A depressão é o mais comum dos distúrbios afetivos. Afeta ao menos 10% da população idosa do Brasil. Nos idosos, alguns fatores ligados ao metabolismo parecem estar bastante relacionados a esse transtorno, como uma menor concentração de noradrenalina e serotonina (5-HT) e uma maior atividade da monoaminooxidase em relação a adultos jovens. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), principalmente a sertralina, são a primeira opção no tratamento da fase aguda e manutenção dos episódios depressivos em idosos. As plaquetas vêm sendo amplamente utilizadas como modelo para estudar na periferia alterações que ocorrem no sistema nervoso central. A 5-HT apesar de ser primordialmente expressa no cérebro, também pode ser encontrada em plaquetas. Este neurotransmissor está envolvido em inúmeros aspectos do funcionamento normal do cérebro desde a regulação do humor até a regulação hormonal. A deficiência nos níveis de 5-HT pode estar intimamente ligada a alguma anormalidade na atividade da glicogênio sintase quinase 3B(GSK3B). Esta enzima exerce funções no metabolismo celular que vão desde sobrevivência celular, metabolismo e processamento de proteínas, até processos cognitivos. A atividade da GSK3B é estreitamente regulada pela fosforilação. Fosforilação no sítio ser9 inativa a enzima, enquanto que a desfosforilação neste mesmo sítio ativa a enzima. Diversos estudos têm mostrado que a forma inativa da enzima exerce um efeito neuroprotetor. O objetivo do presente estudo foi verificar a influência do tratamento com sertralina, em pacientes idosos com diagnóstico de depressão maior, sobre a 5- HT e GSK3B após 3 e 12 meses de tratamento. A quantificação da 5-HT foi realizada por HPLC e da GSK3B plaquetária, pelos métodos de ELISA e blotting, que se revelaram equivalentes. Após um ano de tratamento encontramos uma diminuição da 5-HT plaquetária nos pacientes com depressão maior com relação aos níveis basais, bem como um aumento da forma total da enzima GSK3B (GSKT), uma diminuição da forma fosforilada (pGSK) e da razão entre pGSK e GSKT (rGSK). Quando comparados os níveis de GSK3B de pacientes tratados por um ano e controles, observamos uma maior expressão de GSKT em pacientes; enquanto a pGSK e rGSK se mostraram equivalentes. Pudemos observar, portanto, uma modulação da 5-HT e da GSK3B pelo uso de sertralina. Essa modulação pode indicar que a ação antidepressiva deste fármaco pode estar associada a essas vias de sinalização / Depression is the most common affective disorders. It affects at least 10% of the elderly population of Brazil. In the elderly, some factors related to metabolism appear to be closely related to this disorder, such as lower concentration of noradrenaline and serotonin (5-HT) and increased monoamine oxidase activity in relation to young adults. The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), especially sertraline are the first choice in treating acute and maintenance of depressive episodes in the elderly. Platelets have been widely used as a model to study in peripheral changes that occur in Central Nervous System. Although 5-HT is primarily expressed in the brain, it can also be found in platelets. This neurotransmitter is involved in numerous aspects of normal brain function since the regulation of mood to the hormonal regulation. A deficiency in 5-HT levels may be closely related to an abnormality in glycogen synthase kinase 3B (GSK3B) activity. This enzyme plays several functions in cell metabolism, ranging from cell survival, metabolism and protein processing, to cognitive processes. The GSK3B activity is tightly regulated by phosphorylation. Phosphorylation on Ser9 site inactives the enzyme, whereas dephosphorylation in the same site actives the enzyme. Several studies have shown that the inactive form of the enzyme plays a neuroprotective effect. The objective of this study was to investigate the influence of sertraline in elderly patients diagnosed with major depression, on platelet 5-HT and GSK3B after 3 and 12 months of treatment. Quantification of 5-HT was performed by HPLC and GSK3B by ELISA and western blotting. The methods for platelet GSK3B determination showed to be equivalent. After one year of treatment we found a decrease of platelet 5-HT in patients with major depression relative to their baseline levels, as well as an increase in the total form of GSK3B enzyme (GSKT), a decrease in phosphorylated form (pGSK) and the ratio between pGSK and GSKT (rGSK). Comparing the levels of GSK3B of patients with one year of treatment and controls, we found a higher GSKT expression in patients; while pGSK and rGSK showed to be equivalent. Therefore we observed a modulation of 5-HT and GSK3B by sertraline. This modulation may indicate that the antidepressant action of this drug may be associated with these signaling pathways

