Orientador: Luiz Carlos Dias / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-04T03:22:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Meira_PauloRobertoRodrigues_D.pdf: 5579079 bytes, checksum: 94941cfdf16747dc6c9c8370f9fdb4af (MD5) Previous issue date: 2004 / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Quimica

Orientador: Denise Vaz de Macedo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-03T15:38:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 El-Khatib_Soraya_D.pdf: 3926480 bytes, checksum: cd28c27cd937c44d1af82dc917d74d96 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Este trabalho consistiu em avaliar biomarcadores de estresse oxidativo em portadores de Insuficiência Respiratória Crônica (IResC) em três momentos: antes, após 7 e ao longo de 270 dias de oxigenioterapia domiciliar prolongada (ODP). Medimos as atividades das enzimas catalase (CAT) e glutationa redutase (GR) no hemolisado, as concentrações de hemoglobina, lactato e ácido úrico (AU) no sangue total e as concentrações de grupamentos sulfidrilas totais (GST) e proteínas carboniladas (PC) no plasma desses pacientes por método espectrofotométrico. A saturação de oxigênio (Sp02) no sangue foi medida através de oxímetro de pulso. Comparamos, num primeiro momento indivíduos fumantes com pacientes com IResC e ambos com o grupo controle, de não fumantes. Observou-se que embora os dois grupos possuam níveis aumentados de estresse oxidativo, este foi muito maior no grupo IResC, representado principalmente pela diminuição nas atividades das enzimas CAT, GR e concentração plasmática de GST. Após sete dias de tratamento com oxigênio houve um aumento na Sp02 (P<O,OS), CAT, GR e AU (P<O,OS). Por outro lado, a concentração de GST manteve-se diminuída nesse período (P<O,OS). Os dados referentes aos pacientes submetidos a ODP ao longo de 270 dias mostraram que somente a atividade da GR apresentou-se significativamente diminuída nesse período (P<O.OS), indicando que a hípoxemia crônica produz efeitos prejudiciais que não são revertidos com a administração prolongada de oxigênio, que não é capaz, portanto de impedir a evolução clínica da doença / Abstract: The aim of this study was to evaluate several biomarkers of oxidative stress in patients with Chronic Respiratory Insuficiency (CResI) at three moments: before, after 7 and 270 days of Long Term Oxigen Therapy (LTOT). The blood catalase (CAT),and glutathione reductase (GR), the Hemoglobin (Hb), lactate and Uric Acid concentration (AU) in total blood were measured. The total sulphydrils (TSH) and Protein carbonyls concentration were measured in plasma in these patients, using spectrophotometric techniques. The blood oxygen saturation (SpO2) was evaluated using a pulse oxymeter. When compared Chronic Smokers (CS) with CResI group and both with Nonsmokers group (NS) observed that CResI group presented an increase in oxidative stress leveL, represented for decrease of three biomarkers: CAT, GR and T5H. After 7 days of LTOT the SpO2, CAT and GR activity and AU concentration were increased (P<0,05). On the other hand, the decrease on GST concentration was manteined in this period (P<0,05). The pacients submitted of 7 to 270 of LTOT showed a significant decrease on GR activity (P<0.05). These results showed that the major level of oxidative stress in patients with CResI happened probably as consequence of chronic hypoxemia and the LTOT was not able to block the clinic evolution of disease / Doutorado / Bioquimica / Doutor em Biologia Funcional e Molecular

A busca por uma terapia não-cirúrgica para o tratamento da fissura anal crônica resulta de que a esfincterotomia, a despeito de eficaz para a cura da fissura anal, pode levar a graus variáveis de incontinência fecal. Poucos estudos comparativos contemplando o emprego de bloqueadores de canais de cálcio podem ser identificados. Associadamente, a evidência científica acerca da eficácia do cloreto de betanecol para o tratamento da fissura anal crônica é pouco robusta na literatura mundial e nula em nosso meio. O objetivo do presente estudo foi analisar comparativamente os resultados de eficácia, segurança e recidiva associados ao emprego de duas modalidades de tratamento farmacológico tópico: o cloridrato de diltiazem e o cloreto de betanecol. Trata-se de estudo retrospectivo e uni-institucional. Entre janeiro de 2001 e abril de 2005 foram avaliados os prontuários médicos relativos a 332 pacientes com diagnóstico de fissura anal crônica. Dos 332 pacientes cujos prontuários médicos foram revisados, 30 pacientes submetidos a tratamento com diltiazem gel 2% (grupo D) e 30 submetidos a tratamento com betanecol gel 0,1% (grupo B) foram selecionados. Uma vez indicado o tratamento clínico da fissura anal crônica, este tinha duração de oito semanas para os grupos D e B. Todos os pacientes eram orientados para realizar a aplicação tópica do gel contendo o princípio ativo após higiene local e na freqüência de duas vezes ao dia. Os pacientes eram entrevistados após uma e oito semanas do início do tratamento. Sucesso do tratamento no presente estudo foi definido como a ausência de sintomas ao final do tratamento com ou sem a cicatrização da fissura anal. A recidiva foi definida no presente estudo como a presença de sintomas após ter sido diagnosticado sucesso do tratamento. Com relação ao sexo, no grupo D haviam 13 (43,3%) pacientes do sexo masculino e no grupo B, 11 (36,7%) p=0,598 . Com relação à idade, a mediana no grupo D foi de 36 (19-76) anos e no grupo B foi de 39 (20-75) anos p=0,937. No que se refere à duração dos sintomas conforme o grupo de estudo, o grupo D apresentou mediana de 11 (2 82) meses e o grupo B, de 12 (2 276) meses - p=0,958. Com relação à distribuição da casuística conforme a localização da fissura anal, no grupo D, ela estava localizada na região posterior em 22 (73,4%) pacientes; na região anterior, em seis (20%); em posição lateral, em um (3,3%) caso; e havia uma fissura anterior e outra posterior em outro (3,3%) caso. No grupo B, havia 17 (56,7%) pacientes com fissura posterior e 13 (43,3%) com fissura na localização anterior p=0,899. No que se refere à distribuição da casuística conforme a presença de sintomas e cicatrização da fissura analisadas sete dias após o início do tratamento, no grupo D foram observados seis (35,3%) pacientes com sintomas; no grupo B, esses eram 11 (68,8%) p=0,055. No que se refere à cicatrização da fissura anal após sete dias de tratamento, no grupo D foram observados três (17,6%) pacientes com fissura cicatrizada; no grupo B foram identificados quatro (25%) pacientes p=0,688. Ao final de dois meses de tratamento, nos grupos D e B, 11 (36,7%) pacientes ainda apresentavam sintomas enquanto 19 (63,3%) pacientes se encontravam sem sintomas. Com relação à cicatrização da fissura ao final do tratamento, no grupo D, 16 (53,3%) pacientes evoluíram com cicatrização e no grupo B, 15 (50%) pacientes apresentaram cicatrização p=0,796. Ao final do tratamento, ambos os grupos apresentavam 19 (63,3%) pacientes com sucesso. Com relação à necessidade de tratamento cirúrgico durante o tempo de acompanhamento do estudo, no grupo D, nove (30%) pacientes foram operados e no grupo B, 11 (36,7%) pacientes foram submetidos a tratamento cirúrgico p=0,584. Com relação à ocorrência de complicações associadas ao tratamento, três (10%) dos pacientes no grupo D apresentaram complicações. No grupo B, complicações ocorreram em somente um caso (3,3%) p=0,612. A recidiva sintomática ocorreu em 4 (21%) de 19 pacientes submetidos ao tratamento com sucesso com o emprego do diltiazem e foi a mesma (21%) para os pacientes tratados por betanecol. A mediana do intervalo de tempo (meses) até o diagnóstico da recidiva no grupo D foi de 16 (10-24) meses. No grupo B, o intervalo médio até o diagnóstico de recidiva foi de 7,5 (2-15) meses p=0,147. As conclusões do presente estudo sobre o emprego do diltiazem e do betanecol tópicos para o tratamento clínico da fissura anal foram: 1. é possível que o emprego do diltiazem no tratamento clínico da fissura anal esteja associado a resposta clínica mais precoce; 2. ao final do tratamento clínico de mesma duração, diltiazem e betanecol são igualmente eficazes; 3. diltiazem e betanecol têm perfil de utilização seguro e estão ambos associados a baixa ocorrência de complicações e efeitos colaterais; 4. a ocorrência de recidiva após sucesso do tratamento clínico parece similar; entretanto, o diltiazem pode estar associado a maior sustentação da resposta clínica de sucesso. / Surgical treatment of chronic anal fissure is effective but is associated to some risk of fecal continence impairment in the early or late postoperative period. Few clinical trials comprising calcium channel blockers are available. Moreover, solid scientific evidence regarding bethanechol use for chronic anal fissure is lacking. The present study aims to comparatively analyze safe and effectiveness of two topical pharmacological agents for treatment of chronic anal fissure: diltiazem and bethanechol. This was a retrospective study and was performed in a single institution. Between January 2001 and April 2005, the medical records of 332 patients with chronic anal fissure were reviewed. Of these patients, it was possible to evaluate outcomes of thirty patients treated with diltiazem 2% gel (group D) which were compared to thirty patients who underwent clinical management with bethanechol 0.1% gel (group B). The treatment duration was 8 weeks. All patients in both groups were asked to apply a small gel amount to the anus twice a day, and they were interviewed after seven days and at the end of the treatment (8 weeks). Treatment success was defined as symptoms absence associated or not to fissure healing. Recurrence was defined as symptom recurrence after successful treatment. There were 13 (43.3%) men in group D and 11 (36.7%) in group D p=0.598. Median age was 36 (19-76) for patients in group D, and 39 (20-75) in group B p=0.937. Regarding symptoms duration, its median value in group D was 11 (2-82) months, and 12 (2-276) in group B p=0.958. The anal fissure had the following location in group D: posterior in 22 (73.4%) patients; anterior in six (20%) patients, lateral in one (3.3%) patient, and there was an anterior and a posterior fissure in another (3.3%) case; in group B, it was located in the posterior wall in 17 (56.7%) patients, and in the anterior wall in 13 (43.3%) p=0.899. Seven days after the beginning of treatment, in group D, six (35.3%) were still symptomatic; in group B, 11 (68.8%) were symptomatic p=0.055. Regarding healing of the fissures after seven days, in group D it occurred in three (17.6%) cases, and in group B, it was observed in 4 (25%) cases p=0.688. At the completion of treatment (8 weeks), in both groups, 11 (36.7%) patients were still symptomatic. Regarding fissure healing at the end of treatment, it occurred for 16 (53.3%) patients in group D, and for 15 (50%) patients in group B - p=0.796. Success at treatment completion was the same for both grous: 19 (63.3%) patients. In group D, 9 (30%) patients were operated on while in group B, 11 (36.7%) required surgery p=0.584. In group D, 3 (10%) patients had treatment-related complications; in group B, they occurred in only one (3.3%) patient p=0.612. Symptomatic recurrence was observed in 4 (21%) out of 19 patients with successful initial treatment in group D. Recurrence was the same after successful treatment with bethanechol. Mean time interval to recurrence diagnosis in group D was 16 (10-24) months; this interval was 7.5 (2-15) in group B p=0.147. The conclusions of the present study regarding medical management of chronic anal fissure with diltiazem and bethanechol are the following: 1. there is evidence to suggest that topical diltiazem treatment is associated to an earlier clinical response; 2. after eightweek topical treatment, diltiazem and bethanechol are equally efficient; 3. both are safe and associated to a low complication rate; 4. recurrence rates after successful treatment seem to be similar although clinical success may be more lasting after diltiazem treatment.

Orientador: Bruno Ettore Pavan / Resumo: Os plantios clonais são comumente utilizados para obter ganhos na produtividade. No entanto, a uniformidade genética, quando em extensas áreas, pode comprometer o desempenho silvicultural do eucalipto. Uma alternativa seria o emprego da mistura de clones em áreas comerciais. Este trabalho foi realizado com o objetivo de comparar a auto e alocompetição entre clones comerciais de Eucalyptus spp., e estimar as capacidades de exercer ou sofrer competição. O experimento foi implantado em delineamento de blocos casualizados, com 12 clones comerciais no espaçamento de 3,6 m x 2,5 m, com 5 plantas por parcela e 3 repetições. Foram avaliados aos 3 e 5 anos os caracteres altura de planta, diâmetro à altura do peito, volume e incremento médio anual. Com os dados médios da parcela foram efetuadas as análises estatísticas e estimados os parâmetros de competição. Houve diferenças entre a auto e a alocompetição para incremento médio anual e volume em ambas as idades avaliadas. O desempenho médio dos clones em auto e alocompetição foram semelhantes, não ocasionando prejuízos para a produção de madeira. A mistura clonal pode ser empregada sempre que for vantajosa do ponto de vista de manejo ou industrial. Os clones diferiram quanto à sua capacidade de exercer ou sofrer competição. / Mestre

Este trabalho compreende 4 estudos com o eco-stress para a avaliação da viabilidade miocárdica pós-infarto do miocárdio. Inclui também um estudo experimental numa preparação animal para testar o papel da adenossinergia e seu efeito cardioprotet~r. Demonstramos que mesmo uma dose "ultra baixa" de dipiridamol, incapaz de modificar parâmetros hemodinâmicos, pode recrutar reserva inotrópica em segmentos basalmente dissinérgicos. Sua sensibilidade e especificidade é análoga à do eco-stressdobutarnina em baixa dose e inferior à cintilografia rniocárdica com Tálio 201, mais sensível. Porém, quando associados (pois exibem mecanismos farmacológicos diversos), a sensibilidade do novo teste aumentou, equiparando-se à da técnica rádio-isotópica - sem perda de especificidade. A dose "ultra-baixa" de dipiridamol é neutra nos parâmetros hemodinâmicos sistêrnicos mas não no fluxo coronário, aumentando-o nos segmentos rniocárdicos com viabilidade (numa magnitude pequena de cerca de 25%), e não modificando o fluxo nos territórios funcionalmente não-responsivos, conforme avaliado com a análise da Dopplerfluxometria pelo ecocardiograma transesofágico. Com