzung zur Mammographie und Sonographie. Die derzeit eingesetzten PET-Tracer 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-Glucose (FDG) und 16a-[18F]Fluor-17b-estra--diol (FES) können Mammakarzinome bzw. deren Metastasen nicht mit 100%iger Sicherheit nachweisen. Aus diesem Grund wurde eine [18F]-markierte Verbin-dung entwickelt, die möglicherweise die diagnostische Sicherheit bei Brustkrebs erhöhen kann: [18F]16a-Fluorestradiol-3,17b-disulfamat ([18F]FESDS). [18F]FESDS sollt dabei an Estronsulfatase binden, die in Mammakarzinomen signifikant höher exprimiert wird. Es wurde geprüft, ob [18F]FESDS für die Positronen-Emissions-Tomographie eignet ist. Die Ergebnisse zeigten, dass die Estronsulfatase nicht das alleinige Target von [18F]FESDS darstellt. Auch die Carboanhydrase hat eine sehr hohe Affinität zu dem potentiellen Tracer. Durch selektive Hemmung der Carboanhydrase mit Azetazolamid konnte jedoch in vitro die Estronsulfatase dargestellt werden. In vivo ist es nicht gelungen, mit [18F]FESDS die Estronsulfatase bei vorliegender Carboanhydrase-Hemmung besser darzustellen. Die Daten deuten darauf hin, dass eine Darstellung der Estronsulfatase mit der PET weder mit dem Radiotracer [18F]FESDS allein noch bei Koinjektion von [18F]FESDS mit Azetazolamid (zur CA-Hemmung) möglich ist.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre.