INTRODUÇÃO: A Leucemia/linfoma de células T do Adulto (ATL) é uma doença maligna de fenótipo T CD3+/CD4+/CD25+/CD7- e, geneticamente, apresenta cariótipo complexo e aneuploidia. Clinicamente muito agressiva e ainda incurável, está associada ao vírus linfotrópico T humano do tipo-1 que, preferencialmente, infecta linfócitos T CD4+. Dos indivíduos portadores do HTLV-1, somente 3-5% irão evoluir para ATL e após longo período de latência. Entretanto, os fatores virais ou do hospedeiro que estão associados com a progressão para ATL permanecem desconhecidos. O proto-oncogene hSecurina é um regulador mitótico importante para o processo de segregação cromossômica durante a separação das cromátides irmãs e está envolvido na patogênese de vários tumores. Com o objetivo de avaliar o conteúdo de DNA, o ciclo celular e a expressão do gene hSecurina em células T CD4+ e CD8+ dos portadores assintomáticos do HTLV-1 em comparação com ATL e indivíduos saudáveis, nos propusemos a realizar o presente estudo. MÉTODOS: Foram avaliados 38 portadores assintomáticos do HTLV-1, 20 casos de ATL pareados por sexo e idade com 35 indivíduos saudáveis. Foram estudados, individualmente, os subtipos linfocitários T CD4+ e CD8+, sendo o ciclo celular avaliado por citometria de fluxo e a expressão do gene hSecurina pela reação em cadeia da polimerase quantitativa em Tempo Real. RESULTADOS: Neste estudo, observamos parada de maturação de linfócitos T CD4+ na fase G0/G1 em portadores assintomáticos do HTLV-1 com diferença estatisticamente significante em comparação aos grupos-controle (p=0,041) e ATL (p=0,023). No grupo de portadores assintomáticos, observamos correlação inversa entre a porcentagem de células em G0/G1 e expressão de hSecurina (p=0,018) em linfócitos T CD4+. Porém, neste mesmo grupo, houve correlação direta entre porcentagem de células em fase S e expressão de hSecurina em linfócitos T CD4+ (p=0,001). Como esperado, observou-se maior fase S em ATL em comparação aos grupos-controle (p=0,020) e portador do HTLV-1 (p < 0,001). CONCLUSÃO: Neste estudo, demonstramos que linfócitos T CD4+ de portadores assintomáticos do vírus HTLV-1 apresentam atraso no ciclo celular com aumento de células na fase G0/G1. Este retardo da progressão do ciclo celular correlacionou-se de forma inversamente proporcional à expressão do gene hSecurina / INTRODUCTION: Adult T-Cell Leukemia (ATL) is a malignant disease of the CD3+/CD4+/CD25+/CD7- T-lymphocytes and genetically features complex karyotypes and aneuploidy. It is a clinically aggressive disease, which is yet incurable. It is associated with the human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) that preferentially infects CD4+ T-lymphocytes. Among all individuals that carry HTLV-1, only 3-5% will develop ATL and that too after a long latency period. However, the viral or host factors that are associated with the progression of ATL remain unknown. The proto-oncogene hSecurin is an important mitotic regulator for the process of chromosome segregation during sister chromatid separation and is involved in the pathogenesis of various tumors. We decided to conduct this study in order to analyze the DNA content, cell cycle, and expression of the hSecurin gene in CD4+ and CD8+ T cells of asymptomatic HTLV-1 carriers compared with that in ATL and healthy individuals. METHODS: We evaluated 38 asymptomatic HTLV-1 carriers, 20 patients with ATL, and 35 healthy subjects paired by sex and age. We individually studied the lymphocyte subtypes T CD4+ and CD8+; their cell cycles were evaluated by flow cytometry, and the expression of the hSecurin gene was analyzed using quantitative real time polymerase chain reaction. RESULTS: We observed lymphocyte maturation arrest in CD4+ T cells in the G0/G1 phase of asymptomatic HTLV-1 carriers with a statistically significant difference compared to that in the control (p = 0.041) and ATL (p = 0.023) groups. In the asymptomatic HTLV-1 carrier group, we also found an inverse correlation between the percentage of cells in G0/G1 phase and the hSecurin expression (p = 0.018) in TCD4+ lymphocytes. However, in this same group, there was also a direct correlation between the percentage of S phase cells and hSecurin expression in TCD4+ lymphocytes (p = 0.001). As expected, there was a higher number of S phase cells in the ATL group compared to that in the control (p = 0.020) and asymptomatic HTLV-1 carrier (p < 0.001) groups. CONCLUSION: In this study, we demonstrated that CD4 + T lymphocytes from asymptomatic HTLV-1 virus carriers present cell cycle arrest with increased G0/G1 phase cells. This delay in cell cycle progression correlated inversely with the expression of the hSecurin gene

INTRODUÇÃO: A mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP) é a manifestação neurológica mais descrita da infecção pelo HTLV-1. Embora o risco de seu desenvolvimento ao longo da vida do portador dessa retrovirose seja pequeno, 2% a 5%, tal afecção pode causar um importante comprometimento funcional e prejuízo na qualidade de vida. Dadas as exigências atuais por melhores cuidados de saúde, os profissionais de saúde frequentemente empregam diferentes terapêuticas disponíveis para tratar pacientes com HAM/TSP, dentre os quais se destacam as drogas imunomoduladoras, visando reduzir a incapacidade e melhorar a qualidade de vida dos pacientes acometidos. Porém, ainda não há consenso sobre qual seria a melhor intervenção e, quando indicado, qual o melhor imunomodulador para o tratamento da HAM/TSP. MÉTODOS: Com o propósito de buscar-se evidência da eficácia dos medicamentos imunomoduladores no tratamento da HAM/TSP, foi conduzida uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados e controlados nas bases de dados MEDLINE, LILACS, Embase e Registro Cochrane de Ensaios Clínicos Controlados. Selecionaram-se estudos relevantes, sem restrição de idioma e publicados até em 31/01/13. Além disso, foi realizada busca manual das referências bibliográficas dos estudos selecionados. RESULTADOS: Três ensaios clínicos randomizados e controlados que preencheram os critérios de inclusão foram analisados: dois deles abordando a eficácia do interferon alfa e um de zidovudina associada à lamivudina. CONCLUSÕES: Os pacientes que receberam 3,0 milhões de UI de interferon alfa, pela via intramuscular, uma vez por dia, durante 28 dias consecutivos, apresentaram melhora temporária do comprometimento funcional e do distúrbio urinário, quando comparados aos que receberam 0,3 ou 1,0 milhão de UI de interferon alfa, e apresentaram efeitos adversos toleráveis e temporários. A intensidade da melhora e o tempo do benefício dependeram do grau de comprometimento funcional e urinário prévio ao estudo. Os pacientes que receberam 300 mg de zidovudina e 150 mg de lamivudina, pela via oral, duas vezes por dia, durante 24 semanas, não apresentaram melhora significativa do comprometimento funcional, da dor em membros inferiores ou do distúrbio urinário, quando comparados aos pacientes que receberam placebo. A literatura revisada mostrou-se escassa e heterogênea no que se refere às drogas utilizadas e à dosagem, bem como nos desfechos clínicos avaliados. Em função disso, não se realizou metanálise. Conclui-se que não há evidência definitiva de eficácia do uso de imunomoduladores para o tratamento da HAM/TSP / BACKGROUND: HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) is the most frequently described neurological manifestation of this retroviral infection. Even through the lifetime risk of HTLV-1 carries developing HAM/TSP is low (2% to 5%) this condition may cause significant disability and compromise quality of life. Given current demands for better health care, health professionals often use different available therapies to treat patients with HAM/TSP, and, particularly, immunomodulating drugs to reduce disability and improve quality of life. However, so far there is no consensus about the best intervention, and, when recommended, the best immunomodulating drug for the treatment of HAM/TSP. METHODS: To establish whether there is evidence of the efficacy of immunomodulating drugs in the treatment of HAM/TSP. We conducted a systematic review of randomized, double-blind, controlled trials, searching MEDLINE, LILACS, EMBASE and the Cochrane Central Register of Controlled Trials. We selected relevant studies published until January 31st, 2013, regardless of language. In addition, a manual search of the references of selected studies was conducted. RESULTS: Three randomized controlled clinical trials that met our inclusion criteria were analyzed: two of them address the efficacy of interferon alfa and another of zidovudine plus lamivudine. CONCLUSIONS: Patients who received 