Os Transtornos psiquiátricos acompanham a história da humanidade. Classificados em categorias distintas podemos observar que dentre todas as patologias que constituem os transtornos mentais e de comportamento, as doenças mais prevalentes são as doenças de Ansiedade e de Transtorno Depressivo Maior (TDM). Mesmo com muitos avanços nas neurociências, assim como na terapêutica (psicofarmacologia), ainda hoje a fisiopatologia e o desenvolvimento farmacológico são áreas que necessitam intenso estudo. Avanços recentes tem sugerido que drogas capazes de modular os sistemas glutamatérgico e purinérgico possuem potencial efeito neuromodulador, sendo promissores candidatos para o desenvolvimento de novas drogas com ação ansiolítica e/ou antidepressiva. Dessa maneira, o objetivo desta tese foi investigar o potencial efeito ansiolítico da guanosina (GUO) em modelos animais preditivos para o estudo da potencial atividade ansiolítica de novos compostos, assim como seu potencial efeito antidepressivo no modelo animal de depressão da Bulbectomia Olfatória Bilateral (OBX). Inicialmente, nossos resultados demonstram que a administração de GUO foi capaz de produzir um consistente efeito ansiolítico modulando os níveis de adenosina (ADO) e glutamato cerebral. Ainda, pela primeira vez, foi observado que a GUO per se promoveu uma diminuição da liberação de glutamato em preparações de sinaptosomas de hipocampo, um efeito dependente da ativação dos receptores A1 de ADO. Após a caracterização do potencial efeito ansiolítico da GUO, nosso objetivo foi avaliar o potencial efeito antidepressivo da GUO em um modelo animal com validade de face e de constructo, como o modelo da OBX. Contudo, após revisão da literatura em estudos que utilizaram o modelo da OBX, observou-se a necessidade de uma investigação a longo prazo, das principais alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela OBX. Nossos resultados, mostram pela primeira vez, que camundongos submetidos a OBX apresentaram simultaneamente alterações comportamentais e neuroquímicas transitórias e de longa duração. Ademais, as evidências indicam que o hipocampo possui alta susceptibilidade aos danos induzidos pela OBX, visto que uma sinaptotoxicidade transitória, acompanhada de um duradouro desequilíbrio redox e aumento da resposta inflamatória foram observados. Por fim, o tratamento crônico com GUO foi capaz de reverter a maioria das alterações identificadas previamente como duradouras nos parâmetros comportamentais e neuroquímicos no modelo da OBX. Considerando os resultados neuroquímicos obtidos pelos diferentes protocolos de tratamento realizados neste estudo, novas hipóteses de mecanismos de ação exercidos pela GUO foram apresentadas, e mecanismos já estabelecidos foram reproduzidos. Por fim, de uma maneira geral os dados apresentados nesta tese reforçam a hipótese do envolvimento do sistema purinérgico nos transtornos psiquiátricos, e sugerem que a GUO apresenta uma potencial ação terapêutica para o tratamento destas doenças, abrindo assim novas perspectivas para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e TDM. / Psychiatric disorder had accompanied the course of human history. Mental and behavioral disorders are classified in different categories and among all different psychiatric disorders; anxiety and major depressive disorder (MDD) are the most prevalents. Despite the substantial advances in our knowledge on the neurobiological bases of both anxiety and MDD, as well as in the therapeutic area (psychopharmacology), even today, the pathophysiology of these disorders as well as pharmacological development are still under investigation. Recent advances have suggested that drugs able to modulate glutamatergic and purinergic systems present a potential neuromodulatory effect, and are promising candidates for the development of new drugs with both anxiolytic and antidepressant effects. Thus, the aim of this work was to investigate the potential guanosine (GUO) anxiolytic-like effects in predictive animal models largely used to elucidate anxiolytic properties of new compounds, as well as investigate the potential GUO antidepressant effect in Olfactory Bulbectomy (OBX) model of depression. Initially, our results demonstrate that acute GUO administration was able to induce a consistent anxiolytic-like effect, by modulating the adenosine and glutamate cerebrospinal levels. Here, for the first time, it was observed that GUO per se was able to decrease the glutamate release in hippocampal synaptosome. After characterizing the potential anxiolytic-like effect promoted by GUO, our second goal was to evaluate the potential GUO antidepressant-like effect in an animal model with recognized face and construct validity as the OBX model of depression. However, given the lack of studies in the literature considering the time course of the behavioral and neurochemical changes after the depressive-like behavior onset induced by OBX we firstly characterize some important features regarding the OBX model. Collectively, mice submitted to the OBX model of depression and followed up to 8 weeks simultaneously presented transient and long-lasting deleterious effects in behavioral and neurochemical parameters. The evidences pointed that hippocampus was the most affected brain structure, since a transient hippocampal-related synaptotoxicity, accompanied by a long-lasting hippocampal imbalance in redox and inflammatory homeostasis were observed. Additionally, the neurochemical effects seem to strengthen our behavioral findings. Finally, chronic GUO treatment, similarly to the classical tricyclic antidepressant imipramine, was able to improve the long-term behavioral phenotype impairment induced by OBX, specifically improving behavioral performances that require cognitive functions, accompanied by reversion of hippocampal redox imbalance parameters, as well as in peripheral and central anti-inflammatory IL-10 release. Thus, in present study, the pre-clinical evaluation of GUO as a potential drug for treatment of the most prevalent psychiatric disorders (anxiety and MDD) presented promising results. Furthermore, additional GUO mechanisms of action were evidenced and new perspectives were established. Thus, the data presented in this thesis support the hypothesis of the involvement of the purinergic system in mood disorders, and suggest that GUO has a potential therapeutic activity for the treatment of psychiatric disorders.

Os Transtornos psiquiátricos acompanham a história da humanidade. Classificados em categorias distintas podemos observar que dentre todas as patologias que constituem os transtornos mentais e de comportamento, as doenças mais prevalentes são as doenças de Ansiedade e de Transtorno Depressivo Maior (TDM). Mesmo com muitos avanços nas neurociências, assim como na terapêutica (psicofarmacologia), ainda hoje a fisiopatologia e o desenvolvimento farmacológico são áreas que necessitam intenso estudo. Avanços recentes tem sugerido que drogas capazes de modular os sistemas glutamatérgico e purinérgico possuem potencial efeito neuromodulador, sendo promissores candidatos para o desenvolvimento de novas drogas com ação ansiolítica e/ou antidepressiva. Dessa maneira, o objetivo desta tese foi investigar o potencial efeito ansiolítico da guanosina (GUO) em modelos animais preditivos para o estudo da potencial atividade ansiolítica de novos compostos, assim como seu potencial efeito antidepressivo no modelo animal de depressão da Bulbectomia Olfatória Bilateral (OBX). Inicialmente, nossos resultados demonstram que a administração de GUO foi capaz de produzir um consistente efeito ansiolítico modulando os níveis de adenosina (ADO) e glutamato cerebral. Ainda, pela primeira vez, foi observado que a GUO per se promoveu uma diminuição da liberação de glutamato em preparações de sinaptosomas de hipocampo, um efeito dependente da ativação dos receptores A1 de ADO. Após a caracterização do potencial efeito ansiolítico da GUO, nosso objetivo foi avaliar o potencial efeito antidepressivo da GUO em um modelo animal com validade de face e de constructo, como o modelo da OBX. Contudo, após revisão da literatura em estudos que utilizaram o modelo da OBX, observou-se a necessidade de uma investigação a longo prazo, das principais alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela OBX. Nossos resultados, mostram pela primeira vez, que camundongos submetidos a OBX apresentaram simultaneamente alterações comportamentais e neuroquímicas transitórias e de longa duração. Ademais, as evidências indicam que o hipocampo possui alta susceptibilidade aos danos induzidos pela OBX, visto que uma sinaptotoxicidade transitória, acompanhada de um duradouro desequilíbrio redox e aumento da resposta inflamatória foram observados. Por fim, o tratamento crônico com GUO foi capaz de reverter a maioria das alterações identificadas previamente como duradouras nos parâmetros comportamentais e neuroquímicos no modelo da OBX. Considerando os resultados neuroquímicos obtidos pelos diferentes protocolos de tratamento realizados neste estudo, novas hipóteses de mecanismos de ação exercidos pela GUO foram apresentadas, e mecanismos já estabelecidos foram reproduzidos. Por fim, de uma maneira geral os dados apresentados nesta tese reforçam a hipótese do envolvimento do sistema purinérgico nos transtornos psiquiátricos, e sugerem que a GUO apresenta uma potencial ação terapêutica para o tratamento destas doenças, abrindo assim novas perspectivas para elucidação dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e TDM. / Psychiatric disorder had accompanied the course of human history. Mental and behavioral disorders are classified in different categories and among all different psychiatric disorders; anxiety and major depressive disorder (MDD) are the most prevalents. Despite the substantial advances in our knowledge on the neurobiological bases of both anxiety and MDD, as well as in the therapeutic area (psychopharmacology), even today, the pathophysiology of these disorders as well as pharmacological development are still under investigation. Recent advances have suggested that drugs able to modulate glutamatergic and purinergic systems present a potential neuromodulatory effect, and are promising candidates for the development of new drugs with both anxiolytic and antidepressant effects. Thus, the aim of this work was to investigate the potential guanosine (GUO) anxiolytic-like effects in predictive animal models largely used to elucidate anxiolytic properties of new compounds, as well as investigate the potential GUO antidepressant effect in Olfactory Bulbectomy (OBX) model of depression. Initially, our results demonstrate that acute GUO administration was able to induce a consistent anxiolytic-like effect, by modulating the adenosine and glutamate cerebrospinal levels. Here, for the first time, it was observed that GUO per se was able to decrease the glutamate release in hippocampal synaptosome. After characterizing the potential anxiolytic-like effect promoted by GUO, our second goal was to evaluate the potential GUO antidepressant-like effect in an animal model with recognized face and construct validity as the OBX model of depression. However, given the lack of studies in the literature considering the time course of the behavioral and neurochemical changes after the depressive-like behavior onset induced by OBX we firstly characterize some important features regarding the OBX model. Collectively, mice submitted to the OBX model of depression and followed up to 8 weeks simultaneously presented transient and long-lasting deleterious effects in behavioral and neurochemical parameters. The evidences pointed that hippocampus was the most affected brain structure, since a transient hippocampal-related synaptotoxicity, accompanied by a long-lasting hippocampal imbalance in redox and inflammatory homeostasis were observed. Additionally, the neurochemical effects seem to strengthen our behavioral findings. Finally, chronic GUO treatment, similarly to the classical tricyclic antidepressant imipramine, was able to improve the long-term behavioral phenotype impairment induced by OBX, specifically improving behavioral performances that require cognitive functions, accompanied by reversion of hippocampal redox imbalance parameters, as well as in peripheral and central anti-inflammatory IL-10 release. Thus, in present study, the pre-clinical evaluation of GUO as a potential drug for treatment of the most prevalent psychiatric disorders (anxiety and MDD) presented promising results. Furthermore, additional GUO mechanisms of action were evidenced and new perspectives were established. Thus, the data presented in this thesis support the hypothesis of the involvement of the purinergic system in mood disorders, and suggest that GUO has a potential therapeutic activity for the treatment of psychiatric disorders.