a dose "baixa" detectamos também uma reserva coronária (mensurada com amônia rádio-ativa e tomografia de emissão de positrons) nos segmentos viáveis (por critério de um marcador independente - a captação da glicose marcada), mas uma considerável superposição de achados ocorreu, com segmentos que exibiam reserva coronária não exibindo resposta funcional. Estes dois achados motivaram a investigação dos mecanismos metabólicos da ação do dipiridamol - protótipo de droga adenossinérgica - testando o assim chamado "fator glicose" pelo clamp insulinêmico isoglicêmico . Contudo, contrária e surpreendentemente à hipótese de trabalho, a glicose nao melhorou a função nos segmentos isquêrnicos e inclusive aboliu a melhora funcional induzida pelo dipiridamol. A seguir, analisamos a evolução de 7±5 meses duma coorte de 705 pacientes do estudo EDIC avaliados pelo eco-stress dobutamina-atropina no período de 1 0±7 dias pósinfarto do miocárdio. Constatamos que a função ventricular não mostrou significado discriminatório mas sim a presença de viabilidade rniocárdica residual, que previu a recorrência de angina pectoris e tendeu a estar mais associada com reinfarto não fatal. No último estudo, conduzimos uma análise dos efeitos cardioprotetores da adenosina numa preparação porcina de isquernia-reperfusão, comparando-se tamanho do infarto/área de risco, bem como fluxos regionais, quando a adenosina foi injetada sistêmicamente e por retroinfusão coronária. Pelos achados deste estudo - aqui patentes - o grupo de segmentos rniocárdicos que obteve o maior efeito cardioprotetor foi também o que exibiu o menor incremento de fluxo coronário - quando o farmaco foi administrado localmente, na grande veia cardíaca, não havendo efeito cardioprotetor quando a mesma dose de adenosina foi feita por via sistêmica - embora o maior incremento do fluxo regional tenha sido aí detectado. / This monograph includes four stress-echo studies to evaluate post-infarct myocardial viability. It also includes an experimental study in an animal preparation to test adenosinergy and its cardioprotective property.We demonstrated that even an "infra low" dipyridamole dose, which did not induce hemodynamic changes, elicited an inotropic response in basally dissynergic segments. Its sensitivity and specificity are analogous to low dose dobutarnine and inferior to Thallium 201 scintigraphy, with higher sensitivity. However, when dipyridamole was associated to dobutamine (both drugs exhibiting different pharmacological mechanisms of action), the sensitivity of the new test increased to the same levei of the radioisotopic technique - without loosing specificity. The "infra-low" dipyridamole dose is neutral in the systernic hemodynarnic pararneters but not in the coronary blood flow, that increased in the viable myocardial segments not modifying in the non-responders' segments, as evaluated by Doppler-flowmetry analysis and transesophageal echocardiography of the left anterior descending coronary flow. With a regular dipyridamole low dose protocol a coronary flow reserve could also be detected (measured by 13N-ammonia and positron emission tomography) in the viable segments (by an independent marker as the uptake of the 18p_ fluordeoxiglucose), in spite of a considerable overlap of results in segments that were viable by the uptake criteria only, not exhibiting a contractile reserve. These findings oriented even more our research to the question of the metabolic actions of ad.enosine, investigating the so called "glucose factor" by the insulinemic isoglicemic clamp. However, surprisingly and against our working hypothesis, glucose did not recruited contractile function in ischemic segments and even blunted the dipyridamole-induced improvement.After this, we analyzed the follow-up o f 7±5 months o f a cohort of 705 patients of the EPIC study, submitted to a dobutamine-atropine stress-echo study 10±7 days post-acute myocardial infarction. The basal left ventricular function did not show any discriminatory power but the myocardial viability detection was clearly associated with the recurrence of angina pectoris and tended to be more associated with the non fatal reinfarct.In the last study of this monograph, the cardioprotective effects of adenosine in a porcine model of ischernia-reperfusion was analyzed. Comparison of the infarct size in relation to the area at risk and the regional myocardial blood flows by micro sphere technique with adenosine injection by the systemic and coronary venous route in the same dose schedule was made. We found that in the group of segments with higher cardioprotection the increment in flow was the smallest, as compared with the group of segments with higher flow increment that exhibited the smaller benefit in cardioprotection, when adenosine was administered by coronary venous and systemic infusio n , respectively .