3.0 million IU of interferon alfa, intramuscularly, once a day, for 28 consecutive days, showed temporary improvement of functional impairment and urinary disorder, as compared to those who received 0.3 or 1.0 million IU of interferon alfa, and exhibited with tolerable and temporary side effects. The intensity and duration of improvement depended on the degree of functional impairment and urinary disorder prior to the study. Patients who received 300 mg zidovudine plus 150 mg lamivudine, orally, twice a day, for 24 weeks showed no significant improvement in functional impairment, in lower limbs pain or in urinary disorder when compared to patients who received placebo. The literature we reviewed is scarce and heterogeneous in terms of used drugs and in evaluated clinical outcomes. Therefore, a meta-analysis was not performed. We concluded that there is no definitive evidence of the efficacy of imunnomodulating drugs in the treatment of HAM/TSP

A HAM/TSP é uma doença de caráter neurológico que acomete aproximadamente 5% dos infectados pelo vírus HTLV, afetando-os principalmente em sua capacidade locomotora. Não são conhecidos até o momento os fatores que fazem o indivíduo infectado desenvolver ou não as patologias associadas ao vírus. Nesse contexto, estudamos a participação das células natural killer T (NKT) visando contribuir na elucidação da patogênese da paraparasia espática tropical HAM/TSP. As células natural killer T (NKT) são um subtipo de linfócitos T, com capacidade efetora e auxiliar, e está associado à doenças infecciosas, alergias e a doenças autoimunes, e a hipótese deste trabalho é que elas participem da progressão da HAM/TSP. Após realizarmos testes para avaliação da ativação das NKT (PD-1), bem como avaliar sua capacidade de secretar IFN- y e Granzima B concluimos que as mesmas não possuem potencial de ativação na periferia e pressupomos que estas podem estar no sítio acometido pela patologia, o SNC. Neste contexto, nosso estudo acrescenta informações quanto à patogenia da HAM/TSP e contribui com conhecimento para a futura elucidação da doença / The HAM/TSP is a neurological disease that affects approximately 5% of HTLV infected individuals, especially in their locomotor capacity. They are not known yet the factors that make the infected individual to develop or not the pathologies associated with virus. In this context, we study the participation of natural killer T cells (NKT), trying to contribute to clarify the HAM/TSP pathogenesis. NKT cells are a subtype of lymphocytes with effector and helper capacities, and are associated with infectious, allergies and autoimmune diseases. Our hypothesis is that they participate in the progression of HAM/TSP. After evaluate the activation of NKT through PD-1 marker, as well evaluate assess their ability to secrete IFN-y and Granzyme B, we conclude that the NKT cells lack periphery in activation potential, and presuppose that they are present at the central nervous system, the site affected by the disease. In this context, our study adds information on the pathogenesis of HAM / TSP and contributes knowledge for future elucidation of disease

Por apresentarem mecanismos de transmissão superponíveis, a infecção concomitante pelo vírus da hepatite C (VHC) e pelos vírus linfotrópicos de células T humanas dos tipos 1 (HTLV-1) e 2 (HTLV-2) é esperada. Considerando a relevância dessas infecções em nosso meio e a existência de lacunas no conhecimento da coinfeção VHC/HTLV, conduziu-se este estudo transversal, com o objetivo de comparar uma série de pacientes coinfectados, com indivíduos infectados pelo VHC isoladamente, no tocante a características sócio-demográficas e de exposição aos agentes virais, alterações clínicas e laboratoriais, bem como alterações histológicas do parênquima hepático. Selecionaram-se, com base em algoritmos de diagnóstico sorológico e de biologia molecular, pacientes adultos assistidos em ambulatórios do Hospital das Clínicas da FMUSP entre janeiro de 1993 e agosto de 2005, que apresentaram viremia pelo VHC, associada, ou não, a infecção por HTLV-1 ou HTLV-2, excluindo-se da amostra os coinfectados pelo VHB ou HIV. Coletaram-se dos pacientes selecionados características sócio-demográficas, informações acerca de exposição a vírus de transmissão sexual ou sangüínea, sinais e sintomas clínicos relacionados às infecções causadas pelo VHC ou HTLV, bem como dados laboratoriais hematológicos e de função hepática. Procedeu-se ainda à revisão sistemática dos achados histopatológicos do parênquima hepático, seguindo-se a classificação de Ishak. Compararam-se, então, os grupos VHC, VHC/HTLV-1 e VHC/HTLV-2, empregando-se o teste de X2 para as variáveis categóricas e o teste de Kruskal-Wallis para as variáveis contínuas. Em seguida, pela análise discriminante linear de Fischer, definiram-se funções classificatórias com variáveis que conjuntamente diferenciassem os grupos estudados. Finalmente, a acurácia discriminatória das funções classificatórias foi avaliada por validação cruzada, empregando-se a técnica leave-one-out. Compuseram a população estudada 85 pacientes, sendo 55 no grupo VHC, 24 no grupo VHC/HTLV-1 e 6 no grupo VHC/HTLV-2. À análise bivariada, não se observou diferença significativa entre os grupos no tocante a características sócio-demográficas, hábito de fumar, fatores de exposição às infecções virais, tais como transfusão sangüínea, tatuagem, acupuntura, ou número de parceiros sexuais. Ao contrário, o relato de uso de álcool, drogas endovenosas, ou cocaína inalatória, bem como a parceria sexual com UDEV foi mais freqüente entre os pacientes do grupo VHC/HTLV-2, enquanto o relato de parceiro sexual com hepatite predominou no grupo VHC. Do ponto de vista clínico, apenas a queixa de dor abdominal apresentou-se em freqüência significativamente diferente entre os grupos, sendo mais prevalente no grupo VHC. Em relação aos achados laboratoriais, apesar de contida nos intervalos de normalidade, houve diferença significativa na contagem de plaquetas em sangue periférico, com valores medianos mais elevados nos grupos de coinfectados. As concentrações séricas de aminotransferases e de GGT foram mais altas no grupo VHC. Apesar de freqüentemente encontradas alterações sugestivas de hepatopatia pelo VHC, como fibrose hepática e atividade necroinflamatória, a análise histopatológica não mostrou diferença significativa entre os grupos. À análise discriminante de Fischer, definiram-se funções classificatórias que melhor diferenciam os pacientes estudados, incluindo as variáveis sexo, faixa etária, relato de uso de drogas endovenosas e parceria sexual com indivíduo com hepatite. Por meio de validação cruzada, verificou-se que a acurácia discriminante das funções classificatórias foi alta (87,3%) para a identificação dos infectados pelo VHC isoladamente e intermediária (66,7%) para os coinfectados VHC/HTLV-2. O método não se mostrou, contudo, clinicamente útil na distinção de pacientes com coinfecção VHC/HTLV-1. / Co-infection with hepatitis C virus (HCV) and human T-lymphotropic virus types 1 (HTLV-1) and 2 (HTLV-2) is expected, as these viruses share common infection routes. Due to the relevance of these viral infections in Brazil and the existing gaps in knowledge about HCV/HTLV co-infection, we carried out this cross-sectional survey. A cohort of co-infected patients was compared to HCV-infected subjects, in regard to socio-demographic features, risk factors for viral acquisition, clinical and laboratory data, as well as liver histopathologic findings. Based on established serologic and molecular diagnostic algorithms, we selected HCV-viremic adult patients who attended the Hospital das Clínicas-FMUSP outpatient clinic from January 1993 to August 2005, whether or not they presented co-infection with HTLV-1 or HTLV-2. HBV and HIV-infected individuals were excluded from the sample. We collected patients\' sociodemographic characteristics, risk of exposure to blood-borne or sexually-transmitted viral agents, signs and symptoms related to HCV or HTLV disease, as well as laboratory data that included hematologic counts and liver function tests. Histopathologic findings were systematically reviewed, in accordance to the Ishak\'s scoring system. Patients from the HCV, HCV/HTLV-1 and HCV/HTLV-2 groups, were then compared by means of the X2 or Kruskal-Wallis tests for categorical or continuous variables, respectively. In addition, Fischer\'s linear discriminant analysis was applied to define classification functions that better identified the combined effect of variables important for discrimination of the study groups. Finally, the discriminating accuracy of the model was evaluated by cross-validation, using