O objetivo do presente estudo foi avaliar preliminarmente a eficácia do grupo terapêutico de abordagem gestáltica no tratamento do Transtorno Depressivo Recorrente através da avaliação quantitativa dos sintomas depressivos, avaliação da qualidade de vida e adequação social. Foi um estudo aberto, exploratório, prospectivo, em pacientes que se encontravam em tratamento farmacológico para Transtorno Depressivo Recorrente, submetidos a dezesseis sessões de grupo terapêutico. Aplicou--se no início e no fim do tratamento: Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV: Transtorno do Eixo I, 17-item Hamilton Depression Rating Scale, Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey e Escala de Auto-Avaliação de Adequação Social. Sete pacientes terminaram as dezesseis semanas de tratamento. Observou-se melhora clínica em relação aos sintomas depressivos. Em relação à qualidade de vida, apresentaram melhora nos domínios da capacidade funcional; estado geral da saúde; saúde mental e dor. Perceberam-se inadequados em relação à adequação social, porém apresentaram indicadores clínicos de melhora após grupo terapêutico. Resultados sugerem que a participação no grupo terapêutico de abordagem gestáltica pode auxiliar na redução da sintomatologia depressiva, em certos domínios da qualidade de vida e em ganhos clínicos. Estudos com amostras maiores, com grupo controle e com melhor avaliação da adequação social e funcionalidade dos pacientes são necessários / The intention of this study was to make a preliminarily evaluation of the effectiveness of gestalt group therapy in the treatment of major depression through the quantitative assessment of the symptoms of depression and an assessment of quality of life and social functioning. The open study was of an exploratory nature and involved patients who were undergoing pharmacological treatment for major depression and who participated in sixteen gestalt group therapy sessions. The effectiveness of the therapeutic process was assessed by Structured Clinical Interviews at the beginning and at the end of treatment at which were applied the DSM-IV: Disorder Axis I, 17-item Hamilton Depression Rating Scale, Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey Scale and Self-Assessment of Social Adequacy. Seven patients completed the sixteen weeks of treatment. A clinical improvement in the depressive symptoms was observed. With regard to quality of life, the patients showed improvement in their physical functioning, general health, mental health and bodily pain. They considered themselves poorly adjusted to society and presented improved clinical indicators after group therapy. The results suggest that participation in gestalt group therapy can help reduce the symptoms of depression, improve some areas of quality of life and demonstrate clinical gains. Further studies with a larger sample, the use of a control group and improved assessment methods of social adequacy and functionality are needed

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica que afeta 4,4% da população mundial, exibindo um substancial sofrimento pessoal, incapacidade e custos sociais, e estima-se que ele será a principal causa de incapacidade no mundo em 2030. O surgimento de novas ferramentas e modelos de pesquisa envolvendo o TDM irá auxiliar no entendimento desta doença. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi gerar uma coleção de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs) de um grupo de indivíduos com TDM. Foram coletadas amostras de células mononucleares (MNCs) de 66 indivíduos afetados, e geradas 6 linhagens de hiPSCs. Através de diversos testes de caracterização, a pluripotência destas células foi confirmada. Além disto, também foi padronizada a diferenciação destas hiPSCs em neurônios serotonérgicos. Neurônios derivados dessas hiPSCs poderão constituir material de estudo para outros grupos de pesquisa interessados no estudo da TDM, e ser utilizados em testes futuros para prever resposta a medicamentos. / Major Depressive Disorder (MDD) is a psychiatric condition that affects 4.4% of the world\'s population, exhibiting substantial personal suffering, disability and social costs, and is estimated to be the leading cause of disability in the world by 2030. Emergence of new tools and research models involving TDM will aid in the understanding of this disease. Thus, the objective of this work was to generate a collection of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) from a group of individuals with MDD. Samples of mononuclear cells (MNCs) of 66 affected individuals were collected, and 6 lines of hiPSCs were generated. Through several characterization tests, the pluripotency of these cells was confirmed. In addition, the differentiation of these hiPSCs into serotonergic neurons was also standardized. Neurons derived from these hiPSCs could constitute study material for other research groups interested in the study of MDD, and be used in future tests to predict drug response.

Introdução. O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um dos mais prevalentes e incapacitantes entre os transtornos mentais. Apesar disso, sua classificação ainda é baseada em sinais e sintomas, uma vez que suas causas e fisiopatologia ainda não foram totalmente esclarecidas. A presença de sintomas psicóticos é relativamente comum durante um episódio depressivo e está associada a particularidades clínicas e biológicas, mas é subdiagnosticada na prática clínica e os processos fisiopatológicos que caracterizam este tipo de depressão foram insuficientemente estudados, ainda mais ao se considerar a extensa literatura acerca das formas não psicóticas de depressão. O objetivo principal deste estudo foi o de investigar a neuroquímica do giro do cíngulo anterior (CA), região cerebral constituinte da neurocircuitaria relacionada à fisiopatologia do TDM, na forma psicótica deste transtorno. Para este objetivo, foram comparadas as concentrações absolutas dos metabólitos entre os grupos portadores de TDM com e sem sintomas psicóticos e controles saudáveis por meio de espectroscopia de próton por ressonância magnética de hidrogênio (1H-ERM). Secundariamente, analisou-se a interferência de variáveis sócio-demográficas e clínicas na medida desses metabólitos. Esperava-se que os pacientes com sintomas psicóticos (TDM-P) apresentassem alterações neuroquímicas tanto em relação ao grupo de controles saudáveis quanto a pacientes com depressão sem sintomas psicóticos (TDM-NP), independentemente da gravidade dos sintomas depressivos. Casuística e métodos. Os pacientes portadores de episódio depressivo maior (com e sem sintomas psicóticos), segundo o DSM-IV, foram recrutados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HC-FMRP) e