No / We identified human visual field maps, LO1 and LO2, in object-selective lateral occipital cortex. Using transcranial magnetic stimulation (TMS), we assessed the functions of these maps in the perception of orientation and shape. TMS of LO1 disrupted orientation, but not shape, discrimination, whereas TMS of LO2 disrupted shape, but not orientation, discrimination. This double dissociation suggests that specialized and independent processing of different visual attributes occurs in LO1 and LO2.

La schizophrénie est un trouble de santé mentale sévère, caractérisée par des altérations neurobiologiques marquées. Un biomarqueur notoire de ce trouble est la dysconnectivité cérébrale fonctionnelle, détectée grâce à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Celle-ci se retrouve principalement au niveau des réseaux neurocognitifs qui sous-tendent les fonctions cérébrales supérieures. Toutefois, les altérations de connectivité fonctionnelle cérébrale ne sont pas uniques à la schizophrénie, elles sont également retrouvées dans plusieurs autres troubles de santé mentale. Le premier objectif de cette thèse doctorale est d’effectuer une méta-analyse sur la dysconnectivité cérébrale fonctionnelle à l’état de repos pour dissocier les altérations spécifiques à la schizophrénie de celles qui sont communes aux troubles de l’humeur. Ce projet novateur basé sur l’extraction de labels neuroanatomiques inclut 428 articles scientifiques. Les résultats confirment des altérations transdiagnostiques des réseaux neurocognitifs et soulignent une dysconnectivité spécifique des réseaux sensorimoteurs dans la schizophrénie. Parmi les altérations des réseaux neurocognitifs, une hyperconnectivité entre le réseau central exécutif (REC) et le réseau du mode par défaut (RMD) est associée à des déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie, c’est-à-dire à des difficultés de mémorisation et de manipulation d’informations à court terme. Actuellement, aucun traitement efficace n’existe contre ces déficits. La stimulation magnétique transcrânienne (SMT), déjà approuvée comme traitement dans la dépression, est une piste de thérapie prometteuse. Elle agit en modulant spécifiquement les réseaux de connectivité dysfonctionnels. Jusqu’à présent, les effets de l'application de la SMT pour diminuer les déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie sont mitigés. Une explication potentielle s’oriente vers la position de la cible de stimulation sur le cortex qui est standardisée et ne prend pas en compte l'importante variabilité interindividuelle dans l'organisation spatiale des réseaux de connectivité fonctionnelle. D'autres paramètres méthodologiques comme l’intensité de stimulation ont aussi un impact sur l’effet de la stimulation. Le second projet de cette thèse consiste à réaliser une étude rétrospective chez les sujets sains afin de confirmer l'importance de cibler spécifiquement le REC par la SMT pour induire une modulation fonctionnelle de celui-ci en fonction de l’intensité de stimulation. Nos résultats montrent que la stimulation spécifique du REC induit une diminution de la connectivité entre le REC et le RMD pour des intensités de stimulation plus faibles. Finalement, le troisième projet de cette thèse a pour objectif d'examiner prospectivement, dans la schizophrénie, l’impact d'une SMT personnalisée par rapport à une SMT standard sur la connectivité fonctionnelle à l’état de repos et les performances de mémoire de travail. La cible de la SMT personnalisée a été définie selon les patrons de connectivité individualisée des participants. L’analyse des données a mis en évidence une instabilité prononcée des réseaux de connectivité qui ne nous a pas permis de conclure quant à l’avantage d’une cible personnalisée pour diminuer l’hyperconnectivité entre REC et RMD et les déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie. Toutefois, une relation avec la force de la connectivité préstimulation a été identifiée. En conclusion, cette thèse souligne deux points majeurs pour caractériser l’étiologie et le développement de thérapies efficaces pour diminuer les déficits de mémoire de travail dans la schizophrénie. Premièrement, elle confirme la dysconnectivité transdiagnostique des réseaux neurocognitifs dans les troubles psychiatriques et souligne les altérations spécifiques des fonctions sensorimotrices dans la schizophrénie. Deuxièmement, elle démontre l'importance de déterminer des paramètres de stimulation fiables et individualisés pour optimiser l’efficacité de la SMT. / Schizophrenia is a severe mental illness characterized by substantial neurobiological alterations. A notable biomarker of this mental disorder is the functional brain dysconnectivity identified through functional magnetic resonance imaging. The functional brain connectivity alterations are mainly detected within the neurocognitive networks underlying higher brain functions. However, these dysfunctions are not unique to schizophrenia and are also found in other psychiatric disorders. The first objective of this doctoral thesis is to conduct a meta-analysis on resting-state functional brain dysconnectivity in schizophrenia and mood disorders to reveal commonalities and specificities of alterations, based on mean group effects. This innovative project based on the extraction of neuroanatomical labels includes 428 scientific articles. Meta-analytic results confirm transdiagnostic alterations in neurocognitive networks and highlight a specific dysconnectivity in sensorimotor networks in schizophrenia. Among neurocognitive networks alterations, hyperconnectivity between the central executive network (CEN) and the default mode network (DMN) is associated with working memory deficits in schizophrenia, i.e. difficulties to temporarily hold and manipulate information in memory. Currently, there are no effective treatments for these deficits. Transcranial magnetic stimulation (TMS), already approved for depression, is a promising therapeutic approach. This neuromodulation tool operates by modulating dysfunctional connectivity networks. However, TMS effects to decrease working memory deficits in schizophrenia are mixed. A potential explanation lies in the standardized positioning of the stimulation target on the cortex, which does not account for significant inter-individual variability in the spatial organization of functional connectivity networks. Other methodological parameters, such as stimulation intensity, also impact the stimulation's effectiveness. The second project of this thesis aimed to conduct a retrospective study in healthy subjects to confirm the importance of specifically targeting the CEN to induce a functional modulation of these network. The impact of stimulation intensity was also evaluated. Results showed that a specific stimulation of CEN led to a decreased of the functional connectivity between the CEN and the DMN for subthreshold intensities. Finally, a third project aimed to prospectively examine, in schizophrenia, the effects of a personalized TMS compared to a standard TMS on resting-state functional connectivity and working memory performance. Personalized TMS targets were defined based on patients’ individual connectivity patterns. The data analysis revealed a pronounced instability in connectivity networks, which did not allow us to conclude on the advantage of a personalized target to reduce hyperconnectivity between the CEN and the DMN and working memory deficits in schizophrenia. However, a relationship with pre-stimulation connectivity strength was identified. In conclusion, this thesis highlights two major points for characterizing the etiology and the development of optimal TMS to reduce working memory deficits in schizophrenia. First, it confirms the transdiagnostic dysconnectivity of neurocognitive networks in psychiatric disorders and highlights specific alterations of sensorimotor functions in schizophrenia. Second, it demonstrates the importance of identifying reliable and individualized stimulation parameters to optimize the TMS.

L’association démontrée récemment entre les commotions cérébrales dans le sport et le développement possible de maladies neurodégénératives a suggéré la possibilité que des altérations persistantes soient présentes dans le cerveau de l’athlète commotionné. En fait, des altérations neurophysiologiques ont récemment été révélées au sein du cortex moteur primaire (M1) d’athlètes ayant un historique de commotions via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT). Plus précisément, la période silencieuse corticale (PSC), une mesure d’inhibition liée aux récepteurs GABAB, était anormalement élevée, et cette hyper-inhibition était présente jusqu’à 30 ans post-commotion. La PSC, et possiblement le GABA, pourraient donc s’avérer des marqueurs objectifs des effets persistants de la commotion cérébrale. Toutefois, aucune étude à ce jour n’a directement évalué les niveaux de GABA chez l’athlète commotionné. Ainsi, les études cliniques et méthodologiques composant le présent ouvrage comportent deux objectifs principaux: (1) déterminer si l’inhibition excessive (GABA et PSC) est un marqueur des effets persistants de la commotion cérébrale; (2) déterminer s’il est possible de moduler l’inhibition intracorticale de façon non-invasive dans l’optique de développer de futurs avenues de traitements. L’article 1 révèle une préservation des systèmes sensorimoteurs, somatosensoriels et de l’inhibition liée au GABAA chez un groupe d’athlètes universitaires asymptomatiques ayant subi de multiples commotions cérébrales en comparaison avec des athlètes sans historique connu de commotion cérébrale. Cependant, une atteinte spécifique des mesures liées au système inhibiteur associé aux récepteurs GABAB est révélée chez les athlètes commotionnés en moyenne 24 mois post-commotion. Dans l’article 2, aucune atteinte des mesures SMT liées au système inhibiteur n’est révélée en moyenne 41 mois après la dernière commotion cérébrale chez un groupe d’athlètes asymptomatiques ayant subi 1 à 5 commotions cérébrales. Bien qu’aucune différence entre les groupes n’est obtenue quant aux concentrations de GABA et de glutamate dans M1 via la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), des corrélations différentielles suggèrent la présence d’un déséquilibre métabolique entre le GABA et le glutamate chez les athlètes commotionnés. L’article 3 a démontré, chez des individus en bonne santé, un lien entre la PSC et la transmission glutamatergique, ainsi que le GABA et le glutamate. Ces résultats suggèrent que la PSC ne reflète pas directement les concentrations du GABA mesurées par la SRM, mais qu’un lien étroit entre la GABA et le glutamate est présent. L’article 4 a démontré la possibilité de moduler la PSC avec la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SÉTcd) anodale chez des individus en santé, suggérant l’existence d’un potentiel thérapeutique lié à l’utilisation de cette technique. L’article 5 a illustré un protocole d’évaluation des effets métaboliques de la SÉTcd bilatérale. Dans l’article 6, aucune modulation des systèmes GABAergiques révélées par la SMT et la SRM n’est obtenue suite à l’utilisation de ce protocole auprès d’individus en santé. Cet article révèle également que la SÉTcd anodale n’engendre pas de modulation significative du GABA et du glutamate. En somme, les études incluent dans le présent ouvrage ont permis d’approfondir les connaissances sur les effets neurophysiologiques et métaboliques des commotions cérébrales, mais également sur le mécanisme d’action des diverses méthodologies utilisées. / The recent demonstration of a link between sport concussions and the possible development of neurodegenerative disorders suggests that these injuries could induce long-term alterations in the brain of athletes. In fact, neurophysiological abnormalities have recently been shown via transcranial magnetic stimulation (TMS) in primary motor cortex (M1) of asymptomatic concussed athletes. Specifically, the cortical silent period (CSP), a measure of GABAB-related inhibition, was prolonged and this hyper-inhibition was observed up to 30 years post-concussion. Therefore, the CSP, and possibility abnormal GABA transmission, may become objective markers of lingering effects of sport concussions. However, no study to date has directly assessed GABA levels in concussed athletes. Therefore, the clinical and methodological studies included in the present thesis comprise two main objectives: (1) to determine whether excessive inhibition (GABA and CSP) is a marker of the persistent effects of concussion; (2) to assess the possibility of non-invasively modulating intracortical inhibition in order to develop future treatments aiming to normalize aberrant inhibition. Study 1 reveals normal sensorimotor interactions, somatosensory processing and GABAA-related intracortical inhibition in M1 of asymptomatic athletes who sustained multiple concussions in comparison with athletes who never sustained a concussion. However, a specific enhancement of GABAB-related intracortical inhibition is observed in athletes on average 24 months after the last concussion. In study 2, no alteration of GABAB-related intracortical inhibition is revealed in a group of athletes who sustained 1 to 5 sport concussions on average 41 months after the last concussion, in comparison with control athletes. In addition, while no alterations were present for GABA and glutamate levels in M1 using magnetic resonance spectroscopy (MRS), both groups displayed differential correlations between GABA and glutamate, which suggests the presence of a slight metabolic imbalance between the two metabolites in the concussed brain. Study 3 highlighted, in healthy individuals, a relationship between the CSP and MRS-derived glutamatergic transmission, as well as GABA and glutamate levels. These results reveal a link between excitatory and inhibitory transmission in M1 and suggest that the CSP does not directly reflect GABA concentrations measured with MRS. Results from study 4 showed that anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) can reduce the length of the CSP in healthy individuals, suggesting the existence of a therapeutic potential associated with the use of this technique. Study 5 thoroughly describes a protocol that aims at assessing the effects of bilateral tDCS on M1 metabolism using MRS. Using this protocol, study 6 reveals, in healthy individuals, no significant modulation of GABAergic inhibition as assessed with MRS. The study also shows, in an additional experiment, that anodal tDCS does not modulate MRS-derived GABA and glutamate levels. In summary, the six studies included in the present thesis have helped increase our understanding of the neurophysiological and metabolic long-term effects of sport concussions. In addition, these experiments have shed light into the mechanism of action of several methods, including TMS, tDCS and MRS.

La pharmaco-résistance est une complication évolutive fréquente de l'épisode dépressif majeur. La rTMS est une technique de stimulation cérébrale innovante dont l'efficacité antidépressive est maintenant établie.Le premier objectif de notre travail de thèse a été de caractériser les substrats fonctionnels de la dépression pharmaco-résistante à l'aide de la technique TEMP, afin d'identifier des patterns d'anomalies cérébrales qui leur sont propres. Dans un second temps, et sur la base des travaux existant sur les mécanismes d'action de la rTMS, nous avons étudié la valeur prédictive de marqueurs fonctionnels en neuro-imagerie TEMP et par EEG. Enfin, nous avons relié l'effet cérébral de la rTMS révélé par la neuro-imagerie fonctionnelle à son efficacité antidépressive, et de façon plus globale à la qualité de vie, comme recommandé actuellement.Nos résultats montrent l'existence d'un pattern de perfusion cérébrale commun aux patients pharmaco-résistants quel que soit le type de dépression, impliquant les régions fronto-temporales et le cervelet. L'étude TEMP de la perfusion cérébrale et de l'activité cérébrale en l'EEG dans sa bande alpha semble pouvoir prédire de façon satisfaisante, avant traitement, l'amélioration clinique individuelle des patients dépressifs pharmaco-résistants traités par rTMS. L'efficacité antidépressive de la rTMS apparait équivalente quel que soit le côté stimulé, entrainant des modifications de perfusion cérébrale comparables. Enfin, nos résultats ont permis d'identifier des régions cérébrales dysfonctionnelles distinctes et confirment l'interet d'une approche complémentaire de la dépression, par l'évaluation de la qualité de vie. / Treatment-resistance is a common outcome of a major depressive episode. Repetitive transcranial magnetic stimulation has been put forward as a new technique to treat this debilitating illness. The first objective of our thesis was to characterize the functional substrates of treatment-resistant depression (TRD) using SPECT technique, in order to identify specific patterns of brain abnormalities. In a second part, based on existing work on the antidepressant mechanisms of rTMS, we investigated the predictive value of two neurofunctional biomarkers: SPECT and EEG. Finally, we studied brain SPECT perfusion changes underlying therapeutic efficiency and improvement of quality of life, as currently recommended. Our results showed the existence of a common pattern of brain perfusion in treatment-resistant patients involving the fronto-temporal regions and the cerebellum, regardless the type of depression. At baseline, SPECT brain perfusion and alpha EEG band power could predict individual clinical improvement in TRD-patients treated with rTMS. Regardless the stimulated side, the antidepressant efficacy of rTMS consisted in similar changes in cerebral perfusion. Finally, our results have identified distinct dysfunctional brain regions and confirm the interest of a complementary approach to depression, by assessing quality of life.

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INTRODUÇÃO: A dependência química engloba alterações comportamentais, cognitivas e fisiológicas. A impulsividade está presente em muitos transtornos psiquiátricos. Sobre a impulsividade na dependência química de cocaína, os estudos existentes são relativamente novos. A Estimulação Magnética Transcraniana de repetição (EMTr) é um método capaz de neuromodular o cérebro. Este estudo avaliou os efeitos da EMTr sobre a impulsividade em dependentes de cocaína. MÉTODOS: Em um estudo randomizado, duplamente encoberto, 25 pacientes diagnosticados pelo DSM-IV-TR foram tratados com EMTr de alta frequência ativa (1250 pulsos/dia) ou EMTr placebo. O tratamento consistiu em 1 mês de aplicação de EMTr seguido de 2 meses em acompanhamento ambulatorial semanal em um grupo de prevenção de recaídas. Os pacientes foram avaliados antes do início do tratamento com EMTr (T0) e após o término das aplicações (T1), através dos instrumentos: The Shorter PROMIS Questionnaire, The Schalling Impulsivity Scale e The Leeds Dependence Questionnaire. RESULTADOS: 25 pacientes foram tratados e a análise dos dados demonstraram redução nos índices de impulsividade em ambos os grupos ao longo do tempo, porém, quando comparados entre si, os valores de interação não se mostraram significativos. CONCLUSÃO: Os efeitos da EMTr não diferiram em eficácia terapêutica na redução da impulsividade em dependentes de cocaína, com o efeito ativo correspondendo com o placebo / INTRODUCTION: Chemical addiction involves behavioral, cognitive and physiological alterations. Impulsivity is present in many psychiatric disorders. Studies about impulsivity and cocaine chemical addiction are relatively new. Transcranial Magnetic Stimulation (EMTr) is a method capable of neuromodulation the brain. This study evaluated the effects of EMTr over impulsivity in cocaine addicts. METHODS: This is a randomized doubly covert study with 25 patients diagnosed by the DSM-IV-TR who were treated with active high frequency EMTr (1250 pulses/day) or placebo. Treatment was consisted of one month of application of EMTr followed by 2 months of clinical follow-up in a relapse prevention group. Patients were evaluated before the treatment with EMTr (T0) and after the end of the applications (T1), through the instruments: The Shorter PROMIS Questionnaire, The Schalling Impulsivity Scale and The Leeds Dependence Questionnaire. RESULTS: 25 patients were treated and data analysis showed a reduction in the levels of impulsivity in both groups throughout the time. However, group comparisons did not show statistical differences. CONCLUSION: EMTr\'s effects did not differ in terms of therapeutical efficacy in the reduction of impulsivity in cocaine addicts

Dopamin und Acetylcholin sind wichtige neuromodulatorische Substanzen im menschlichen zentralen Nervensystem mir einem starken Einfluß auf Neuroplastizität. Der spezifische Einfluß dieser Substanzen auf Neuroplastizität wird durch verschiedene Faktoren, unter anderem Dosisabhängigkeit, Hintergrundaktivität neuronaler Netze und Subrezeptorspezifität determiniert. In dieser Dissertation haben wir den dosis- und subrezeptorabhängigen Effekt des cholinergen und dopaminergen Systems auf Neuroplastizität des menschlichen motorischen Kortex untersucht. Transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und gepaarte assoziative Stimulation (PAS) stellen nicht-invasive Hirnstimulationstechniken dar, die die Erzeugung von Neuroplastizität beim Menschen ermöglichen. Wir haben in unseren Studien tDCS zur Erzeugung nicht-fokaler und PAS zur Erzeugung fokaler synapsenspezifischer Plastizität im motorischen Kortex von gesunden Probanden eingesetzt. In der ersten Studie konnten wir zeigen, daß die Aktivierung nikotinischer Rezeptoren einen fokussierenden Effekt auf fazilitatorische Plastizität hatte, inhibitorische Plastizität aber unabhängig von ihrer Fokalität verhinderte. Somit hat die Aktivierung nikotinerger Rezeptoren ähnliche Effekte wie globale cholinerge Aktivierung auf fazilitatorische, aber differente Effekte auf inhibitorische Plastizität. In der zweiten Studie untersuchten wir die dosisabhängigen Auswirkungen der Dopamin-Vorläufersubstanz l-Dopa auf Neuroplastizität. Bei mittlerer Dosis von l-Dopa war fokale Plastizität unverändert, wohingegen niedrige und hohe Dosen von l-Dopa die Induktion von Plastizität verhinderten. Die Ergebnisse zeigen somit einen klaren nicht-linearen dosisabhängigen Effekt. Aus den Ergebnissen dieser Studien kann geschlossen werden, daß Neuromodulatoren Plastizität im motorischen Kortex des Menschen relevant beeinflussen. Diese Effekte sind Subrezeptor- und Dosis-abhängig.