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Belo Horizonte, MG, Brasil / A resistência de Plasmodium falciparum aos antimaláricos esquizonticidas sanguíneos disponíveis, como a atovaquona e derivados de artemisinina, e a de P. vivax à cloroquina (CQ), exige a busca por alternativas quimioterápicas, objetivo deste trabalho. Como estratégia geradora de novos protótipos antimaláricos, foram feitas modificações estruturais (i) na CQ, as quais resultaram em 10 análogos de cloroquina (AnCQ), sendo quatro complexados com platina (AnCQPt), com atividade previamente descrita na malária pelo P. berghei; (ii) na atovaquona, originando oito naftoquinonas; e (iii) no lapachol, resultando em 11 compostos naftoquinoidais. Essas classes de moléculas foram avaliadas in vitro quanto a sua citotoxicidade (MCL50) e atividade antiplasmodial (IC50) contra parasitos sensíveis (S) ou resistentes (R) à CQ. Os índices de seletividade (IS), expressos pela razão entre essas duas atividades biológicas, foram obtidos. Os AnCQ foram mais ativos contra P. falciparum CQ-R in vitro e mais ativos que os AnCQPt e mostraram IS superiores ao da CQ. Para elucidar seu modo de ação, os AnCQ foram avaliados in silico quanto à ancoragem molecular na lactatodesidrogenase de P. falciparum (PfLDH) ou humana (HssLDH). O AnCQ33 apresentou melhor conformação na PfLDH; AnCQ37 apresentou especificidade em relação à enzima humana. Os AnCQ com maiores IS (AnCQ 33 e 37) e a CQ foram ainda avaliados quanto sua capacidade de inibir a formação de -hematina, sendo tão ou menos ativos que a CQ. Avaliados quanto ao potencial de causar a morte (atividade citocida) ou impedir o crescimento (atividade citostática) de P. falciparum CQ-S e CQ-R, esses análogos demonstraram potencial citocida similar, e potencial citostático maior contra parasitos CQ-R. Os AnCQ foram ativos contra parasitos CQ-S e CQ-R na malária pelo P. berghei. Duas naftoquinonas (2 e 5) apresentaram IS superiores ao da CQ e inibiram a parasitemia pelo P. berghei em camundongos, com destaque para a naftoquinona 2. Em conclusão, os melhores candidatos à produção de um antimalárico esquizonticida sanguíneo foram AnCQ33 e 37 e a naftoquinona 2. / The resistance of P. falciparum to the available blood-schizonticidal antimalarials, such as atovaquone (ATVQ) and artemisinin derivatives, and that of P. vivax to chloroquine (CQ), requires the search for new chemotherapeutic alternatives, aim of this work. As a strategy of generating new antimalarial prototypes, structural modifications were performed (i) on CQ which provided 10 chloroquine analogs (CQAn), four of which being platinum-complexed (CQAnPt), with activity previously described against P.berghei-malaria; (ii) on atovaquone, providing eight naphthoquinones; and (iii) on lapachol, providing 11 naphthoquinoidal compounds. These classes of molecules were evaluated in vitro for their cytotoxicity (MLD50) and antiplasmodial activity (IC50) against CQ-sensitive (S) or resistant (R) parasites. The selectivity indexes (SI), expressed by the ratio between these two biological activities, were obtained. The CQAn were more active against CQ-R P. falciparum in vitro and more active than the CQAnPt, and exhibited SI higher than that of CQ. To elucidate their mode of action, the CQAn were evaluated in silico for molecular docking to the lactate-dehydrogenase of P. falciparum (PfLDH) or humans (HssLDH). The CQAn33 exhibited the best conformation inside PfLDH; CQAn37 exhibited specificity in relation to the human enzyme. The CQAn having the highest SI were evaluated for their ability to inhibit -haematin formation, being so or less active than CQ. Evaluated for their potential to kill (cytocidal activity) or prevent growth (cytostatic activity) of P. falciparum CQ-R and CQ-S, these analogs demonstrated similar cytocidal potential, and higher cytostatic potential against CQ-R parasites. The CQAn were active against CQ-R and CQ-S parasites in P.berghei-malaria. Two naphthoquinones (2and 5) exhibited SI higher than that of CQ and inhibited P. berghei-parasitemia in mice, with highlight to naphthoquinone 2. In conclusion, the best candidates for the production of a blood-schizonticidal antimalarial were CQAn33, 37 and the naphthoquinone 2