avaliados através da Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID). A gravidade de sintomas depressivos e psicóticos, bem como o nível de funcionamento global foram avaliados por meio das escalas de Hamilton, BPRS e GAF (respectivamente). Foram coletadas informações a respeito de histórico de tentativas de suicídio, tratamento medicamentoso, comorbidades psiquiátricas e clínicas. Controles saudáveis da comunidade geral foram recrutados por convite da equipe de pesquisa. Utilizou-se 1H-ERM de voxel único, com tempo de eco (TE) curto (31ms), em campo magnético de 3 Tesla para a avaliação do CA de 20 pacientes com TDM-P, 22 com TDM-NP e 20 voluntários saudáveis. Foram analisados valores absolutos do glutamato (Glu), glutamato mais glutamina (Gln+Glu), N-acetilaspartato mais N-acetilaspartato-glutamato (NAA + NAAG), Fosforilcolina mais Glicerol-fosforilcolina (PC + GPC), mio-inositol (Myo) e Creatina (Cr). Dados sócio-demográficos e clínicos foram analisados através de ANOVA e qui-quadrado, enquanto os níveis de metabólitos foram comparados através de MANOVA. Correlações bivariadas entre dados clínicos e metabólitos foram analisadas por teste de Pearson ou Spearman. O nível de significância estatística empregado foi o de p <0,05. Resultados. Pacientes com TDM-P apresentaram menor escolaridade e pior funcionamento global, tanto em relação aos controles quanto em relação aos pacientes sem psicose. Os grupos de pacientes não diferiram entre si em relação à gravidade dos sintomas depressivos. Em relação aos metabólitos, houve diferença significativamente estatística entre os grupos diagnósticos. O grupo com TDM-P apresentou níveis de Glu inferiores tanto em relação ao grupo TDM-NP quanto ao grupo controle e níveis de PC + GPC e de NAA + NAAG inferiores ao grupo controle (a redução deste último metabólito atingindo significância estatística em nível de tendência apenas. Entre os sexos, os níveis de Glu e de NAA+NAAG dos participantes do sexo masculino foram inferiores aos do feminino. Por fim, os níveis de Glu e Gln+Glu foram inferiores no sexo masculino do TDM-P em relação aos demais grupos e os de Cr foram inferiores no sexo masculino no TDM-NP também em relação aos outros grupos. No entanto, as diferenças em relação ao sexo não atingiram significância estatística, possivelmente por limitações do tamanho amostral. Conclusão.Os níveis de metabólitos do CA sofreram interferência do diagnóstico e os resultados apontaram para efeito do sexo e da interação diagnóstico-sexo. As diferenças dos níveis de Glu, NAA+NAAG e PC+GPC entre os diagnósticos sugerem alterações de neurotransmissão glutamatérgica, metabolismo de membrana e integridade neuronal na TDM-P e corroboram os achados de outras áreas de estudo em depressão em psicose, que sugerem que a forma psicótica da depressão estaria mais associada ao estado de hipercortisolemia, e esta, por sua vez, levaria às alterações cerebrais compatíveis com as alterações encontradas no CA neste estudo. Além disso, os resultados apontam para a interferência do sexo nos níveis de Glu e NAA+NAAG, sugerindo um papel protetor dos hormônios femininos para o sistema glutamatérgico e ciclo do NAA. Ainda, este estudo não confirma hipóteses prévias de que as alterações biológicas entre os tipos de depressão seriam secundárias a maior gravidade de sintomas depressivos nos pacientes com TDM-P. / Introduction: Major depressive disorder (MDD) is one of the most prevalent and disabling of mental disorders. Nevertheless, its classification is still based on signs and symptoms, since its causes and pathophysyology has not been fully clarified. The presence of psychotic symptoms are relatively common during a depressive episode and is associated with clinical and biological peculiarities, but is underdiagnosed and its pathophysiology have been insufficiently studied, especially when considering the extensive literature on non-psychotic forms of depression. The aim of this study is to investigate the neurochemistry of the anterior cingulated gyrus (AC), a brain\'s neurocircuitry constituent related to the pathophysiology of MDD with psychosis/in the form of psychotic disorder. For this propose, we compared/ were compared the results of the metabolites between groups of patients with MDD with and without psychotic symptoms and controls by- proton resonance spectroscopy imaging of hydrogen (1rH-MRS). Secondly, the interference of socio-demographic and clinical on the cerebral metabolites. It was expected that patients with psychotic symptoms (MDD-P) present neurochemical changes in relation to the group of health controls and patients with depression without psychotic symptoms (MDD-Wo), regardless of the severity of depression symptons. Methods: The groups were diagnosed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). The severity of depressive and psychotic symptoms, as well as the level of overall functioning were assessed using the Hamilton Rating Scale, BPRS and GAF (respectively). We collected information about the history of suicide attempts, drug treatment, psychiatric and medical comorbidities.1\'H-MRS single voxel, with echo time (TE) short (3lms) in a magnetic field of 3.0 Tesla was used for the evaluation of CA in 20 patients with MDD-P, 22 with MDD-Wo and 20 healthy subjects. We analyzed the absolutevalues of glutamate (Glu), glutamate plus glutamine (Gln+Glu), N-acetylaspartate plus N-acetyl aspartate-glutamate (NAA+NAAG), glycerol phosphorylcholine plus phosphorylcholine plus choline (PC+GPC), myo-inositol (Myo) and creatine (Cr). Data on socio-demographic and clinical information were analyzed using ANOVA and chi-square, while the levels of metabolites were compared by MANOVA. The statistical significance level used was p <0.05. Results: Patients with MDD-P had less schooling and poorer overall functioning, both in relation to the controls as compared to patients without psychosis. Patient groups did not differ in the severity of depressive symptoms. Glu levels of MDD-P were lower than the MDD-Wo and the control group; NAA+NAAG levels of MDD-P were lower than in control and GPC+PC levels of MDDP were lower than the MDD-Wo. Between the sexes, Glu and NAA + NAAG levels of males were lower than females. Finally, Glu, Glu+Gln and Cr levels were different between the sexes within the groups. Conclusion:The group levels of metabolites of CA have been interfered with diagnosis and the effect of gender and gender-diagnosis interaction were close to be meaningful. The differences in the levels of Glu, NAA + NAAG and GPC + PC between diagnoses are possibly related to higher hypercortisolemia found in the MDD-P and the brain concentration of kynurenine metabolites imballance more similar with schizophrenia than MDD. The interference of sex for the levels of Glu and NAA + NAAG suggests a protective role of female hormones to glutamatergic system and cycle of the NAA. Still, probably the severity of the depressive episodes not implicated in the neurochemical differences between MDD-P and MDD-Wo