the leave-one-out technique. The study sample comprised 85 patients, 55 in the HCV group, 24 in the HCV/HTLV-1 group and 6 in the HCV/HTLV-2 group. In bivariable analysis, no significant difference was found among groups in regard to socio-demographic features, smoking, risk factors for viral acquisition, such as blood transfusion, tattooing, acupuncture, or number of sexual partners. In contrast, alcohol consumption, use of intravenous drugs or inhaled cocaine and sexual partnership with an intravenous drug user were more frequent in the HCV/HTLV-2 group, whereas patients in the HCV group more often reported a sexual partner with hepatitis. As far as clinical data are concerned, abdominal pain was the only variable to be reported differently, being more prevalent in the HCV group. Even though within normal ranges, co-infected patients presented higher median platelet counts, whereas aminotransferase and GGT levels were higher among HCV-infected subjects. No significant difference was seen in liver histopathologic findings, though HCV liver disease-associated abnormalities, such as fibrosis and necroinflammatory activity were often found in patients from the three groups. Classification functions, defined by discriminating analysis included as relevant variables sex, age, intravenous drug use and sexual partner with hepatitis. Cross-validation yielded high (87.3%) and intermediate (66,7%) discriminating accuracies for the HCV and HCV/HTLV-2 functions. However, this method was not shown clinically useful to distinguish HCV/HTLV-1 co-infected patients.

Por apresentarem mecanismos de transmissão superponíveis, a infecção concomitante pelo vírus da hepatite C (VHC) e pelos vírus linfotrópicos de células T humanas dos tipos 1 (HTLV-1) e 2 (HTLV-2) é esperada. Considerando a relevância dessas infecções em nosso meio e a existência de lacunas no conhecimento da coinfeção VHC/HTLV, conduziu-se este estudo transversal, com o objetivo de comparar uma série de pacientes coinfectados, com indivíduos infectados pelo VHC isoladamente, no tocante a características sócio-demográficas e de exposição aos agentes virais, alterações clínicas e laboratoriais, bem como alterações histológicas do parênquima hepático. Selecionaram-se, com base em algoritmos de diagnóstico sorológico e de biologia molecular, pacientes adultos assistidos em ambulatórios do Hospital das Clínicas da FMUSP entre janeiro de 1993 e agosto de 2005, que apresentaram viremia pelo VHC, associada, ou não, a infecção por HTLV-1 ou HTLV-2, excluindo-se da amostra os coinfectados pelo VHB ou HIV. Coletaram-se dos pacientes selecionados características sócio-demográficas, informações acerca de exposição a vírus de transmissão sexual ou sangüínea, sinais e sintomas clínicos relacionados às infecções causadas pelo VHC ou HTLV, bem como dados laboratoriais hematológicos e de função hepática. Procedeu-se ainda à revisão sistemática dos achados histopatológicos do parênquima hepático, seguindo-se a classificação de Ishak. Compararam-se, então, os grupos VHC, VHC/HTLV-1 e VHC/HTLV-2, empregando-se o teste de X2 para as variáveis categóricas e o teste de Kruskal-Wallis para as variáveis contínuas. Em seguida, pela análise discriminante linear de Fischer, definiram-se funções classificatórias com variáveis que conjuntamente diferenciassem os grupos estudados. Finalmente, a acurácia discriminatória das funções classificatórias foi avaliada por validação cruzada, empregando-se a técnica leave-one-out. Compuseram a população estudada 85 pacientes, sendo 55 no grupo VHC, 24 no grupo VHC/HTLV-1 e 6 no grupo VHC/HTLV-2. À análise bivariada, não se observou diferença significativa entre os grupos no tocante a características sócio-demográficas, hábito de fumar, fatores de exposição às infecções virais, tais como transfusão sangüínea, tatuagem, acupuntura, ou número de parceiros sexuais. Ao contrário, o relato de uso de álcool, drogas endovenosas, ou cocaína inalatória, bem como a parceria sexual com UDEV foi mais freqüente entre os pacientes do grupo VHC/HTLV-2, enquanto o relato de parceiro sexual com hepatite predominou no grupo VHC. Do ponto de vista clínico, apenas a queixa de dor abdominal apresentou-se em freqüência significativamente diferente entre os grupos, sendo mais prevalente no grupo VHC. Em relação aos achados laboratoriais, apesar de