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 113.pdf: 1347460 bytes, checksum: 80440e5ca82280d37d179e0e683ccf9d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Antimoniais pentavalentes são considerados medicamentos de primeira linha no tratamento das diferentes formas de leishmaniose. O perfil de segurança dos medicamentos à base de antimônio (Sb), entretanto, ainda não foi completamente elucidado. O objetivo deste conjunto de estudos que constam desta tese foi fornecer informações adicionais sobre a segurança de um curso de tratamento com o antimoniato de meglumina (AM). O primeiro estudo investigou o acúmulo e eliminação do Sb do sangue e órgãos de ratos machos adultos tratados com uma dose diária de AM, por um período de 21 dias consecutivos. Foi observado que o antimônio é lentamente eliminado. O segundo estudo avaliou o desenvolvimento pós-natal da prole nascida e amamentada por ratas tratadas na gestação e lactação até o desmame com AM. A transferência de Sb através da placenta e via leite materno para a prole foi determinada. Os resultados mostraram, em geral, que o desenvolvimento pós-natal e a fertilidade dos ratos expostos não foram alterados. Os dados também sugerem que o Sb passa facilmente para o leite e está presente nesta matriz biológica em uma forma química que o torna bem absorvido pelos lactentes. Além disso, nós também investigamos se as atividades das enzimas citocromo P450 hepáticas (CYP), que participam do metabolismo de endo- e xenobióticos, foram alteradas pelo tratamento. Os resultados mostraram que um curso de tratamento de 24 dias com AM causou um consistente declínio das atividades de CYP1A no fígado de camundongos SW e DBA-2, e uma diminuição nas atividades de CYP2B9/10 nas fêmeas de SW, mas não em DBA-2 de ambos os sexos. / Não foram observadas outras alterações de atividade de CYPs (CYP2A5, 2E1, 3A11). Em síntese, os estudos aqui reunidos mostram que, após tratamento com antimoniais pentavalentes, níveis residuais de Sb persistem no fígado e outros órgãos por longo tempo. Os níveis de Sb são muito baixos no cérebro o que é consistente com a ausência de efeitos sobre o desenvolvimento neuromotor. O Sb é transferido para o leite materno e encontra-se nesta matriz biológica em forma que torna este metalóide biodisponível por via oral. Os resultados também mostraram que o acúmulo de Sb residual no fígado, exceto por discreto efeito depressor sobre CYP1A, não altera a atividade de monooxigenases. Este conjunto de dados amplia a base de dados disponível para avaliar a cinética de eliminação do Sb e a segurança do tratamento da leishmaniose com antimoniais pentavalentes. / Pentavalent antimony compounds are considered as first choice drugs to treat different clinical manifestations of leishmaniasis. The safety profile of antimony-based anti-leishmanial drugs, however, has not been entirely elucidated so far. The objective of the set of experimental studies presented in this thesis was to provide additional information on the safety of a course of treatment with meglumine antimoniate (MA). The first study was an investigation of the accumulation and clearance of antimony (Sb) in the blood and organs of adult male rats treated with a 21-day course of MA. It was observed that residual Sb is slowly eliminated from rat s organs and blood. The second study evaluated the postnatal development of the offspring born to and nursed by rats treated during gestation and lactation until weaning with MA. The transfer of Sb via placenta and mothers milk to the offspring was determined as well. Results showed that offspring postnatal development and fertility remained virtually unaltered after treatment with MA. Data suggested that Sb is transferred into breast milk and is present there in a chemical form that makes this metalloid bioavailable to suckling pups. Furthermore, we investigated whether activities of liver cytochrome P450 enzymes that take part in the metabolism of endogenous and exogenous substances were altered after a course of treatment with MA. It was found that a 24-d course of treatment with MA caused a consistent decline in CYP1A activity in the mouse liver. A decrease of CYP2B9/10 activity was noted in SW females but not in SW males and in DBA-2 of either sex.^ien / No other change of CYP activity (CYP2A5, 2E1, 3A11) was noted. In summary, data presented here showed that, after treatment with pentavalent antimonial drugs, residual levels of Sb remain in the liver and other tissues for a long time. Sb levels are low in the brain a finding that is consistent with the absence of effects of MA on the neuromotor development. Sb was transferred into breast milk and is found in this biological matrix in a chemical form that makes this metalloid bioavailable by the oral route. Results also showed that accumulation of residual levels of Sb in the liver, except for a mild depression of CYP1A, did not alter the activity of monooxygenases. The comprehensive set of experimental data presented adds to the database currently available for assessing the Sb elimination kinetics and the safety of pentavalent antimonial drugs used to treat leishmaniases. (AU)^ien