O HCL-32 é um questionário de 32 itens, de auto-aplicação, onde os sintomas são avaliados através de respostas do tipo \"sim\" (presente ou típico) ou \"não\" (não está presente ou atípico). Além disso, o HCL-32 tem 8 seções para avaliar a gravidade e o impacto dos sintomas sobre os diferentes aspectos da vida do paciente. A pontuação é obtida pela soma das respostas positivas para os 32 itens sobre hipomania. A versão original do HCL-32 foi traduzido e adaptado para o português brasileiro. A primeira versão do HCL-32 foi traduzida por nós, revisados por especialistas em transtornos de humor, bem como por um professor de português brasileiro. Foi então retro-traduzida por um professor de inglês americano. Dos indivíduos inicialmente selecionados, foram excluídos 27, 11 devido à presença de comorbidades com abuso de substância, e 16 devido à incapacidade de preencher corretamente o questionário. Assim, nossa amostra final ficou composta por 81 pacientes com TB (37 TBI; 44TBII), 42 com TDM, e 362 sujeitos de uma população não clínica. A consistência interna foi elevada, com um alfa de Cronbach de 0,793 para todo o HCL-32 VB, indicando que os itens do questionário são suficientemente homogêneos. Indivíduos com TB tiveram a maior pontuação no HCL-32 VB. A média de respostas afirmativas foi significativamente diferente de acordo com o diagnóstico. Analisamos a capacidade em diferenciar os diagnósticos através da curva ROC. A área sob a curva foi de 0.702, indicando a boa capacidade da escala para distinguir entre diagnósticos. A melhor combinação de sensibilidade (0.75) e especificidade (0.58) ocorreu com uma pontuação acima de 18. Esta pontuação distinguiu entre pacientes com TB e TDM. Para comparar as propriedades discriminativas do HCL-32 VB e MDQ VB, foram calculadas a sensibilidade e especificidade de ambos os questionários. A HCL-32 VB teve uma sensibilidade de 0.75 e especificidade de 0.58. O MDQ teve sensibilidade de 0.70 e especificidade de 0.58. Assim, a HCL-32 BV apresentou maior sensibilidade, mas a mesma especificidade que o MDQ. A análise fatorial resultou em nove fatores com autovalores > 1, explicando 53,1% da variância total. De acordo com o teste Scree, foi preferida uma solução com três fatores. O primeiro fator, com autovalor de 4,90, explicou 15,3% da variância e foi composto por 10 itens. Essa subescala reflete questões relacionadas com ativação/elação. O segundo fator, com autovalor de 3,48 (10,88% da variância), composto por 11 itens e sua estrutura inclui questões relacionadas com \"irritabilidade / comportamento de risco\". O terceiro fator, com autovalor de 1,56 (4,87% da variância), ficou composto por cinco itens e sua estrutura reflete questões relacionadas com \"desinibição / ativação sexual. Os parâmetros psicométricos de HCL-32 VB sugerem que é um instrumento útil para a detecção de hipomania em pacientes com transtornos de humor. O HCL-32 VB é um questionário rápido de auto-aplicação e de fácil interpretação / The HCL-32 is a 32-item self-administered questionnaire where symptoms are assessed through yes (present or typical) or no (not present or untypical) answers. In addition, the HCL-32 has 8 other sections evaluating the severity and impact of the symptoms on different aspects of patient\'s life. The score is obtained by adding the positive responses to the 32 symptoms of hypomania. The original version of the HCL-32 was translated and adapted to Brazilian Portuguese .The first draft of the Brazilian version was translated by us, reviewed by experts in mood disorders, as well as by a Brazilian-Portuguese teacher. It was then back-translated by an English (American) teacher. Of the individuals initially enrolled, 27 individuals were excluded; 11 due to the presence of comorbidities with substance abuse, and 16 due to inability to properly fill the questionnaires. Accordingly, our final sample comprised of 81 patients with BP (37 BPI; 44 BPII), 42 with MDD, and 362 subjects from a nonclinical population. Internal consistency was high, with a Cronbach\'s alpha of 0.793 for the entire HCL-32 BV, indicating that the items of the questionnaire are sufficiently homogeneous. Individuals with BP had the highest HCL-32 BV scores. The mean number of affirmative responses to the list of symptoms was significantly different according to diagnosis. We analyzed the scale\'s discrimination for BP trough the ROC curve. The area under the curve was 0.702 indicating the good ability of this screening scale. The best combination of sensitivity (0.75) and specificity (0.58) happened with a score above 18. This score discriminates between BP patients and MDD. To compare the discriminative properties of HCL-32 BV and MDQ, we calculated the sensitivity and specificity of both questionnaires. The HCL-32 BV had a sensitivity of 0.75 and specificity of 0.58. The MDQ had sensitivity of 0.70 and specificity of 0.58. Hence, the HCL-32 BV showed higher sensitivity but the same specificity than the MDQ. The factor analysis resulted in 9 factors with eigenvalues > 1, explaining 53.1% of the total variance. According to the Scree test, a 3-factor solution was preferred. The first factor, with an Eigenvalue of 4.90, explained 15.3% of the variance and comprised 10 items . This subscales structure reflects questions related to active/elated symptoms. The second factor, with an Eigenvalue of 3.48 (10.88% of the variance), comprised 11 items and its structure includes questions associated with irritable/risk-taking items. The third factor, with an Eigenvalue of 1.56 (4.87% of variance), comprised 5 itens and its structure reflect questions related to disinhibition/activation sexual. The psychometric parameters of HCL-32 BV suggest it as a useful instrument for the detection of hypomania in patients with mood disorders. HCL-32 BV is a brief, self-administered questionnaire of easy application and interpretation