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Questions : Cette thèse visait à répondre à deux questions fondamentales : 1) Est-ce que les athlètes qui présentent un historique de commotions cérébrales du sport en conservent des effets délétères à long terme? ; et 2) Est-ce que les effets néfastes des commotions cérébrales récurrentes sur le fonctionnement tant cognitif que moteur sont cumulatifs? Devis expérimental : À l’aide d’un plan d’investigation double-cohorte réalisé avec un groupe d’athlètes évoluant au niveau universitaire et un autre formé d’anciens athlètes universitaires testés plus de trois décennies plus tard, les quatre études qui composent cette thèse ont employé des méthodes raffinées d’investigation des fonctions cognitives et motrices pour en déceler des atteintes persistantes. Méthodologie : Les potentiels évoqués cognitifs ainsi que les tests neuropsychologiques ont permis de sonder le fonctionnement cognitif de ces athlètes alors que la stimulation magnétique transcrânienne, une plateforme de force permettant de mesurer la stabilité posturale ainsi qu’un système d’enregistrement tridimensionnel des mouvements rapides alternatifs ont servi à l’évaluation de l’intégrité du système moteur. Résultats : Cette thèse a permis de déceler des altérations persistentes et cumulatives des fonctions cognitives et motrices. De plus, ces subtiles atteintes observées chez les jeunes athlètes, affectant essentiellement des marqueurs neurophysiologiques sous-cliniques du fonctionnement cognitif et moteur, s’étaient accentuées chez les anciens athlètes universitaires qui montraient un déclin quantifiable tant des fonctions cognitives que motrices. Discussion : Ces résultats suggèrent d’une part que les commotions cérébrales du sport entraînent des altérations cognitives et motrices chroniques qui s’accentuent en fonction du nombre de commotions cérébrales subies. D’autre part, les effets délétères des commotions cérébrales du sport sur le fonctionnement cognitif et moteur combinés à ceux associés au processus de vieillissement entraînent un déclin cognitif et moteur quantifiable en comparaison aux anciens athlètes n’ayant jamais subi de commotions cérébrales. / Question: This thesis aimed to address two fundamental issues: 1) Are there long-lasting effects of sports-related concussion on cognitive and motor functions? and 2) Are the adverse effects of recurrent concussions cumulative? Experimental Design: The cross-sectional thesis design included a group of active university-level athletes as well as a group of former athletes recruited more than three decades after their university years who were tested on neurophysiological measures of both cognitive and motor system functions. Methods: Event-Related potentials and neuropsychological tests were used to assess cognitive functions while transcranial magnetic paradigms were used to assess motor cortex excitability, a force platform was used to assess postural stability and a 3-dimensional recording device was used to track hand position when performing a rapid alternating movement task. Results: This thesis disclosed persistent and cumulative alterations of both cognitive and motor functions after sports concussions. Furthermore, subclinical, neurophysiological alterations found in young concussed athletes were exacerbated in former athletes with concussions who displayed quantifiable cognitive and motor functions decline more than three decades post-concussion. Discussion: These results suggest that sports concussions induce cognitive and motor functions abnormalities that worsen as a function of the number of concussions sustained. Moreover, findings from the present thesis indicate that the deleterious effects of sports concussion on cognitive and motor system functions combined to those associated with the aging process lead to quantifiable decline on both cognition and motor functions.

Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.