Made available in DSpace on 2014-08-13T14:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-03-21Bitstream added on 2014-08-13T18:00:00Z : No. of bitstreams: 1 000767963_20160321.pdf: 387088 bytes, checksum: 622e7627eda50fe8d795c04d6005318d (MD5) Bitstreams deleted on 2016-03-21T12:11:30Z: 000767963_20160321.pdf,. Added 1 bitstream(s) on 2016-03-21T12:12:09Z : No. of bitstreams: 1 000767963.pdf: 2461370 bytes, checksum: 380d203c6640a22f77e0960477598587 (MD5) / A obesidade, juntamente com o sobrepeso, tem sido considerada um dos mais graves problemas de saúde pública do mundo, especialmente por serem os principais fatores de risco para inúmeras doenças crônicas, como a doença coronariana, diabetes mellitus tipo II, hipertensão e alguns tipos de tumores, as quais estão associadas a altas taxas de mortalidade. Devido à gravidade da obesidade para a população mundial, a padronização de modelos experimentais é necessária para realização de estudos em busca de novos tratamentos. O uso de compostos vegetais com apelo de promoção da saúde tem crescido como mecanismo de prevenção, controle e tratamento de doenças crônicas como a obesidade. Vários estudos etnofarmacológicos indicam espécies vegetais para o tratamento de distúrbios relacionados à obesidade com um importante atrativo de que estes compostos podem reduzir os efeitos adversos provocados pelo tratamento com anorexígenos tradicionais. Considerando a necessidade de um bom modelo experimental e que tanto a ingesta de alimentos como o tratamento por via oral com diferentes compostos pode manter as funções vitais do organismo, o objetivo deste projeto foi padronizar o modelo experimental de obesidade induzida por dieta hipercalórica em ratos e camundongos e avaliar os efeitos dos extratos padronizados de óleo de café verde (Coffea arabica L.), fitoesteróis de canola (Brassica campestres L.) e da associação dos dois extratos na obesidade induzida por dieta hipercalórica em roedores. Após indução da obesidade, os animais foram tratados por 21 dias com os extratos por via oral e sacrificados no 22º dia para avaliação dos efeitos destes produtos. Os experimentos mostraram que a indução da obesidade foi efetiva tanto em camundongos como em ratos, sendo que em camundongos foram necessárias apenas 8 semanas para se desenvolver obesidade severa. O óleo de café verde foi eficaz na redução do peso ... / Obesity along with overweight has been considered one of the most serious public health problems in the world, especially because they are the main risk factors for many chronic diseases such as coronary heart disease, type II diabetes mellitus, hypertension and some types of tumors, which are associated with high mortality rates. Due to the severity of obesity in world population, standardization of experimental models is required for studies to search new treatments. The use of plants compounds to promote health has grown as a mechanism for prevention, control and treatment of chronic diseases such as obesity. Several ethnopharmacological studies indicate plants species for the treatment of disorders associated with obesity with a major attraction of these compounds may reduce adverse effects caused by current treatment with appetite suppressants. Considering the need of a good experimental model, and both food intake and the oral treatment with different compounds can maintain vital body functions, the aim of this project was to standardize the experimental model of diet-induced obesity in rats and mice and evaluate the effects of standardized extract of green coffee oil (Coffea arabica L.) phytosterols of canola (Brassica campestris L.) and their association in diet-induced obesity in rodents. After obesity induction, the animals were treated for 21 days with the extract orally and killed on day 22 to assess the effects of these products. The experiments showed that induction of obesity was effective both in mice and rats but in mice just 8 weeks were needed to develop severity obesity. The green coffee oil extract was effective in reducing body weight, levels of insulin, C-reactive protein and leptin in obese animals. The phytosterols of canola were able to reduce the levels of C-reactive protein and cholesterol. The combination of the two products reduced cholesterol, VLDL-cholesterol and ...

Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para a obtenção do título de Doutor em Ciências da Saúde / O Transtorno bipolar (TB) é um transtorno crônico considerado um grave problema de saúde pública. Apesar de sua importância, a sua fisiopatologia ainda é pouco conhecida, dificultando o desenvolvimento de novos fármacos para o seu tratamento. Recentemente, vários estudos têm sugerido que a fisiopatologia do TB pode estar relacionada com alterações do sistema imune e com o estresse oxidativo. O Lítio (Li) é um estabilizador de humor considerado padrão ouro para o tratamento do TB, porém, devido aos efeitos colaterais causados por este fármaco, muitos pacientes acabam abandonando o tratamento, o que acaba agravando os sintomas. Estudos prévios demonstram que o celecoxib (Cel), um anti-inflamatório inibidor seletivo da ciclo-oxigenase 2 (Cox-2), pode ser efetivo para o tratamento da depressão e do TB. Desta forma, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento associado de Li com Cel sobre o comportamento, níveis de citocinas e parâmetros de estresse oxidativo em um modelo animal de mania induzido por dextro-anfetamina (d-AMPH). Foram utilizados ratos Wistar machos adultos, os quais foram submetidos à administração i.p de d-AMPH (2 mg/kg) ou salina (Sal) durante 14 dias, uma vez por dia. Entre o oitavo e o décimo quarto dia os animais do grupo d-AMPH e do grupo Sal foram tratados por gavagem com Li (24 mg/kg), Cel (20 mg/kg), Li + Cel ou água. Foram avaliados os níveis de citocinas (IL-1β, IL-4, IL-10, TNFα) e parâmetros de estresse oxidativo [espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), carbonil, catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx) ] no cérebro e soro destes animais. Os resultados demonstraram que a d-AMPH induziu hiperlocomoção nos animais e que o tratamento adjunto com Li + Cel foi capaz de reverter este comportamento. Além disso, a d-AMPH aumentou a expressão de IL-4, IL-10 e TNFα no soro e cérebro dos animais, e o tratamento conjunto de Li + Cel foi capaz de reverter este aumento. A d-AMPH também aumentou os níveis de TBARS e de grupamentos carbonila no cérebro dos animais e tanto os tratamentos isolados com Li e Cel, quanto o tratamento associado de Li + Cel foram capazes de reverter este aumento. A d-AMPH causou uma redução na atividade da CAT e o tratamento adjunto com Li + Cel conseguiu reverter esta diminuição. A d-AMPH aumentou a atividade da GPx no cortéx frontal e o tratamento com Li ou Cel isolados ou associados reverteram este aumento. No hipocampo, houve um aumento na atividade da GPx no grupo d-AMPH+Li+Cel. Juntos, esses resultados indicam que sistema imune inflamatório e o estresse oxidativo podem estar envolvidos na 16 fisiopatologia do TB e que o tratamento associado de Li + Cel pode ser um novo potencial terapêutico para o tratamento de TB.

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / O infarto agudo do miocárdio (IAM) se caracteriza por uma interrupção do fluxo de sangue para uma região específica do coração trazendo consequência severas à saúde podendo levar a morte. Os processos celulares envolvidos na resposta tecidual, precisam de intervenção terapêutica para não evoluir para necrose local e afetar o entorno da região infartada, com posterior perda da função contrátil do músculo cardíaco. Nanopartículas de ouro (NPAu) tem sido empregadas com potencial efeito anti-inflamatória e a sua associação à moléculas-guia, como o sestamibi, pode ser um possível alvo terapêutico que reduza os riscos associados à lesão por isquemia-reperfusão. Deste modo, o objetivo do presente estudo foi caracterizar química e biologicamente a administração de nanopartícula de ouro (NPAu) ligado ao sestamibi sobre a lesão de reperfusão após isquemia cardíaca. Ratos Wistar (n= 104) de 3 meses de idade foram expostos ao infarto por bloqueio temporário da artéria descendente anterior por 30 minutos seguido por reperfusão com administração intraventricular de sestamibi-NPAu nas concentrações de 0,5, 1,0 e 3 μg/kg. Os animais foram acompanhados por 24 horas seguidos por eutanásia. O sangue foi retirado por punção ventricular para análises de CTN, AST, ALT, creatinina, e uréia e a região infartada e não-infartada foram cirurgicamente removidas para análises histopatológicas. Assim, a nossa hipótese é de que a administração NPAu associada ao sestamibi tenha efeitos protetores na lesão por reperfusão sem prejuízo a outros órgãos, devido a cardioseletividade do sestamibi, e que possamos esclarecer os mecanismos envolvidos neste contexto.