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:26:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese F_bio Coelho.pdf: 893978 bytes, checksum: 2b754c3c09e0ebf28b38d7a14eb830f0 (MD5) Previous issue date: 2012-01-16 / Objective: To describe the prevalence of major depressive disorder (MDD) during pregnancy in teenager mothers, and assess its association with sociodemographic characteristics, obstetric history and psychosocial variables. Methods: A cross-sectional study with a sample of pregnant teenagers enrolled in the national public health system in the urban area of Pelotas, southern Brazil. Sample size was estimated in 871 participants. MDD was assessed with the Mini International Neuropsychiatric Interview; the Abuse Assessment Screen was used to identify physical abuse within the last 12 months and during pregnancy; social support was assessed with the Medical Outcomes Survey Social Support Scale. Results: Forty three (4.94%) refused to participate, resulting in 828 participants. Prevalence of MDD was 17.8%; violence within the last 12 months was reported by 9.2%, while 5.8% had suffering violence during pregnancy; mean (SD) overall social support score was 87.40 (±11.75). After adjustment, we found the highest prevalence ratios of MDD in adolescents with less than 8 years of education, followed by those with previous episodes of MDD and in those with lower overall social support. Conclusion: MDD is a relatively common condition in pregnant teenagers and seems to be more frequent in a group of young mothers who were both socioeconomic and psychosocially underprivileged / Objetivo: Descrever a prevalência de transtorno depressivo maior (TDM) durante a gestação em adolescentes e verificar sua associação com características sócio-demográficas obstétricas e psicossociais. Método: Estudo transversal com uma amostra de gestantes adolescentes que recebem acompanhamento pré-natal pelo sistema único de saúde na zona urbana da cidade de Pelotas, RS. O tamanho estimado da amostra foi de 871 participantes. TDM foi avaliado com o Mini International Neuropsychiatric Interview; o Abuse Assessment Screen foi utilizado para identificar abuso físico no ultimo ano e durante a atual gestação; o suporte social foi mensurado com o Medical Outcomes Survey Social Support Scale. Resultados: Quarenta e três (4.94%) recusaram-se a participar, resultando em 828 participantes. A prevalência de TDM foi de 17.8%; violência nos últimos 12 meses foi identificada em 9.2%, enquanto 5.8% sofreram violência durante a gestação; a média (DP) geral na escala de suporte social foi de 87.40 (±11.75). Após ajuste, maiores razões de prevalência de TDM foram encontradas em adolescentes com menos de 8 anos de estudo, seguidas por aquelas com episódios anteriores de depressão e por aquelas com menor suporte social. Conclusão: TDM é uma condição comum in gestantes adolescentes, sendo mais frequente em um grupo de mães desprivilegiadas do ponto de vista sócio-econômico e psicossocial

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição neuropsiquiátrica que resulta em um substancial sofrimento pessoal, incapacidade e custos sociais. Devido à inacessibilidade ao encéfalo humano por questões práticas, éticas e às limitações encontradas pelo uso de modelos animais, o desenvolvimento de modelos in vitro acurados torna-se fundamental para o estudo desta doença. Neste aspecto, o surgimento da tecnologia de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (hiPSCs) apresenta-se como uma importante ferramenta, uma vez que permite a recapitulação da diversidade genética dos pacientes e possibilita a produção de tipos celulares de interesse para o estudo da doença, como neurônios e glia. Entretanto, até o momento, não há registros da produção de modelos in vitro a partir de hiPSCs de pacientes com TDM. Visando preencher esta lacuna, o presente estudo teve por objetivo a produção e caracterização de dois tipos de modelos in vitro a partir de hiPSCs de pacientes com TDM: neurônios serotoninérgicos, uma cultura celular em monocamada, e organóides cerebrais, uma cultura celular em suspensão. 5 linhagens de hiPSCs de pacientes foram diferenciadas em neurônios com sucesso e no ensaio de imunocitoquímica, expressaram os marcadores 5-HT (serotonina), T5-HT (transportador de serotonina), nestina (presente em diferentes tipos de células neuronais) e Tuj1 (proteína do citoesqueleto, neurônio-específica), confirmando o fenótipo de neurônios serotoninérgicos. As céluas diferenciadas obtiveram também resultados positivos nos testes de imageamento de cálcio e de medidas da alteração no potencial de membrana, indicando que os neurônios diferenciados eram fisiologicamente funcionais. De 5 linhagens de hiPSCs (sendo uma controle e as outras 4 de pacientes com TDM), somente 1 linhagem sobreviveu ao processo de diferenciação, originando organóides cerebrais e apresentou expressão dos marcadores Sox2 (progenitoras neurais) e Tuj1 (neurônios maduros), indicando ainda uma estruturação correta da citoarquitetura, com as progenitoras localizadas mais internamente, na zona ventricular, ao redor dos lúmens preenchidos com líquido e com os neurônios maduros localizados na placa cortical, região mais externa dos agregados celulares. Apesar de o processo de produção dos organóides cerebrais necessitar de aperfeiçoamento e melhor padronização, a produção destes dois tipos de modelos in vitro, feitos a partir de hiPSCs de pacientes com TDM configura-se como um importante passo para a futura redução do uso de modelos animais em pesquisa, elucidação de mecanismos subjacentes à doença, identificação de biomarcadores diagnósticos e triagem de fármacos de maneira personalizada, visando permitir tratamentos mais baratos, adequados e eficientes para o TDM / Major Depressive Disorder (MDD) is a neuropsychiatric condition that results in substantial personal distress, disability, and social costs. The inaccessibility to the human brain due to practical and ethical issues and the limitations encountered by the use of animal models turn the development of accurate in vitro models into an essential factor to study this disease. In this regard, the emergence of human induced pluripotent stem cell technology (hiPSCs) is an important tool, since it allows the recapitulation of patient\'s genetic diversity and allows the production of cell types of interest for studying the disease, such as neurons and glia. However, to date, there are no records of the production of in vitro models from hiPSCs of patients with MDD. In order to fill this gap, the present study aimed at the production and characterization of two types of in vitro models from hiPSCs of patients with MDD: serotonergic neurons, a monolayer cell culture, and cerebral organoids, a suspension cell culture. 5 patients\' hiPSCs lines were successfully differentiated into neurons and, in the immunocytochemistry assay, they expressed the 5-HT (serotonin), T5-HT (serotonin transporter), nestin (present in several neuronal cell types) and Tuj1 (cytoskeleton protein, neuron-specific), confirming the phenotype of serotonergic neurons. Differentiated cells also obtained positive results in calcium imaging tests and measurements of membrane potential changes, indicating that differentiated neurons were physiologically functional. Of 5 hiPSCs lines (one control and the other 4 of patients with MDD), only 1 survived to the differentiation process, originating cerebral organoids which presented expression of Sox2 (neural progenitor) and Tuj1 (mature neurons) markers and a correct structuring of the cytoarchitecture, with the progenitors located more internally in the ventricular zone, around the lumens filled with liquid and with the mature neurons located in the cortical plate, the outermost region of the cellular aggregates. Although the cerebral organoids production process needs improvement and better standardization, the production of these two types of in vitro models, made from hiPSCs of patients with MDD, is an important step for the future reduction of animal models use, elucidation of disease underlying mechanisms, identification of diagnostic biomarkers and drug screening in a personalized manner, in order to allow cheaper, more adequate and more efficient treatments for MDD