contida nos intervalos de normalidade, houve diferença significativa na contagem de plaquetas em sangue periférico, com valores medianos mais elevados nos grupos de coinfectados. As concentrações séricas de aminotransferases e de GGT foram mais altas no grupo VHC. Apesar de freqüentemente encontradas alterações sugestivas de hepatopatia pelo VHC, como fibrose hepática e atividade necroinflamatória, a análise histopatológica não mostrou diferença significativa entre os grupos. À análise discriminante de Fischer, definiram-se funções classificatórias que melhor diferenciam os pacientes estudados, incluindo as variáveis sexo, faixa etária, relato de uso de drogas endovenosas e parceria sexual com indivíduo com hepatite. Por meio de validação cruzada, verificou-se que a acurácia discriminante das funções classificatórias foi alta (87,3%) para a identificação dos infectados pelo VHC isoladamente e intermediária (66,7%) para os coinfectados VHC/HTLV-2. O método não se mostrou, contudo, clinicamente útil na distinção de pacientes com coinfecção VHC/HTLV-1. / Co-infection with hepatitis C virus (HCV) and human T-lymphotropic virus types 1 (HTLV-1) and 2 (HTLV-2) is expected, as these viruses share common infection routes. Due to the relevance of these viral infections in Brazil and the existing gaps in knowledge about HCV/HTLV co-infection, we carried out this cross-sectional survey. A cohort of co-infected patients was compared to HCV-infected subjects, in regard to socio-demographic features, risk factors for viral acquisition, clinical and laboratory data, as well as liver histopathologic findings. Based on established serologic and molecular diagnostic algorithms, we selected HCV-viremic adult patients who attended the Hospital das Clínicas-FMUSP outpatient clinic from January 1993 to August 2005, whether or not they presented co-infection with HTLV-1 or HTLV-2. HBV and HIV-infected individuals were excluded from the sample. We collected patients\' sociodemographic characteristics, risk of exposure to blood-borne or sexually-transmitted viral agents, signs and symptoms related to HCV or HTLV disease, as well as laboratory data that included hematologic counts and liver function tests. Histopathologic findings were systematically reviewed, in accordance to the Ishak\'s scoring system. Patients from the HCV, HCV/HTLV-1 and HCV/HTLV-2 groups, were then compared by means of the X2 or Kruskal-Wallis tests for categorical or continuous variables, respectively. In addition, Fischer\'s linear discriminant analysis was applied to define classification functions that better identified the combined effect of variables important for discrimination of the study groups. Finally, the discriminating accuracy of the model was evaluated by cross-validation, using the leave-one-out technique. The study sample comprised 85 patients, 55 in the HCV group, 24 in the HCV/HTLV-1 group and 6 in the HCV/HTLV-2 group. In bivariable analysis, no significant difference was found among groups in regard to socio-demographic features, smoking, risk factors for viral acquisition, such as blood transfusion, tattooing, acupuncture, or number of sexual partners. In contrast, alcohol consumption, use of intravenous drugs or inhaled cocaine and sexual partnership with an intravenous drug user were more frequent in the HCV/HTLV-2 group, whereas patients in the HCV group more often reported a sexual partner with hepatitis. As far as clinical data are concerned, abdominal pain was the only variable to be reported differently, being more prevalent in the HCV group. Even though within normal ranges, co-infected patients presented higher median platelet counts, whereas aminotransferase and GGT levels were higher among HCV-infected subjects. No significant difference was seen in liver histopathologic findings, though HCV liver disease-associated abnormalities, such as fibrosis and necroinflammatory activity were often found in patients from the three groups. Classification functions, defined by discriminating analysis included as relevant variables sex, age, intravenous drug use and sexual partner with hepatitis. Cross-validation yielded high (87.3%) and intermediate (66,7%) discriminating accuracies for the HCV and HCV/HTLV-2 functions. However, this method was not shown clinically useful to distinguish HCV/HTLV-1 co-infected patients.