A Depressão é um transtorno mental grave e com alta prevalência, de difícil tratamento e fator de risco para inúmeras outras doenças e disfuncionalidades. Seus principais sintomas são o humor deprimido e a anedonia. Considera-se que a personalidade afeta a vulnerabilidade individual para a depressão além de influenciar os tipos de sintomas e complicações experimentadas pelo paciente. O presente trabalho aborda o tema do Transtorno Depressivo Maior em relação a características de temperamento e caráter, baseado no modelo psicobiológico de Cloninger. Questiona-se quais estariam associadas à Depressão Maior e ainda, quais outras se revelam protetoras da saúde e do bem estar físico, mental e social. Foi realizado um estudo transversal cujo objetivo foi comparar características de temperamento e caráter entre sujeitos com Transtorno Depressivo Maior moderado a grave e um grupo controle de sujeitos saudáveis, sem transtornos neuropsiquiátricos. Os pacientes deprimidos estavam sem uso de antidepressivos há pelo menos três semanas no momento da avaliação. Participaram 103 sujeitos (69 mulheres e 34 homens) em cada grupo, pareados por sexo e idade. Os mesmos preencheram o Inventário de Temperamento e Caráter (ITC), um teste autoaplicável e que avalia quatro dimensões de temperamento (Busca de Novidades, Evitação de Danos, Dependência de Recompensa e Persistência) e três de caráter (Autodirecionamento, Cooperatividade e Autotranscendência), cada qual com suas subdimensões. Foi realizada a comparação de dados sociodemográficos entre os grupos e a correlação entre as 7 dimensões de temperamento e caráter com escalas que avaliam afeto e humor no grupo de deprimidos e outras características do Transtorno Depressivo Maior, como tipo, idade de início da Depressão e número de episódios depressivos. Foi realizada a comparação das médias com o teste-t e das frequências com o chi-quadrado. Correlações foram realizadas para analisar as diferentes variáveis com o coeficiente de correlação de Pearson e nível de significância em 5% e com o teste de correção Bonferroni, estabelecendo nível de significância 0,007 para a comparação das 7 dimensões e 0,002 para as 25 subdimensões. Os resultados mostraram que pacientes com depressão apresentaram um escore maior de Evitação de Danos (M=25,58, DP=7,15) e um escore menor de Autodirecionamento (M=21,65, DP=8,03) comparados ao grupo controle (M=15,39, DP=6,09; M=33,43, DP=5,89, respectivamente, p<0,001). Por outro lado, sujeitos do grupo controle, além do Autodirecionamento, apresentaram também escores maiores em Cooperatividade (M=34,14, DP=4,85) comparados aos pacientes com depressão (M=29,44, DP=6,93, p<0,001). Por ser um estudo transversal não foi possível abordar a questão de traço ou estado-dependência destas dimensões de personalidade na Depressão Maior / Depression is a severe mental disorder of high prevalence, difficult treatment and risk factor for several other diseases and disorders. Its main symptoms are depressed mood and the anhedonia or loss of interest. There is evidence that personality affects the individual vulnerability for depression, as well as influences the types of symptoms and complications experimented by the patient. This work investigated the relationship between Major Depressive Disorder and temperament and character traits, based on Cloninger`s psychobiological model. We investigated which traits may be associated to Major Depression; furthermore, which others may reveal themselves protective of health and physical, mental and social welfare. A cross-sectional study was performed with the objective of comparing temperament and character traits between subjects with moderate to severe Major Depressive Disorder and a control group composed of healthy subjects without neuropsychiatric disorders. The depressed patients were antidepressant-free for at least three weeks at the time of the assessment. One hundred and three subjects (69 women and 34 men) participated in each group, matched by gender and age. These individuals filled out the Temperament and Character Inventory (TCI), a self-administered test which evaluates four dimensions of temperament (Novelty Seeking, Harm Avoidance, Reward Dependence and Persistence) and three of character (Self-Directedness, Cooperativeness and Self- Transcendence), each one with their own subscales. A comparison of sociodemographic data between the groups and the correlation between the seven dimensions of temperament and character was performed. Scales were used to assess affect and mood in the group of depressed individuals, as well as other characteristics of the Major Depressive Disorder, such as type, age of depression onset and the number of depressive episodes. The means were compared with t-tests and frequencies with the chi-square test. Correlations were made to analyze the different variables with Pearson correlation coefficient and the significance level at 5% threshold. The Bonferroni correction test was also applied, establishing the significance level in 0.007 for the comparison of the 7 dimensions and 0.002 for the 25 subscales. The results showed that patients with depression presented a higher Harm Avoidance score (M=25,58, SD=7,15) and a lower Self-Directedness score (M=21,65, SD=8,03) when compared to the control group (M=15,39, SD=6,09; M=33,43, SD=5,89, respectively, p<0,001). On the other hand, subjects from the control group, as well as increased Self- Directedness, also had significantly higher scores on Cooperativeness (M=34,14, SD=4,85) compared to patients with depression (M=29,44, SD=6,93, p<0,001). As this is a crosssectional study, it was not possible to approach the matter of trace or state-dependency of these dimensions of the Major Depression Personality